Pharmakotherapie in der Intensivmedizin 2025 | 2026 E-Book

• Herausgeber: MWV Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH & Co. KG
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 666

Veröffentlichungsjahr: 2025

Beschreibung

Intensivmedizin basiert auf komplexen Behandlungsstrategien, zu denen untrennbar die differenzierte Pharmakotherapie gehört. Der zumeist kombinierte Einsatz hochwirksamer Pharmaka kann dabei nicht auf Kochrezepten beruhen. Pharmakotherapie mit Übersicht erfordert umfassende, evidenzorientierte und zugleich schnell verfügbare Informationen zu den infrage kommenden Substanzen. Das Werk gibt einen strikt umsetzungsorientierten Überblick zu den Wirkstoffen der Intensivmedizin. In der 6. Auflage wurden die Charakteristika und Dosierungsempfehlungen der Pharmaka vollständig und leitlinienadaptiert aktualisiert sowie neue für die Intensivmedizin relevante Medikamente beschrieben und kritisch bewertet.

Leseprobe

Gebrauchsanweisung für dieses Buch

Cave (Pitfalls)

Fehlerquellen und Gefahren bei der Beurteilung einer therapeutischen

Situation oder der Anwendung eines Arzneimittels.

Wichtige Aussagen, die Sie nicht überlesen sollten.

Praxistipp

Praktische Hinweise für die Anwendung eines Arzneimittels bzw. für die Umsetzung einer Behandlungsstrategie

Exkurs

Weiterführende Informationen, z. B. zur Pharmakologie, wissenschaftliche Hintergrundinformationen, Diskussionen und die Darstellung wichtiger Studien vertiefen das Wissen.

Wichtige Hinweise

Die Verfasser haben große Mühe darauf verwandt, die fachlichen Inhalte auf den Stand der Wissenschaft bei Drucklegung zu bringen. Die Erkenntnisse der Medizin unterliegen einem laufenden Wandel und zudem sind Irrtümer oder Druckfehler nie auszuschließen. Daher können Verlag und Autoren für Angaben zum diagnostischen oder therapeutischen Vorgehen (zum Beispiel Indikationen, Dosierungen, unerwünschte Wirkungen oder Applikationsformen) keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom Leser im Einzelfall anhand der Produktinformation der jeweiligen Hersteller und vergleichbarer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

Der Inhalt dieses Buches bezieht sich nahezu ausschließlich auf die Intensivmedizin des Erwachsenen. Auf Medikamente und Dosierungsempfehlungen für Kinder wird nur in besonderen Fällen (z. B. Status epilepticus) Bezug genommen. Bei Fragen zur Pharmakotherapie im Kindesalter verweisen wir auf spezielle Lehr- und Nachschlagebücher.

Die in diesem Buch behandelten Medikamente werden prinzipiell als Wirkstoffe, bzw. Freinamen („Generics“) dargestellt. Zur Erleichterung einer klinischen Verknüpfung werden beispielhaft häufig verwendete Handelsnamen erwähnt. Diese Verweise verstehen sich aber nicht als Darstellung von „Marktführern“ oder als persönliche Wertungen der Autoren. Darüber hinaus ist zu beachten, dass für den größten Teil der behandelten Medikamente mehrere Präparate von verschiedenen Firmen angeboten werden.

M. Creutzenberg | K. Hergeth | M. Bäumel | T. Bein

Pharmakotherapie in der Intensivmedizin 2025 | 2026

Wirkstoffprofile, Behandlungsstrategien, Fehler und Gefahren

6., aktualisierte Auflage

Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft

Dr. med. Marcus Creutzenberg

Klinik für Anästhesiologie

Universitätsklinikum Regensburg

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93042 Regensburg

Dr. med. Kurt Hergeth

Abteilung für Anästhesie und

operative Intensivmedizin

Klinikum Weiden

Söllnerstraße 16

92637 Weiden

Dr. rer. nat. Monika Bäumel

Stefans-Apotheke

Verbund annea apotheke

Bahnhofstr. 98a

82166 Gräfelfing

Prof. Dr. med. Thomas Bein

Klinik für Anästhesiologie

Universitätsklinikum Regensburg

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93042 Regensburg

MWV Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH & Co. KG

Unterbaumstraße 4

10117 Berlin

www.mwv-berlin.de

ISBN 978-3-7753-0004-9 (eBook: PDF)

ISBN 978-3-7753-0005-6 (eBook: epub)

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Informati onen sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

© MWV Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Berlin, 2025

Dieses Werk ist einschließlich aller seiner Teile urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten.

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Die Verfasser haben große Mühe darauf verwandt, die fachlichen Inhalte auf den Stand der Wissenschaft bei Drucklegung zu bringen. Dennoch sind Irrtümer oder Druckfehler nie auszuschließen. Daher kann der Verlag für Angaben zum diagnostischen oder therapeutischen Vorgehen (zum Beispiel Dosierungsanweisungen oder Applikationsformen) keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom Leser im Einzelfall anhand der Produktinformation der jeweiligen Hersteller und anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Eventuelle Errata zum Download finden Sie jederzeit aktuell auf der Verlags-Website.

Bei vorliegendem Werk handelt es sich um die aktualisierte und erweiterte Auflage des Titels „Intensivbuch Pharmakotherapie“.

Quelle des Rezensionszitats auf der Buchrückseite:

DIVI-Mitgliederzeitschrift 2019, 10(1), 38

Produkt-/Projektmanagement: Charlyn Triebel, Berlin

Copy-Editing: Monika Laut-Zimmermann, Berlin

Layout, Satz und Herstellung: zweiband.media, Agentur für Mediengestaltung und -produktion GmbH, Berlin

E-Book-Herstellung: Zeilenwert GmbH, Rudolstadt

Coverbild: ©Pixel-Shot – stock.adobe.com

Zuschriften und Kritik an:

MWV Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH & Co. KG, Unterbaumstraße 4, 10117 Berlin, [email protected]

Vorwort zur 6. Auflage

Seit 15 Jahren ist das vorliegende Buch ein zuverlässiger Begleiter bei der täglichen Arbeit auf der Intensivstation. Die 6. Auflage ist nun fertiggestellt. Die Zielsetzung von „Pharmakotherapie in der Intensivmedizin“ ist die gleiche geblieben: Medikamente werden nicht nur in Bezug auf ihren Wirkmechanismus, ihre Indikationen und Dosierungen charakterisiert, sondern auch im Kontext der notwendigen differentialdiagnostischen und -therapeutischen Überlegungen beschrieben. Besonderer Wert wird dabei auch auf die kompakte Darstellung von Nebenwirkungen und Interaktionen gelegt.

Auch die Gliederung des Buches wurde beibehalten: Im 1. Teil werden alle wichtigen Informationen, die für eine sichere und effiziente Pharmakotherapie notwendig sind, für die einzelnen Medikamente aufgeführt. Der 2. Teil ermöglicht es, von relevanten Nebenwirkungen auf das auslösende Medikament zu schließen. Im 3. Teil werden pharmakologische Strategien für die wichtigsten intensivmedizinischen Herausforderungen entwickelt.

Es erfolgte eine vollständige Überarbeitung unter Berücksichtigung aktueller Erkenntnisse, der derzeitigen Studienlage und der fachlichen Leitlinien. Aber auch neue Erfahrungen aus der Praxis der Pharmakotherapie haben Eingang gefunden. Neue Medikamente wurden aufgenommen.

Wir möchten einmal mehr dem Team der Medizinisch Wissenschaftlichen Verlagsgesellschaft für die bewährte Zusammenarbeit danken. Dem Interesse der Leserschaft möchten wir auch mit dieser Auflage wieder gerecht werden.

Regensburg und Weiden, im Mai 2025

Dr. Marcus Creutzenberg

Dr. Kurt Hergeth

Dr. Monika Bäumel

Prof. Dr. Thomas Bein

Geleitwort zur 1. Auflage

Nur wenige Fächer haben in den letzten zwei Jahrzehnten eine so fulminante Entwicklung vollzogen wie die Intensivmedizin. Mittels komplexer Therapiestrategien ermöglicht die Intensivmedizin immer häufiger die erfolgreiche Behandlung kritisch kranker Patienten aller Altersklassen nach ausgedehnten Operationen, schweren Verletzungen oder lebensbedrohlichen Infektionen. Neben umfangreichen medikamentösen Therapiekonzepten schließt die Intensivmedizin heute auch verschiedenste „Organersatztherapien“ ein, die temporäre Organausfälle durch maschinellen Ersatz (Beatmung, Nierenersatz, Herz-Kreislaufunterstützung) überbrücken können.

Dieser Fortschritt ist im Wesentlichen zwei klinisch-wissenschaftlichen Strömungen geschuldet: Technische Neuerungen und innovative Materialentwicklungen ermöglichen die komplikationsarme Anwendung aufwendiger apparativer Verfahren in der modernen Intensivmedizin. Hinzu kommt die Entwicklung neuer selektiver Pharmaka, die mit zur Erfolgsgeschichte der modernen Intensivmedizin beitragen. Die Behandlung schwerstkranker Intensivpatienten ist immer von einer „Multi-Pharmaka-Therapie“ begleitet. Der sinnvolle Einsatz komplexer Pharmakastrategien fordert vom modernen Intensivmediziner tiefgreifende pharmakologische Kenntnisse. Das exakte Wissen um komplexe Wirkprofile und Interaktionen der Pharmaka mit ihren potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen ist ebenso unverzichtbar wie das Verständnis von sinnvoll wirksamen Dosierungen: welches Medikament in welcher Situation mit welcher Dosierung, ohne über die Fallstricke „Interaktion, Komplikation, Unwirksamkeit“ zu stolpern? Erfolge der modernen Intensivmedizin fordern ihren Preis: Intensivtherapie stellt im Krankenhaus den Bereich mit den höchsten Kosten dar. Intelligente, klug gewählte Pharmakotherapie kann als wichtiger Hebel dienen, Behandlungsqualität und Kostenbewusstsein miteinander zu verbinden.

An ein speziell auf die Pharmakologie in der Intensivmedizin zugeschnittenes Buch, das vor allem auch auf die Nutzen-Risiko-Abwägung in diesem hochkomplexen Bereich eingeht, wagte sich bisher keine Autorenschaft. Umso mehr ist es zu begrüßen, dass unser Autorenteam an der Universitätsklinik Regensburg die Initiative ergriffen hat und nun ein praxisnahes, evidenzorientiertes Werk vorlegt, das sich von allgemein gehaltenen Pharmakologie-Lehrbüchern bewusst unterscheidet: Das Intensivbuch Pharmakotherapie gibt einen prägnanten und schnellen Überblick zu den Wirkstoffen, welche in der modernen Intensivmedizin häufig Einsatz finden. Ganz bewusst wird dabei ein besonderer Fokus auf Medikamenteninteraktionen, auf Änderungen der Pharmakotherapie bei eingeschränkten Organfunktionen und verständliche (Hintergrund-)Informationen gelegt. Didaktisch einprägsam und zum raschen Nachschlagen sind Rubriken („Praxistipp“ und „Cave!“) hervorgehoben, die günstige Aspekte der Therapie betonen, aber auch vor speziellen Fehlern und Gefahren warnen.

In einem weiteren Abschnitt dieses Buches werden pharmakologische Therapiestrategien für besondere Herausforderungen angeboten, die von der akuten Bronchialobstruktion bis zur Antikoagulation während der Nierenersatztherapie reichen. Wie so häufig in der Medizin bewirken Pharmaka nicht nur Gutes, sie können auch Auslöser komplexer Störungen sein, die sich dem Intensivmediziner nicht immer unmittelbar erschließen. Dankenswerterweise haben sich die Autoren auch diesem bedeutsamen Thema gestellt, indem sie kurz und prägnant klinisch wichtige, manchmal bedrohliche Symptome (Fieber, Nierenfunktionsstörung, Hörverlust, Blutbildveränderungen) als möglicherweise „medikamenteninduziert“ zur Diskussion stellen und somit den Leser sensibilisieren, auch an diese Ursache zu denken.

Dieses Buch ist nicht an einem Schreibtisch entstanden, sondern es resultiert aus einem innovativen Weg, den die Klinik für Anästhesiologie des Universitätsklinikums Regensburg eingeschlagen hat, indem sie eine engagierte Pharmazeutin ins Team der Intensivstation aufnahm. Diese stellte sich als unschätzbare Hilfe für die konsequente Umsetzung einer differenzierten Pharmakotherapie bei unseren Intensivpatienten heraus. Es ist darum eine nahezu logische Folge, diese positiven Erfahrungen in einem überschaubaren Buch zu Papier zu bringen, um sie mit allen interessierten Medizinern und Pharmazeuten zu teilen.

Diesem Intensivbuch Pharmakotherapie wünsche ich den großen Erfolg, den es verdient, da es einen wichtigen Aspekt der modernen Intensivmedizin anschaulich bearbeitet. Meinen Mitarbeitern von den Intensivstationen danke ich dafür, dass sie trotz der erheblichen klinischen Belastung auf ihren Stationen zielstrebig diese Arbeit für das Abfassen dieses Buches auf sich genommen haben. Ich hege die Hoffnung, aber auch die feste Überzeugung, dass ein solches für die Intensivmedizin zugeschnittenes kompetentes Nachschlagewerk einen erheblichen Beitrag zur Optimierung pharmakologischer Strategien beitragen und somit den weiteren Weg der modernen Intensivmedizin begleiten wird, zum Wohle der uns anvertrauten Patienten.

Prof. Dr. med. Bernhard M. Graf, MSc.

Direktor der Klinik für Anästhesiologie Universitätsklinikum Regensburg

Inhalt

IPharmaka in der Intensivmedizin

1Diuretika

2Immunsuppressiva

3Antiarrhythmika

4Glukokortikoide

5Analgetika

6Analgosedierung

7Antiinfektiva

8Blutgerinnung-verändernde Medikamente

9Stressblutungsprophylaxe/Ulkustherapeutika

10Antidiarrhoika/Antimotilika

11Motilika/Laxanzien

12Antikonvulsiva

13Psychopharmaka

14Antihypertensiva

15Katecholaminerge Substanzen

16Medikamente für spezielle Situationen

17Bronchospasmolytika und Expektorantien

18Insulin

19Medikamente zur Korrektur des Säure-Basen-Haushalts

IIVom Symptom zum auslösenden Medikament

1Zerebrale Krampfanfälle

2Medikamenteninduzierter Bronchospasmus

3Akutes Lungenödem – „Die weiße Lunge“

4Medikamentenbedingte Unverträglichkeitsreaktionen der Haut

5Medikamenteninduzierte Anämie

6Medikamenteninduzierte Neutropenie und Agranulozytose

7Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie

8Nephrotoxische Medikamente

9Rhabdomyolyse

10Medikamenteninduziertes Fieber

11QT-Zeitverlängerung durch nicht-kardiale Medikamente

12Delirauslösende Medikamente

13Arzneimittel-induzierte Leberschädigung: erhöhte Transaminasen, Cholestase, Ikterus

14Akuter Hörverlust

IIIPharmakologische Strategien bei besonderen intensivmedizinischen Herausforderungen

1Akute Bronchialobstruktion – akutes schweres Asthma (Status Asthmaticus)

2Analgesie und Sedierung des Intensivpatienten

3Herzrhythmusstörungen beim Intensivpatienten

4Behandlung des Status epilepticus

5Notfall Hyperkaliämie

6Ileus/intestinale Parese

7Diarrhoe

8Reflux/gastrale Atonie

9Delirmanagement in der Intensivmedizin

10Antikoagulation bei Nierenersatzverfahren

11Hyponatriämie

12Hypernatriämie

13Die Behandlung des erhöhten intrakraniellen Drucks

14Antibiotika-Therapie bei massiver Adipositas

15Das hepatorenale Syndrom

16Die Behandlung der akuten pulmonalen Hypertonie

Sachwort- und Arzneimittelverzeichnis

IPharmaka in der Intensivmedizin

1Diuretika

Unter Diuretika versteht man Substanzen, die eine vermehrte renale Ausscheidung von extrazellulärer Flüssigkeit sowie Elektrolyten bewirken. Neben ihren unterschiedlichen Angriffsorten lassen sich die Diuretika je nach ihrer Wirkstärke in zwei Gruppen unterteilen. Als High-ceiling-Diuretika bezeichnet man die Substanzen, mit denen aufgrund ihrer linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung eine stärkere Diurese durch Dosissteigerung erzielt werden kann. Unter Low-ceiling-Diuretika versteht man diejenigen Substanzen, bei denen nach einer geringen Dosissteigerung keine weitere Zunahme der Wirkpotenz erreicht werden kann.

Furosemid (z. B. Lasix®)

Wirkmechanismus

Furosemid ist der Hauptvertreter der Schleifendiuretika. Es blockiert am dicken aufsteigenden Schenkel der Henle’schen Schleife rasch und reversibel den Na+/K+/2Cl–-Carrier in der luminalen Zellmembran. Durch die verminderte Salzrückresorption kann die Hypertonizität des Nierenmarks nicht aufrechterhalten werden. Die Fähigkeit zur Konzentrierung des Harnes geht verloren, es kommt zur vermehrten Wasserausscheidung.

Charakterisierung

Furosemid ist ein

High-ceiling

-Diuretikum, 20 bis 25 % des Glomerulusfiltrates können zur Ausscheidung gebracht werden.

Wirkeintritt nach 2–15 Minuten, Wirkdauer 4 bis 6 Stunden, Elimination überwiegend renal.

Schleifendiuretika sind Mittel der Wahl in der Akut- bzw. Notfallbehandlung.

Eine einmalige Gabe innerhalb von 24 Stunden führt durch die kurze und starke Diurese zu einem sog.

Rebound

-Effekt, d. h. der diuretische Nettoeffekt wird durch Flüssigkeitsretention und postdiuretische Natriumretention vermindert.

Die Erweiterung der venösen Kapazitätsgefäße und der damit verbundene verminderte venöse Rückstrom zum Herzen führen zu einer Senkung der myokardialen Wandspannung. Dies stellt einen günstigen hämodynamischen Effekt bei herzinsuffizienten Patienten dar. Voraussetzung für initiale Vasodilatation sind eine intakte Prostaglandinsynthese und ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

Intravenöse Bolusgabe und rasche Injektion führen häufiger zu Ototoxizität als kontinuierliche Verabreichung.

Im Nierenversagen beträgt die intravenöse Höchstdosis beim Erwachsenen 20 mg pro Stunde. Höhere Dosen führen zu keiner Effektsteigerung. Ist ein prärenales Nierenversagen ausgeschlossen und bleibt die Oligurie/Anurie bestehen, muss ein Nierenersatzverfahren angestrebt werden.

Bei oraler Gabe können die Einzeldosis und die Maximaldosis deutlich höher liegen als bei intravenöser Gabe. Die Bioverfügbarkeit variiert individuell stark. Die orale Dosis kann das Doppelte der intravenösen betragen.

Bei Diuretika-induzierter Hypovolämie kann die Gabe von nicht-steroidalen Analgetika/Antirheumatika zu einem akuten Nierenversagen führen.

Bei Verdacht auf eine milde allergische Reaktion (z. B. Hautexanthem) unter Furosemid kann trotz Strukturanalogie alternativ das Schleifendiuretikum Torasemid (z. B. Torem®) versucht werden, wenn der Patient Schleifendiuretika benötigt. Intravenöse Dosierung Torasemid: 5 bis 20 mg als Einzelgabe. Bei kontinuierlicher Applikation 5 bis 20 mg pro Stunde. Die orale Dosis entspricht etwa der intravenösen.

Sequenzielle Nephronblockade: Aufgrund der verschiedenen Angriffspunkte am Nierentubulus kann die zusätzliche Gabe von Thiazid-Diuretika (Angriffsort frühdistaler Tubulus) eine additive Wirkung auf die Diurese erzielen.

Die längere Anwendung von Schleifendiuretika kann zu einem sogenannten „breaking“-Phänomen führen, d. h. ihre Wirkung wird durch kompensatorische Steigerung der Natriumresorption im frühdistalen Tubulus herabgesetzt. Die eben dort angreifenden Thiazide wirken diesem Effekt entgegen.

Indikation

Herzinsuffizienz, Hypertonie, dekompensierte Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Lungenödem, ARDS

Dosierung

intravenös:

Bolus mit 5 bis 20 mg, kontinuierlich bis 20 mg pro Stunde (s. o.)

oral:

Einzeldosis: Initial mit 20 mg; 2 bis 3 Dosen am Tag. Maximale Gesamtdosis 500 mg/ Tag

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

keine Dosisreduktion erforderlich

Nebenwirkungen

Hypokaliämie (Verstärkung durch Glukokortikoide)

Hyponatriämie, Hypomagnesiämie

Hypernatriämie

allergisches Exanthem, Lyell-Syndrom

vorübergehende Kreatinin- und Harnstofferhöhung

interstitielle Nephritis

Hörstörungen und Tinnitus (meist reversibel)

Interaktionen

Aminoglykosid-Antibiotika:

Nephro-und Ototoxizität ↑

Cephalosporine:

Nephrotoxizität ↑

Cisplatin:

Nephro- und Ototoxizität ↑

Lithium:

Kardio- und Neurotoxizität ↑

Methotrexat:

Furosemidwirkung ↓

Muskelrelaxanzien:

relaxierende Wirkung ↑

Nicht-steroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR):

Furosemidwirkung ↓, akutes Nierenversagen bei Hypovolämie

Phenytoin:

Furosemidwirkung ↓

Polymyxin-Antibiotika:

Nephrotoxizität ↑

Probenecid:

Furosemidwirkung ↓

Sucralfat:

Furosemidwirkung ↓ bei oraler Gabe

Hydrochlorothiazid (z. B. HCT-ratiopharm®)

Wirkmechanismus

Die Hauptwirkung erfolgt im frühdistalen Tubulus innerhalb des Nephrons durch Blockade des Na+/Cl–-Kotransporters. Dadurch werden vermehrt Natrium- und Chloridionen sowie Kalium- und Magnesiumionen ausgeschieden. Es übt außerdem eine schwache hemmende Wirkung auf die Carboanhydratase im proximalen Tubulus aus.

Charakterisierung

Hydrochlorothiazid gehört zu den

Low-ceiling

-Diuretika, die Diuresestärke beträgt im Vergleich zu den Schleifendiuretika etwa die Hälfte.

Wirkeintritt nach 1 bis 2 Stunden, diuretische Wirkdauer 10 bis 12 Stunden, antihypertensive Wirkdauer bis zu 24 Stunden, Elimination renal.

Aufgrund der protrahierten Wirkung wird eine größere Nettoausscheidung an Kochsalz und Wasser erreicht als durch Schleifendiuretika. Hydrochlorothiazid eignet sich daher als Dauertherapeutikum.

Die renale Calcium-Ausscheidung wird im Gegensatz zu Schleifendiuretika durch Thiazide über eine Stimulierung der Calcium-Resorption im frühdistalen Tubulus gesenkt.

In der Langzeittherapie führt Hydrochlorothiazid zur Senkung des peripheren Widerstandes durch verminderte Vasokonstriktion.

Bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min. sollte die Therapie abgebrochen werden. Hydrochlorothiazid ist bei dieser stark eingeschränkten Nierenfunktion unwirksam. Da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, ist die Therapie sogar schädlich. Durch das erhöhte, tubuläre Natriumangebot an der Macula densa wird über eine tubulo-glomeruläre Rückkopplung die glomeruläre Filtrationsrate reduziert.

Bei Diuretika-induzierter Hypovolämie kann die Gabe von nicht-steroidalen Analgetika/Antirheumatika zu einem akuten Nierenversagen führen.

Eine Dosissteigerung außerhalb der üblichen Tagesdosen führt zu keiner Effektivitätserhöhung, sondern zu einer Zunahme der unerwünschten Nebenwirkungen (Low-ceiling-Diuretika).

Die Darreichungsform von Hydrochlorothiazid ist üblicherweise die Tablettenform. Ist eine Sondenapplikation nötig, so können die Tabletten geteilt sowie zermörsert und suspendiert werden.

Die durch die Therapie erhöhten Kalium-Verluste werden durch eine gleichzeitige Gabe von Kalium-sparenden Diuretika (Triamteren, Amilorid) vermindert bzw. verhindert.

Indikation

Arterielle Hypertonie, Ödeme (kardial, hepatisch, renal)

Dosierung

Oral

Arterielle Hypertonie:

1 x 12,5–25 mg pro Tag

Ödeme:

1 x 25–50 mg pro Tag

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Serumkreatinin-Clearance: < 30 ml/min.:

kontraindiziert!

Hydrochlorothiazid ist bei stark eingeschränkter Nierenfunktion unwirksam und schädlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei schwerer Beeinträchtigung der Lebersyntheseleitung ist die Gabe von Hydrochlorothiazid kontraindiziert.

Nebenwirkungen

allergische Hautreaktionen

Hyperurikämie

interstitielle Nephritis

Ikterus

Pankreatitis

Hypokaliämie

Hyponatriämie

metabolische Alkalose

Hyperglykämie und Glukosurie

reversibler Anstieg von Kreatinin bzw. Harnstoff

Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride)

Serumamylase ↑

akute Cholezystitis bei vorbestehender Cholelithiasis

Hypermagnesiurie

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen

Arzneimittelfieber

Vaskulitis

Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehstörungen

interstitielle Pneumonie

Interaktionen

ACE-Hemmer

: massiver Blutdruckabfall, Verschlechterung der Nierenfunktion

β-Blocker:

Hyperglykämie

Colestyramin oder Colestipol:

Absorption von Hydrochlorothiazid ↓

Glukokortikoide:

Hypokaliämie ↑

Herzwirksame Glykoside:

Herzglykosid-Wirkung ↑, Nebenwirkung der Herzglykoside ↑

Lithium:

Kardio- und Neurotoxizität ↑

Methyldopa:

Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid

Muskelrelaxanzien:

relaxierende Wirkung ↑

Nicht-steroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR):

Hydrochlorothiazidwirkung ↓, akutes Nierenversagen bei Hypovolämie

Urikosurika:

urikosurische Wirkung ↓ (Gichtanfälle)

Zytostatika

(z. B. Methotrexat, Cyclophosphamid, Fluoruracil): Knochenmarkstoxizität ↑ insbesondere Granulozytopenie

Xipamid (z. B. Xipamid AbZ)

Xipamid nimmt eine Sonderstellung zwischen Schleifendiuretika und Thiazid-Diuretika ein und ist in der Wirkung den anderen Thiaziden überlegen. Es hemmt im frühdistalen Tubulus die Natriumchlorid-Rückresorption von der peritubulären Blutseite her, wodurch es sich im Wirkmechanismus von den anderen Thiaziden unterscheidet. Da die glomeruläre Filtrationsrate nicht beeinflusst wird, kann Xipamid bis zur terminalen Niereninsuffizienz eingesetzt werden.

Dosierung

Hypertonie

: 1 x 10–20 mg pro Tag

Ödeme:

1 x 10–40 mg pro Tag

Maximale Tagesdosis:

2 x 40 mg pro Tag

Spironolacton (z. B. Aldactone®)

Wirkmechanismus

Spironolacton gehört als Aldosteronantagonist zur Gruppe der kaliumsparenden bzw. kaliumretinierenden Diuretika. Im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr aktiviert das Mineralkortikoid Aldosteron die luminalen Natriumkanäle und kontrolliert die peritubuläre Na+/ K+-Austauschpumpe (Na+/K+-ATPase). Dadurch wird Natrium über die luminale Zellmembran resorbiert und Kalium sezerniert. Indem Spironolacton kompetitiv die Bindung von Aldosteron an seinen Rezeptor hemmt, wird sowohl die Natrium-Reabsorption als auch die Kaliumausscheidung vermindert.

Charakterisierung

Spironolacton ist ein

Low-ceiling

-Diuretikum, als Monotherapeutikum besitzt es nur eine schwache diuretische Wirkung.

Wirkeintritt nach 2 bis 4 Stunden, Wirkdauer 16 bis 24 Stunden.

Der maximale diuretische Effekt tritt erst nach 3 bis 5 Tagen ein (er kann auch erst nach 2 Wochen auftreten).

Spironolacton ist bei fehlender bzw. erniedrigter Sekretion von Aldosteron wirkungslos (z. B. bei Nebennierenrindeninsuffizienz).

Elimination renal und hepatisch.

Hyperkaliämie ist häufig zu beobachten und somit für eine Spironolacton-Therapie kontraindiziert.

Die durch Hydrocortison induzierte Hypernatriämie kann durch Verabreichung von Spironolacton vermindert werden.

Bei Patienten mit Leberzirrhose führt eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowie ein reduzierter hepatischer Aldosteronmetabolismus zu einem sog. sekundären Hyperaldosteronismus. Dieser kann mit Spironolacton therapiert werden.

Die oralen Darreichungsformen sind zermörserbar bzw. suspendierbar und somit zur Sondenapplikation geeignet.

Indikation

Ödeme, primärer Hyperaldosteronismus, sekundärer Hyperaldosteronismus (s. o.), Hydrocortison-induzierte Hypernatriämie, (Herzinsuffizienz, Hypertonie)

Dosierung

Oral

Ödeme:

Initial: 1–2 x 100–200 mg pro Tag

Erhaltungstherapie:

1–2 x 100–200 mg pro Tag; maximale Tagesdosis: 400 mg

Leberzirrhose:

initial: 4 x 25 mg pro Tag, Steigerung bis zur maximalen Tagesdosis von 400 mg

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Serumkreatinin-Clearance: 30–60 ml/min.: sorgfältige Überwachung der Therapie

Serumkreatinin-Clearance: < 30 ml/min.: Gabe von Spironolacton ist kontraindiziert

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Keine Dosisreduktion erforderlich

Nebenwirkungen

Gynäkomastie

Hirsutismus

Magen-Darm-Beschwerden, u. a. mit Blutungen der Magenschleimhaut sowie gastrointestinale Ulcera

Hyperchlorämische metabolische Azidose

Erhöhung des Harnsäurespiegels

Interaktionen

ACE-Hemmer:

Hyperkaliämie, akutes Nierenversagen

Furosemid:

akutes Nierenversagen

Herzwirksame Glykoside:

Glykosidempfindlichkeit ↓, Digoxin-Blutspiegel ↑

Kaliumsparende Diuretika

(Triamteren, Amilorid): Hyperkaliämie

Lithium:

Kardio- und Neurotoxizität ↑

Nicht-steroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR):

Spironolactonwirkung ↓, Hyperkaliämie

Kaliumcanrenoat (Aldactone®)

Kaliumcanrenoat ist die intravenös zu applizierende „Schwestersubstanz“ von Spironolacton mit identischem Wirkmechanismus und Nebenwirkungsprofil.

Dosierung

200–400 mg i. v. pro Tag (aufgeteilt in 2 Einzeldosen)

2Immunsuppressiva

Immunsuppressive Substanzen unterdrücken die Immunantwort, indem sie sowohl die Vermehrung als auch die Aktivierung von Immunzellen hemmen. Dadurch wird eine Toleranz von körperfremden oder fälschlicherweise als körperfremd erkannten Substanzen bzw. Geweben entwickelt, die wichtig ist für die Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen bei Organtransplantationen sowie bei der Behandlung von AutoimmuFnerkrankungen. Der Nachteil einer Therapie mit Immunsuppressiva ist dabei die verminderte Abwehr gegen Infekte oder Tumorzellen.

2.1Calcineurininhibitoren

Wirkmechanismus

Calcineurininhibitoren binden im Cytosol an Immunophiline, die wiederum mit dem Enzym Calcineurin, eine Proteinphosphatase, in der T-Zelle interagieren. Dadurch wird die Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NFAT (nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen) verhindert und somit die Synthese und Freisetzung von T-Zell-stimulierenden Zytokinen, wie z. B. IL-2, inhibiert. Die Aktivierung von T-Zellen wird unterdrückt.

Ciclosporin (z. B. Sandimmun®)

Charakterisierung

Ciclosporin ist ein zyklisches Polypeptid und wird von dem Bodenpilz

Tolypocladium inflatum

synthetisiert.

Ciclosporin wirkt spezifisch und reversibel auf Lymphozyten.

Die Absorption erfolgt hauptsächlich im Duodenum und Jejunum. Sie kann individuell sehr unterschiedlich sein.

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 bis 6 Stunden nach Applikation erreicht

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 20 bis 50 %.

Die Proteinbindung im Plasma beträgt etwa 90 %, überwiegend an Lipoproteine gebunden.

Der Metabolismus erfolgt über das Cytochrom P-450-Enzymsytem in der Leber.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 6 und 20 Stunden, überwiegend biliäre Elimination.

Ciclosporin bindet an das Immunophilin Cyclophilin.

Aufgrund der relativ niedrigen Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation muss die Dosierung nach individuellem Blutspiegel erfolgen. Die Blutentnahme zur Wirkstoffspiegelkontrolle soll direkt vor der nächsten Gabe vorgenommen werden.

Das im Handel befindliche Infusionslösungskonzentrat für die intravenöse Applikation enthält Rizinusöl. Dadurch kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Aufgrund des Rizinusölgehaltes im Infusionslösungskonzentrat sollte die orale Applikation bevorzugt werden. Postoperativ empfiehlt es sich, so bald wie möglich auf die orale Applikationsform umzustellen. Für die orale Gabe muss die 2–3-fache Dosis der i. v.-Applikation gegeben werden, grundsätzlich erfolgt die Dosierung jedoch nach Blutspiegel.

Die intravenöse Applikation muss langsam über 4 Stunden erfolgen.

Durch die gleichzeitige Gabe von Cytochrom P-450-Enzyminhibitoren kann die Nephro- und Hepatotoxizität von Ciclosporin verstärkt werden. Der Wirkstoffspiegel im Blut sollte deshalb engmaschig kontrolliert und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst werden.

Der Blutspiegel (Vollblut) wird vor der Morgendosis bestimmt. Liegt das Resultat bis zum Nachmittag vor, kann die Abend- und nächste Morgendosis festgelegt werden. Sinnvoll erscheinen als Dosierungszeitpunkte deshalb 8 und 20 Uhr.

Ciclosporin wird nicht renal eliminiert, ist aber nephrotoxisch. Die gleichzeitige Gabe von weiteren nephrotoxischen Substanzen sollte deshalb vermieden werden.

Bei der festen oralen Arzneiform handelt es sich um Weichgelatinekapseln, die nicht über die Sonde verabreicht werden können. Für die Sondenapplikation eignet sich eine im Handel befindliche Ciclosporin Lösung. Kapseln und Lösung sind bioäquivalent und können im Dosisverhältnis 1:1 appliziert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin kann die Ciclosporinkonzentration im Blut absinken. Eine 3- bis 5-fache Erhöhung der Ciclosporindosis kann erforderlich sein.

Um eine bessere Verteilung zu erlangen, kann zur Herstellung einer oralen Ciclosporin-Lösung ca. 100 ml Milch oder Orangensaft (kein Grapefruitsaft) verwendet werden.

Indikation

Prophylaxe und Therapie der Transplantatabstoßung

Dosierung

Prinzipiell erfolgt die Dosierung

unter Kontrolle des Blutspiegels

(siehe Praxistipp)!

Intravenös:

2 mg/kg KG pro Tag in zwei Einzeldosen. Die intravenöse Dosis muss

über 4 Stunden

appliziert werden!

Oral:

ca. 5 mg/kg KG pro Tag, bzw. die 2–3- fache Dosierung der i. v.-Gabe.

Der therapeutische Zielbereich

vor der nächsten Gabe liegt zwischen 100 und 200 ng/ml.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ciclosporin kann die Nierenfunktion beeinträchtigen. Deshalb müssen die Serum-Kreatinin-Spiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Falls der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 30 % im Verlauf der Therapie ansteigt, muss die Dosis um 25 bis 50 % reduziert werden.

Falls der Serum-Kreatinin-Spiegel um mehr als 50 % im Verlauf der Therapie ansteigt, muss die Dosis um mindestens 50 % reduziert werden.

Falls eine Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Senkung des Serum-Kreatinin-Spiegels bewirkt, muss ein alternatives Immunsuppressivum gewählt werden.

Ciclosporin ist nicht hämodialysierbar; eine zusätzliche Gabe ist daher nicht erforderlich!

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Ciclosporindosis ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) um 20 bis 50 % zu reduzieren. Engmaschige Blutspiegelkontrollen sind erforderlich!

Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörung, Niereninsuffizienz; unter Langzeittherapie: Nierenschädigung mit Strukturveränderungen (z. B. interstitielle Fibrose)

Anstieg von Bilirubin und Leberenzymen

Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Elektrolytstörungen (v. a. Hyperkaliämie)

Hypertonie

Tremor, Parästhesien

Hypercholesterolämie, Hyperglykämie

Gingivitis hypertrophicans, Hypertrichose

Gastritis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Ödeme

Interaktionen

Patienten entwickeln nach Transplantation häufig Infektionen. Bei Gabe von Antibiotika/ Antimykotika ist sorgfältig auf die möglichen Interaktionen zu achten, welche den Ciclosporin-Spiegel erheblich beeinflussen können!

CYP-450-Inhibitoren

(z. B. Erythromycin, Fluconazol, Omeprazol, Diltiazem, Verapamil, Ritonavir, Grapefruitsaft): Ciclosporin-Konzentration ↑

CYP-450-Induktoren

(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskrautextrakt): Ciclosporin-Konzentration ↓

Aciclovir:

Nephrotoxizität ↑

Amilorid:

Hyperkaliämie

Amiodaron:

Verdopplung/Erhöhung der Ciclosporinkonzentration im Blut

Aminoglykoside:

Nephrotoxizität ↑

Amphotericin B

: Nephrotoxizität ↑

Ciprofloxacin:

Nephrotoxizität ↑

Diclofenac:

Nephrotoxizität ↑

Digoxin:

Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentration

Fibrate:

Nephrotoxizität ↑

Foscarnet:

Nephrotoxizität ↑

Ganciclovir:

Nephrotoxizität ↑

Spironolacton:

Hyperkaliämie

Statine:

Steigerung der Plasmakonzentration von Statinen und damit erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse

Triamteren:

Hyperkaliämie

Trimethoprim:

Nephrotoxizität ↑

Tacrolimus (z. B. Prograf®)

Charakterisierung

Tacrolimus ist ein Makrolid-Lacton und wird von dem Pilz

Streptomyces tsukubaensis

synthetisiert.

Tacrolimus wirkt auf Lymphozyten und unterdrückt die Bildung von einigen Lymphokinen.

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach oraler Applikation erreicht.

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt im Durchschnitt 20 bis 25 %.

Die Proteinbindung im Plasma beträgt über 99 %, überwiegend an Serumalbumin und α

1

-saures Glycoprotein gebunden.

Der Metabolismus erfolgt über das Cytochrom P-450-Emzymsytem (vorwiegend CYP3A4) in der Leber.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden (bei gesunden Probanden ca. 43 Stunden), überwiegend biliäre Elimination.

Tacrolimus bindet an das Immunophilin FK-Bindungs-Protein-12 (FKBP-12).

Aufgrund einer möglichen anaphylaktischen Reaktion sollte Tacrolimus nur dann intravenös gegeben werden, wenn eine orale Applikation nicht möglich ist. Die Gefahr für Anaphylaxie kann durch langsame Infusion oder durch vorherige Gabe eines Antihistaminikums vermindert werden.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation ist individuell sehr unterschiedlich. Deshalb muss die Dosierung nach individuellem Blutspiegel erfolgen. Die Blutentnahme zur Wirkstoffspiegelkontrolle soll direkt vor der nächsten Gabe vorgenommen werden.

Tacrolimus ist potenziell nephro- und hepatotoxisch. Blutspiegel müssen engmaschig kontrolliert werden!

Die orale Dosis kann 7–10-fach höher sein als die intravenöse Dosis. Zu einer Überdosierung mit bedrohlichen unerwünschten Nebenwirkungen (z. B. zerebrale Schäden) kann es kommen, wenn die orale Dosis versehentlich intravenös gegeben wird.

Der Umfang und die Resorptionsgeschwindigkeit von oral verabreichtem Tacrolimus werden hauptsächlich von fettreicher Nahrung verringert.

Tacrolimus-haltige Infusionslösungen sind im Alkalischen instabil und dürfen somit nicht mit alkalisch reagierenden Lösungen kombiniert werden.

Tacrolimus verlängert die Halbwertszeit und erhöht die Nephrotoxizität von Ciclosporin. Deshalb darf eine Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus erst bei niedrigen Ciclosporinspiegeln erfolgen. In der Praxis ist dies erst 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin der Fall.

Die Gabe von Tacrolimus kann zu Hyperkaliämien führen bzw. bereits bestehende Hyperkaliämien verstärken. Daher sollten keine kaliumsparenden Diuretika sowie hohe Mengen Kalium verabreicht werden.

Die gleichzeitige Gabe von nephrotoxischen Substanzen sollte vermieden werden.

Für die orale Applikation können die im Handel befindlichen Kapseln bei Bedarf geöffnet, deren Inhalt in Wasser suspendiert und über die Sonde appliziert werden.

Im Falle eines Tacrolimus-induzierten hämolytisch-urämischen Syndroms (Tacrolimus-induzierte Mikroangiopathie) können Plasmapherese und die Gabe von FFP (fresh frozen plasma) als Gegenmaßnahmen versucht werden. Die Immunsuppression kann auf Sirolimus (Rapamune®) umgestellt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin sinkt die Tacrolimuskonzentration im Blut. Eine bis zu 10-fache Dosissteigerung von Tacrolimus kann daher notwendig sein.

Obwohl Tacrolimus nicht hämodialysierbar ist, kann im Falle einer Überdosierung eine Senkung des toxischen Spiegels mittels Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration versucht werden.

Indikation

Systemische Anwendung zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Leber-, Nieren- oder Herztransplantationen.

Dosierung

Prinzipiell erfolgt die Dosierung unter

Kontrolle des Blutspiegels

(Vollblut)!

Oral

0,1–0,2 mg/kg KG pro Tag in zwei Einzeldosen

Intravenös (Cave: nur, wenn orale Gabe unmöglich! Die Gabe erfolgt als 24 h-Dauerinfusion!)

Lebertransplantation:

0,03 mg/kg KG pro Tag

Herztransplantation:

0,01 mg/kg KG pro Tag

Nierentransplantation:

0,05 mg/kg KG pro Tag

Der therapeutische Zielspiegel

soll in der Regel zwischen 10 und 14 ng/ml liegen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In der Regel ist keine Dosisanpassung notwendig. Allerdings sollten aufgrund des nephrotoxischen Potenzials möglichst niedrige Dosierungen gewählt werden.

Während der Therapie muss eine strenge Überwachung der Nierenfunktion erfolgen (Bestimmung von Serumkreatininwert, Kreatinin-Clearance, Harnvolumen)!

Im Falle einer postoperativen Oligurie sollte eine Fortsetzung der Tacrolimus-Therapie frühestens nach 48 Stunden erfolgen oder über eine alternative immunsuppressive Therapie nachgedacht werden.

Tacrolimus wird nicht hämodialysiert, eine zusätzliche Gabe ist daher nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Um die Talspiegel im Blut zu erreichen und somit eine Überdosierung zu vermeiden, kann bei mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B/C) eine Dosisreduktion notwendig sein.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigt und somit die Eliminationshalbwertszeit verlängert und die Clearance vermindert. Das Risiko für eine Nierenschädigung ist damit erhöht. Engmaschige Blutspiegelkontrollen sind erforderlich!

Nebenwirkungen

Nephrotoxizität: Nierenfunktionsstörung, Niereninsuffizienz, Anurie

Hepatotoxizität: Erhöhung der Leberenzymwerte, Cholangitis, Hepatitis

Anämie, Leukozytopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkaliämie, aber auch Hypokaliämie), metabolische Azidose

Hypertonie

Kardiomyopathien: Tachykardie, Kammerarrhythmie, Herzinsuffizienz

Neurotoxizität: Tremor, Parästhesien, Krampfanfälle, bis hin zu irreversiblen neurologischen Schäden

Hypercholesterinämie, Hyperglykämie

Störungen des Sehvermögens

Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Durchfall

Ödeme

Interaktionen

Patienten entwickeln nach Transplantation häufig Infektionen. Bei Gabe von Antibiotika/ Antimykotika ist sorgfältig auf die möglichen Interaktionen zu achten, welche den Tacrolimus-Spiegel erheblich beeinflussen können!

CYP-450-Inhibitoren

(z. B. Erythromycin, Fluconazol, Omeprazol, Diltiazem, Verapamil, Ritonavir, Grapefruitsaft): Tacrolimus-Blutspiegel ↑

CYP-450-Induktoren

(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Isoniazid, Metamizol, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskrautextrakt): Tacrolimus-Blutspiegel ↓

Aciclovir:

Nephrotoxizität ↑

Amilorid:

Hyperkaliämie

Aminoglykoside:

Nephrotoxizität ↑

Amphotericin B:

Nephrotoxizität ↑

Ciclosporin:

Verlängerung der Ciclosporin-Halbwertszeit, Nephrotoxizität ↑

Ciprofloxacin:

Nephrotoxizität ↑

Cotrimoxazol:

Nephrotoxizität ↑

Ganciclovir:

Nephrotoxizität ↑, Neurotoxizität ↑

Ibuprofen:

Nephrotoxizität ↑

Spironolacton:

Hyperkaliämie

Triamteren:

Hyperkaliämie

Vancomycin:

Nephrotoxizität ↑

2.2mTOR-Inhibitoren

Wirkmechanismus

Durch die Bindung an das Immunophilin FKBP-12 wird mTOR (mammalian Target of Rapamycin) gehemmt. Die Proteinkinase mTOR aktiviert durch Phosphorylierung verschiedene Translations- und Elongationsfaktoren und steuert damit die Translation von Regulatoren des Zellzyklus in T- und B-Lymphozyten. Die Hemmung des Enzyms mTOR führt folglich zu einer Blockade der Progression des Zellzyklus. Die Lymphozyten können weder proliferieren noch aktiviert werden.

Sirolimus (Synonym: Rapamycin) (Rapamune®)

Charakterisierung

Sirolimus ist ein Makrolid und wird aus dem Pilz

Streptomyces hygroscopius

isoliert.

Sirolimus weist antiangiogene und tumorsuppressive Eigenschaften auf.

Sirolimus unterdrückt die Wundheilung.

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach oraler Applikation erreicht.

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt im Durchschnitt 14 %.

Sirolimus wird in starkem Ausmaß an feste Blutbestandteile gebunden.

Der Metabolismus erfolgt bevorzugt über das Cytochrom P-450-Enzymsytem (CYP3A4) in der Leber.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 62 Stunden, überwiegend biliäre Elimination.

Im Vergleich zu Calcineurininhibitoren fehlende Nephro- und Neurotoxizität.

Aufgrund der niedrigen Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation muss die Dosierung nach individuellem Blutspiegel erfolgen. Die Blutentnahme zur Wirkstoffspiegelkontrolle soll direkt vor der nächsten Gabe erfolgen.

Bei einer Kombinationstherapie mit Ciclosporin kann der Sirolimus-Blutspiegel steigen, da Ciclosporin den Stoffwechsel von Sirolimus inhibiert. Während einem ausschleichenden Absetzen von Ciclosporin muss deshalb eine engmaschige Blutspiegelkontrolle erfolgen. Eine bis zu vierfach höhere Sirolimus-Dosierung wird dann erforderlich, da die inhibierende Wirkung auf den Sirolimus-Stoffwechsel wegfällt und ein rascherer Abbau erfolgt.

Fettreiche Mahlzeiten können die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkstoffkonzentrationen nach oraler Applikation von Sirolimus verringern.

Sirolimus ist ein Substrat der Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp) im Dünndarm und des Cytochrom P-450-Enzymsytems (überwiegend CYP3A4) in der Leber. Die Resorption und Elimination von Sirolimus kann daher von anderen Substanzen, die ebenfalls mit diesen Proteinen interagieren, beeinflusst werden.

Sirolimus gibt es ausschließlich als orale Darreichungsform. Für die Sondenapplikation wird Sirolimus als Lösung empfohlen. Lösung und Tablette sind bioäquivalent und können im Dosisverhältnis 1:1 appliziert werden.

Falls Sirolimus mit Ciclosporin kombiniert wird, ist zu beachten, dass Sirolimus 4 Stunden nach der oralen Ciclosporin-Gabe appliziert wird, um den Einfluss von Ciclosporin auf den Sirolimus-Stoffwechsel zu minimieren.

Um Schwankungen des Wirkstoffspiegels im Blut so gering wie möglich zu halten, sollte die Sirolimus-Gabe stets gleichbleibend in Abhängigkeit von der Nahrung erfolgen.

Aufgrund von möglichen Wundheilungsstörungen, ist eine Therapie mit Sirolimus innerhalb der Akutphase nach Transplantation nicht zu empfehlen.

Indikation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung.

Dosierung

Prinzipiell erfolgt die Dosierung

unter Kontrolle des Blutspiegels

(Vollblut)!

Initial

Initialdosis: 6 mg p. o., danach 1 x 2 mg p. o. pro Tag für ca. 2 bis 3 Monate

Der

Vollblut-Talspiegel

soll dabei zwischen 4 bis 12 ng/ ml liegen.

Die begleitende Ciclosporin-Behandlung muss stufenweise reduziert werden.

Erhaltungstherapie

Nach

Vollblut-Talspiegel

: 12 bis 20 ng/ml (Der höhere Talspiegel ist nötig, da nach dem Absetzen von Ciclosporin Sirolimus allein die Immunsuppression sicherstellen muss).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Blutspiegel müssen engmaschig kontrolliert werden. Eine Dosisreduktion um etwa 30 bis 50 % der normalen Dosis kann notwendig sein.

Nebenwirkungen

Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie

Anämie, thrombotische thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom

erhöhte Laktat-Dehydrogenase, erhöhte Lebertransaminasen

Lungenembolie, Pneumonie, Pneumonitis

Hypokaliämie

Infektionen des Harntraktes, Pyelonephritis

Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie

Tachykardie

Bauchschmerzen, Diarrhoe

Stomatitis, Pankreatitis

Lymphozele, tiefe Venenthrombose

periphere Ödeme, Lymphödeme

Arthralgie, Osteonekrose

Proteinurie, nephrotisches Syndrom

Akne, Hautausschlag

Wundheilungsstörungen

Interaktionen

Patienten entwickeln nach Transplantation häufig Infektionen. Bei Gabe von Antibiotika/ Antimykotika ist sorgfältig auf die möglichen Interaktionen zu achten, welche den Sirolimus-Spiegel erheblich beeinflussen können!

CYP-450-Inhibitoren

(z. B. Erythromycin, Fluconazol, Omeprazol, Diltiazem, Verapamil, Ritonavir, Grapefruitsaft): Sirolimus-Konzentration ↑

CYP-450-Induktoren

(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskrautextrakt): Sirolimus-Konzentration ↓

ACE-Hemmer

: Risiko für Angioödeme ↑

Calcineurininhibitoren:

Risiko für hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, thrombotische Mikroangiopathie ↑

Ciclosporin:

Nephrotoxizität ↑

Fibrate:

Mögliche Rhabdomyolyse

Statine (

Ausnahme: Atorvastatin): Mögliche Rhabdomyolyse

Everolimus (z. B. Certican®)

Everolimus ist ein synthetisches Derivat von Sirolimus, das ebenfalls als Immunsuppressivum zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung eingesetzt werden kann. Im Wesentlichen unterscheiden sich die beiden mTOR-Inhibitoren in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit von Everolimus ist kürzer und beträgt 28 Stunden.

2.3Mycophenolatmofetil (CellCept®)

Wirkmechanismus

Mycophenolatmofetil wird zu der aktiven Substanz Mycophenolsäure metabolisiert. Durch Bindung an das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase wird die De-novo-Guanosinnucleotid-Biosynthese gehemmt. Da hauptsächlich die T- und B-Lymphozyten auf die De-novo-Synthese von Purinen angewiesen sind, inhibiert Mycophenolatmofetil die Proliferation der Lymphozyten sowie die Antikörperbildung.

Charakterisierung

Mycophenolatmofetil ist der Ester der Mycophenolsäure (

Prodrug

), die aus

Penicillium glaucum

isoliert wird.

Mycophenolatmofetil wird nach Verabreichung in den aktiven Metaboliten Mycophenolsäure in der Leber umgewandelt.

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach Applikation erreicht.

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt im Durchschnitt 94 %, d. h. die orale Dosis entspricht der intravenösen Dosis.

Mycophenolsäure wird zu 97 % an Plasmaalbumin gebunden.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 16 bis 18 Stunden, überwiegend renale Elimination als Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG).

Mycophenolsäure-Glucuronid unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Darmbakterien katalysieren eine Deglucuronidierung und die freigesetzte Säure wird wieder absorbiert.

Mycophenolatmofetil sollte nicht länger als 14 Tage intravenös appliziert werden. Die orale Applikation sollte so früh wie möglich begonnen werden.

Mycophenolatmofetil darf intravenös nicht als schnelle Injektion oder Bolusinjektion gegeben werden. Infusionslösungen sollen über mindestens 2 Stunden intravenös verbreicht werden.

Aufgrund der in Tierversuchen nachgewiesenen teratogenen Eigenschaften von Mycophenolatmofetil ist beim Umgang mit der Substanz Vorsicht geboten (siehe Praxistipp).

Die Anwendung von Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft kann zu angeborenen Missbildungen vorwiegend des Ohres führen.

Tabletten sollten aufgrund der potenziell teratogenen Wirkung nicht geteilt, germörsert oder suspendiert werden. Kapseln sollten deshalb ebenfalls nicht geöffnet werden. Für die Sondenapplikation steht ein Pulver zur Herstellung einer Suspension im Handel zur Verfügung.

Bei der Herstellung der intravenösen Lösung oder der oralen Suspensionslösung ist aufgrund der in Tierversuchen nachgewiesenen teratogenen Eigenschaften von Mycophenolatmofetil Vorsicht geboten. Das Pulver sollte nicht eingeatmet werden. Außerdem sollte Hautkontakt bei der Zubereitung vermieden werden. Nach Kontakt muss die betreffende Hautstelle mit ausreichend Seife und Wasser gereinigt werden. Nach Augenkontakt müssen die Augen ebenfalls ausreichend mit Wasser gespült werden.

Mycophenolatmofetil kann auch zu den Mahlzeiten verabreicht werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu minimieren.

Indikation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation.

Dosierung

Nierentransplantation:

2 x 1 g i. v. pro Tag

Herztransplantation:

2 x 1,5 g i. v. pro Tag

Lebertransplantation:

2 x 1,5 g i. v. pro Tag

Die intravenöse Dosis

entspricht der oralen Dosis.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte nicht mehr als 1 g zweimal pro Tag verabreicht werden.

Durch Hämodialyse werden wahrscheinlich keine klinisch signifikanten Mengen Mycophenolsäure bzw. Mycophenolsäureglucuronid eliminiert.

Für Herz- oder Lebertransplantierte Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen

Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Infektionen, Sepsis

Tremor, Konvulsionen, Parästhesien

Fieber

Ödeme

Hypertonie, Hypotonie

Tachykardie

Hepatitis, Ikterus, Hyperbilirubinämie

Hyperglykämie

Hypercholesterolämie

Elektrolytstörungen

Niereninsuffizienz

Hypertrophie der Haut, Exanthem

Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Interaktionen

Aciclovir:

Plasmakonzentration von Aciclovir ↑

Antazida, magnesium- und aluminiumhaltig:

Absorption von Mycophenolatmofetil bei gleichzeitiger Verabreichung ↓ (klinische Relevanz allerdings eher gering)

Ciclosporin:

Plasmakonzentration von Mycophenolatmofetil ↓

Colestyramin:

Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil ↓

Eisensulfat:

Bioverfügbarkeit von Mycophenolatmofetil ↓

Ganciclovir:

Plasmakonzentrationen von Ganciclovir und Mycophenolsäure-Glucuronid ↑

Rifampicin:

Plasmakonzentration von Mycophenolatmofetil ↓

Sirolimus:

Plasmakonzentration von Mycophenolatmofetil ↓

Tacrolimus:

bei Patienten nach Lebertransplantation Plasmakonzentration von Tacrolimus ↑

Mycophenolsäure (Myfortic®)

Im Gegensatz zu Mycophenolatmofetil (Prodrug) handelt es sich bei Mycophenolsäure um die wirksame Substanz. Bezüglich Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil sind beide vergleichbar. Mycophenolsäure ist allerdings nur für Patienten nach Nierentransplantationen zugelassen.

Dosierung: 2 x 720 mg p. o. am Tag

2.4Antikörper

Zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation können als Immunsuppressiva auch proteinogene Wirkstoffe eingesetzt werden. Es handelt sich dabei um makromolekulare Stoffe, die aus Serum gewonnen bzw. gentechnisch hergestellt werden. Da bei einer akuten Abstoßungsreaktion hauptsächlich die Lymphozyten für eine ausgeprägte Immunantwort verantwortlich sind, zielen die im Folgenden genannten Antikörper im Wesentlichen auf diese Immunzellgruppe.

Therapeutisch verwendbar sind sowohl polyklonale als auch monoklonale Antikörper.

2.4.1Polyklonale Antikörper

Polyklonale Antikörper werden aus Seren von Tieren (z. B. Kaninchen) gewonnen, die zuvor mit humanen Lymphozyten bzw. Lymphoblasten immunisiert wurden.

Die gebildeten Antikörper binden an unterschiedliche Oberflächenproteine der Immunzellen und induzieren Komplement-abhängige zytotoxische Reaktionen sowie Apoptose. Neben einem starken Abfall der Lymphozyten können auch Thrombozytopenien und Granulozytopenien beobachtet werden.

Aufgrund ihres tierischen Ursprungs können Antikörper gegen diese polyklonalen Antikörper gebildet werden. Deshalb muss in jedem Fall vor erstmaliger Applikation eine Allergietestung in Form eines Hauttests am Patienten durchgeführt werden. Außerdem kann es zu einer lebensbedrohlichen allergischen Reaktion kommen, die auch als „Serumkrankheit“ (Symptome sind u. a. Fieber, Juckreiz, Hautausschlag, Gelenk- und Muskelschmerzen) bezeichnet wird.

Durch vorherige Applikation von Glukokortikoiden (z. B. Prednisolon) bzw. Antihistaminika kann die systemische Verträglichkeit verbessert werden.

ATG-Fresenius® S

polyklonaler Antikörper aus Kaninchen

gewonnen aus Immunseren von Kaninchen, die mit Lymphoblasten einer humanen T-Zelllinie immunisiert wurden

Dosierung

2–5 mg/kg KG i. v. pro Tag, Anwendung über 5 bis 14 Tage

Mindestens über 4 Stunden intravenös applizieren!

Thymoglobulin

polyklonaler Antikörper aus Kaninchen

gewonnen aus Immunseren von Kaninchen, die mit humanen Thymozyten immunisiert wurden

Dosierung

1–1,5 mg/kg KG i. v. pro Tag, Anwendung über 2 bis 9 Tage zur Prophylaxe; bei Behandlung von Abstoßungsreaktionen bis zu 14 Tage

Mindestens über 4 Stunden intravenös applizieren!

2.4.2Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper sind gentechnisch hergestellte Wirkstoffe, die spezifisch an ein bestimmtes Oberflächenprotein auf Immunzellen binden.

Basiliximab (Simulect®)

Der Antikörper Basiliximab erkennt das CD25-Epitop. CD25 ist die α-Untereinheit des IL-2-Rezeptors und wird erst nach Aktivierung von T- Zellen exprimiert. Basiliximab verhindert somit spezifisch die T-Zell-Proliferation, während ruhende T-Zellen nicht beeinflusst werden. Aufgrund dieser Spezifität wird durch Basiliximab keine Myelosuppression verursacht.

Bei Basiliximab handelt es sich um einen chimären Antikörper, d. h. der konstante Teil der schweren Kette besteht aus humanem Protein, die variable Region aus Mausprotein (ca. 25 %). Eine Allergietestung vor Applikation ist daher nicht notwendig, schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Urtikaria, Hypotension, Tachykardie und Bronchospasmus sind jedoch möglich.

Eliminations-Halbwertszeit:

ca. 7 Tage

Dosierung

20 mg i. v. am Transplantationstag

, danach 20 mg i. v. am Tag 4 nach der Transplantation

Intravenöse Infusionsdauer

20–30 min.

Basiliximab wird in der Regel als Kombinationstherapie zusammen mit Ciclosporin und Glukokortikoiden (z. B. Prednisolon) appliziert.

3Antiarrhythmika

Antiarrhythmika sind Pharmaka, die zur Frequenz- bzw. Rhythmuskontrolle bei Störungen der Herzschlagfolge eingesetzt werden (s. Abb. 1).

Abb. 1 Antiarrhythmika – Phasen des Aktionspotenzials (AP)

Für die medikamentöse Therapie von bradykarden Herzrhythmusstörungen stehen β-Rezeptor-Agonisten (z. B. Adrenalin, Orciprenalin) und Parasympatholytika (z. B. Atropin) zur Verfügung (s. Teil III).

Zur Behandlung von tachykarden Herzrhythmusstörungen werden Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen eingesetzt. Es handelt sich dabei um eine heterogene Gruppe von Substanzen, die in verschiedene Klassen eingeteilt werden können (Einteilung nach Vaughan-Williams).

Antiarrhythmogene Wirksubstanzen besitzen eine geringe therapeutische Breite. Die meisten wirken außerdem selbst proarrhythmogen (v. a. Klasse-I-Antiarrhythmika). Eine strenge Indikationsstellung vor Therapiebeginn sowie eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist daher unbedingt notwendig!

3.1Klasse-I-Antiarrhythmika (Natriumkanalblocker)

Wirkmechanismus

Durch Blockade der Natriumkanäle wird der Einstrom von Natriumionen während der Depolarisation gehemmt (Verlängerung der Phase 0 des Aktionspotenzials). Die Leitungsgeschwindigkeit wird somit vermindert und die Refraktärzeit nimmt im Vorhof- und Kammermyokard zu. Im EKG zeigt sich die Wirkung als Verbreiterung des QRS-Komplexes. Außerdem wirken sie negativ inotrop und vasodilatierend.

Ajmalin (z. B. Gilurytmal®)

Charakterisierung

Nebenalkaloid, welches aus der Pflanze

Rauwolfia serpentina

isoliert wird.

Verlängerung der Dauer des Aktionspotenzials (Verlängerung der Depolarisation in Phase 0 und 4) und der Refraktärzeit.

In therapeutischen Dosen geringe negativ inotrope Wirkung und geringe Blutdrucksenkung.

EKG: Verlängerung der PQ-, QRS- und QT-Strecken.

Der Wirkungseintritt erfolgt nach ca. 1 Minute, Wirkdauer etwa 15 Minuten.

Die Proteinbindung im Plasma beträgt etwa 75 %, überwiegend an saure Glykoproteine.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 95 Minuten, überwiegend hepatische Elimination.

Der Metabolismus erfolgt u. a. über das Cytochrom P-450-Enzymsytem in der Leber. Ajmalin inhibiert das Isoenzym CYP 2D6.

Eine orale Applikation ist aufgrund der niedrigen und stark schwankenden Bioverfügbarkeit nicht möglich.

Ajmalin ist weder hämodialysierbar noch hämofiltrierbar.

Proarrhythmogenes Potenzial! Durch die Verzögerung der Erregungsleitung können kreisende Erregungen oder möglicherweise Kammerarrhythmien entstehen.

Eine zu schnelle Injektion kann schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. starker Blutdruckabfall, Atemstillstand) zur Folge haben.

Ajmalin ist bei bestehender Herzinsuffizienz, AV-Block, Adam-Stokes-Anfällen, Bradykardie, hypertropher Kardiomyopathie, Digitalisintoxikation, Myasthenia gravis sowie innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt kontraindiziert.

Medikamente, die eine QT-Zeitverlängerung verursachen können (z. B. Makrolide, Neuroleptika, Antidepressiva, Antihistaminika), sollen nicht gleichzeitig verabreicht werden. Es können neben einem erhöhten Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls lebensbedrohliche Torsade de pointes-Tachykardien auftreten (s. auch Teil II).

Falls bei akuten, bedrohlichen Herzrhythmusstörungen noch keine differenzierte elektrokardiographische Diagnose vorliegt, kann aufgrund des raschen Wirkungseintritts und der relativ kurzen Wirkdauer Ajmalin als Notfallmedikament dienen (s. a Teil III).

Indikation

AV-Reentry-Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardien bei WPW-Syndrom, ventrikuläre Tachykardien

Dosierung

I. V.-Injektion

Injektionsgeschwindigkeit 5–10 mg/min

Injektionsgeschwindigkeit bei vorgeschädigtem Herzen (Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, ischämische Erkrankung): 2,5– 3 mg/min

Maximale Einzeldosis:

50 mg über 5 Minuten als Bolus, nach 30 Minuten Wiederholung möglich

Kontinuierliche Infusion

Initial:

20 mg/h, bei Bedarf bis zu 50 mg/h

Tageshöchstdosis:

1200 mg/Tag

Verbreiterung des QRS-Komplexes und Verlängerung der QT-Zeit können rasch unter der kontinuierlichen Infusion auftreten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Therapie muss unter strikter kardiologischer Überwachung (hämodynamische Parameter, EKG) stattfinden!

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Dosisanpassung erforderlich: max. 30 mg/h

Nebenwirkungen

Hypotonie

Cholestase

Anstieg der Leberenzymwerte

Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Durchfall

Kopfschmerzen

Hitzegefühl, Hautrötung (Flush)

Interaktionen

Andere Antiarrhythmika:

additive Hemmung der AV-Erregungsüberleitung, der intraventrikulären Erregungsleitung, der Kontraktionskraft

Antidepressiva

(CYP-2D6-Substrat): Serumspiegel der Antidepressiva ↑

β-Blocker

(CYP-2D6-Substrat): additive Hemmung der AV-Erregungsüberleitung, der intraventrikulären Erregungsleitung, der Kontraktionskraft; Serumspiegel der β-Blocker ↑

Calciumantagoniste

n: additive Hemmung der AV-Erregungsüberleitung, der intraventrikulären Erregungsleitung, der Kontraktionskraft

Carbamazepin

(CYP-450-Enzyminduktor): Ajmalin-Serumspiegel ↓

Chinidin

: Ajmalin-Serumspiegel ↑

Diazepam

: Cholestase ↑

Hormone

: Cholestase ↑

Neuroleptika

(CYP-2D6-Substrat): Serumspiegel der Neuroleptika ↑

Phenobarbital

(CYP-450-Enzyminduktor): Ajmalin-Serumspiegel ↓

Phenytoin

(CYP-450-Enzyminduktor): Ajmalin-Serumspiegel ↓

Rifampicin

(CYP-450-Enzyminduktor): Ajmalin-Serumspiegel ↓

Salycilate

: Cholestase ↑

Sulfonamide

: Cholestase ↑

3.2Klasse-II-Antiarrhythmika (β-Adrenozeptor-Antagonisten, „β-Blocker“)

Wirkmechanismus

Durch Antagonisierung der β-adrenergen Rezeptoren wird der durch Katecholamine induzierte Calcium-Einstrom verringert. Es resultieren eine verzögerte AV-Überleitung sowie eine Abnahme der Sinusfrequenz. β-Rezeptorblocker hemmen die positiv chronotrope, positiv dromotrope und arrhythmogene Wirkung des gesteigerten Sympathikotonus.

Metoprolol (z. B. Lopresor®)

Charakterisierung

Metoprolol inhibiert selektiv β1-adrenerge Rezeptoren. Bei Patienten mit schwerer arterieller Verschlusskrankheit muss bei längerer Anwendung die geringe β2-Rezeptorblockierende Wirkung beachtet werden (β2-Rezeptoren wirken vasodilatierend).

Die kardiologische Wirkung ist negativ chronotrop sowie negativ inotrop.

Die Blutdrucksenkung tritt verzögert ein.

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 50 % aufgrund des ausgeprägten First-pass-Metabolismus.

Der Wirkungseintritt nach i. v.-Applikation erfolgt nach ca. 20 Minuten.

Nach oraler Applikation werden maximale Serumspiegel nach 1,5–2 Stunden erreicht.

Die Wirkdauer beträgt nach i. v.-Applikation 5–8 Stunden, nach oraler Applikation 10– 20 Stunden (sofort freisetzende Formulierung) bzw. etwa 24 Stunden (retardierte Formulierung).

Metoprolol wird zu 12 % an Plasmaproteine gebunden, überwiegend Albumin.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Stunden, überwiegend renale Elimination.

Der Metabolismus erfolgt über das Cytochrom P-450-Emzymsytem (CYP2D6-Isoenzym) in der Leber.

Metoprolol ist bei Patienten mit Asthma bronchiale, COPD, kardiogenem Schock, höhergradigem AV-Block und bei kreislaufinsuffizienten Patienten kontraindiziert.

Die Sensibilität auf Allergene und das Ausmaß einer anaphylaktischen Reaktion können erhöht sein. Darauf ist besonders bei Patienten mit schwerer Anaphylaxie in der Anamnese zu achten!

Bei Patienten mit Leberzirrhose oder portokavalem Shunt können erhöhte Metoprolol-Serumspiegel und eine verminderte Clearance auftreten. Die Dosierung muss dementsprechend reduziert werden.

Ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei einer gleichzeitigen Therapie mit Metoprolol zu einer überschießenden Blutdruckerhöhung führen.

Metoprolol eignet sich aufgrund der relativ guten Verträglichkeit auch als Basisantiarrhythmikum.

β-Blocker senken die Herzfrequenz und damit den myokardialen Sauerstoffverbrauch. Deshalb ist Metoprolol das Medikament der Wahl bei hämodynamisch stabilen Patienten mit ischämischer Herzerkrankung.

Bei Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz kann Metoprolol angewendet werden.

Wird die orale Medikation von einem sofort wirkstofffreisetzenden auf ein retardiertes Präparat umgestellt, so kann die Gesamttagesdosis unverändert bleiben.

Die im Handel erhältlichen Beloc Zok® Retardtabletten können nach Suspendieren in Wasser über eine Sonde appliziert werden. Die Tabletten dürfen geteilt, jedoch aufgrund der enthaltenen Retardpellets nicht gemörsert werden!

Indikation

Sinustachykardie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Hypertonie, hämodynamisch stabile ischämische Herzerkrankung

Dosierung

Intravenös

Akuttherapie

: 5 mg langsam über 5 Minuten, nach 5–10 Minuten Wiederholung bis zur Gesamtdosis von 15 mg, danach bei hämodynamischer Verträglichkeit Oralisierung (s. u.)

Falls Metoprolol nur i. v. gegeben werden kann, beträgt die Maximaldosis 20 mg/Tag.

Oral

Akuttherapie:

Ca. 50 mg* 15 Minuten nach der letzten i. v. Injektion; in den folgenden 48 Stunden: 4 x ca. 50 mg* pro Tag. Falls die klinische Situation keinen sofortigen Wirkungseintritt erfordert, kann die Therapie auch oral mit 50 mg Metoprolol begonnen werden. Anschließend auf 2 x ca. 50 mg/Tag* steigern, dann bei Bedarf 2 x ca. 100 mg/Tag*.

Falls während der vorausgegangen i. v.-Therapie die Gesamtdosis von 15 mg nicht vertragen wurde, sollte mit 1 x ca. 25 mg* begonnen werden!

Erhaltungstherapie:

Ca. 100–200 mg* p. o. pro Tag

(* Die im Handel erhältlichen Beloc Zok®, Beloc Zok® mite bzw. Beloc Zok® Herz Retard-Tabletten beinhalten 95 mg, 47,5 mg bzw. 23,75 mg Metoprolol pro Retard-Tablette.)

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzhirrhose, Child-Pugh C) muss die Dosis reduziert werden.

Nebenwirkungen

Hypotonie

Bradykardie

Müdigkeit, Schlafstörungen

Schwindel

depressive Verstimmungen

Gastrointestinale Beschwerden (Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen)

Kopfschmerzen

Muskelkrämpfe, Parästhesien

Bronchospasmus, Atemnot

Exantheme, Rötungen, Juckreiz

übermäßiges Schwitzen

Kältegefühl in den Extremitäten

Erhöhung der Lebertransaminasen, Hepatitis

Thrombozytopenie, Leukopenie

Interaktionen

Amiodaron

: bradykarder Effekt ↑

Andere Antiarrhythmika

(CYP-450-(CYP2D6)-Enzymsubstrat): kardiodepressive Wirkung ↑, Metoprolol-Plasmaspiegel ↑

Antidepressiva, trizyklische

: Blutdruck ↓, Metoprolol-Plasmaspiegel ↑

Antihistaminika

(CYP 450-(CYP2D6)-Enzymsubstrat): Metoprolol-Plasmaspiegel ↑

Antihypertensiva

: Blutdruck ↓

Barbiturate

: Blutdruck ↓, Metabolismus von Metoprolol ↑

Calciumantagonisten, Non-Dihydropyridine

(z. B. Diltiazem, Verapamil): Blutdruck ↓

Clonidin:

bradykarder Effekt ↑

Digoxin

: bradykarder Effekt ↑

Diuretika

: Blutdruck ↓

Insulin/Antidiabetika:

hypoglykämische Wirkung ↑, Warnzeichen einer Hypoglykämie (z. B. Tachykardie) ↓

H

2

-Antihistaminika

(CYP 450-(CYP2D6)-Enzymsubstrat): Metoprolol-Plasmaspiegel ↑

MAO-Hemmer

: überschießende Hypertension (kontraindiziert!)

Muskelrelaxanzien

, periphere: neuromuskuläre Blockade ↑

Narkotika:

Blutdruck ↓

Neuroleptika (

CYP-450-(CYP2D6)-Enzymsubstrat): Metoprolol-Plasmaspiegel ↑

Nifedipin

: Blutdruck ↓

Phenothiazine:

Blutdruck ↓

Rifampicin

: blutdrucksenkende Wirkung ↓, Metabolismus von Metoprolol ↑

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer:

bradykarder Effekt ↑

Sympathomimetika

(z. B. Adrenalin, Noradrenalin): Blutdruck ↑

Vasodilatatoren:

Blutdruck ↓

Esmolol (z. B. Esmocard®)

Wirkmechanismus

Esmolol ist ein kardioselektiver β-Blocker, der zur Akutbehandlung von supraventrikulären und ventrikulären Tachykardien und der Hypertonie eingesetzt wird. Esmolol senkt den Blutdruck und die Herzfrequenz durch einen selektiven Antagonismus an adrenergen β1-Rezeptoren. Es hat einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Halbwertszeit von nur 9 Minuten, weil es im Blut durch Esterasen rasch hydrolysiert wird.

Charakterisierung

Sofortiger Wirkungseintritt

Gute Wirkungskontrolle wegen der kurzen Wirkdauer

Durch die rasche Beendigung der β-Blockade nach kontinuierlicher Gabe ist eine gute Kontrolle der Nebenwirkungen möglich.

Indikationen

Behandlung der supraventrikulären Tachykardie (ausgenommen Präexzitationssyndrome)

Zur schnellen Senkung der Ventrikelfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern (insbesondere postoperativ: Klasse I Empfehlung), Vorhofflattern und bei Sinustachykardie.

Dosierung

Bolusgaben von 10 mg i. v., falls erforderlich repetitiv

50–150 μg/kg KG/min i. v. kontinuierlich

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Esmolol darf nicht eingesetzt werden beim kardiogenen Schock, bei AV-Block II. oder III. Grades, Präexzitationssyndromen (z. B. WPW-Syndrom), schwerer Hypotonie, akutem Asthmaanfall.

Esmolol ist nicht für den chronischen Gebrauch indiziert. Es kann aber vor Gabe eines langwirksamen Betablockers die Wirkung einer β-Blockade damit ausgetestet werden. Zur Blutdruckkontrolle bei akuter Aortendissektion wird es empfohlen.

Nebenwirkungen

symptomatische oder asymptomatische Hypotonie

Bradykardie

Krämpfe

Synkopen, Sprechstörungen

Bronchospasmus

Interaktionen

Amiodaron:

Verlängerung der AV-Überleitungszeit, negativ inotrope Wirkung ↑

Antihypertensiva:

Hypotonie-Risiko ↑

Barbiturate:

Blutdrucksenkende Wirkung ↑

Clonidin:

Risiko Rebound-Hypertonie ↑ bei gleichzeitigem Absetzen

Disopyramid:

Verlängerung der AV-Überleitungszeit, negativ inotrope Wirkung ↑

Diltiazem:

Risiko AV-Blockade ↑

Digoxin:

Digoxin-Blutspiegel↑ (ca. 10–20 %)

Ergotamin-Derivate (z. B. Methergin):

Schwere periphere Vasokonstriktion, Hypertonie

Morphin:

Esmolol-Blutspiegel↑ (um ca. 40 %)

Moxonidin:

Risiko Rebound-Hypertonie ↑ bei gleichzeitigem Absetzen

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs):

Blutdrucksenkende Wirkung ↓

Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin):

Blutdrucksenkende Wirkung ↑

Trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin):

blutdrucksenkende Wirkung ↑

Verapamil:

Risiko AV-Blockade ↑

3.3Klasse-III-Antiarrhythmika (Kaliumkanalblocker)

Wirkmechanismus

Klasse-III-Antiarrhythmika hemmen selektiv den repolarisierenden Kaliumausstrom (Phase 3) in der Myokardzelle. Somit werden die Repolarisation und damit die Aktionspotenzialdauer verlängert. Die Refraktärzeit nimmt deutlich zu, wodurch kreisende Erregungen durchbrochen werden können.

Amiodaron (z. B. Cordarex®)

Charakterisierung

Die kardiale Wirkung ist vorwiegend negativ chronotrop. Die negativ inotrope Wirkung kann bei Intensivpatienten ausgeprägt sein.

Neben der Hauptwirkung der Klasse-III-Antiarrhythmika (Hemmung des Kaliumausstroms und damit Erhöhung der Aktionspotenzialdauer) beeinflusst Amiodaron weitere unterschiedliche kardiale Ionenkanalstrukturen, wie z. B. Blockade der Calciumkanäle, Verzögerung des Natriumeinstroms und Blockade der β-Rezeptoren.

EKG: Verlängerung der QT-Zeit, Entwicklung einer U-Welle und Deformierung der T-Welle möglich; eine übermäßige QT-Zeitverlängerung erhöht das Risiko für

Torsade de pointes

-Tachykardie.

Amiodaron ist eine Iod-haltige chemische Verbindung.

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 50 %.

Der Wirkungseintritt bei i. v.-Injektion erfolgt nach ca. 15 Minuten, bei oraler Applikation nach ca. zwei Tagen bis zu zwei Wochen

Eine Aufsättigung (

steady state

) ist nach einem bis mehreren Monaten erreicht.

Die Wirkung nach Absetzen hält weitere 7 bis 50 Tage an.

Die Proteinbindung im Plasma beträgt etwa 96 %.

Die Eliminationshalbwertszeit ist sehr lang und beträgt 20–100 Tage (kann individuell sehr stark variieren!), Elimination über Leber und Galle. Amiodaron kann nach Therapieende noch über mehrere Monate ausgeschieden werden.

Starke Anreicherung im Gewebe (v. a. Fettgewebe).

Der Metabolismus erfolgt über das Cytochrom P-450-Emzymsytem in der Leber.

Amiodaron ist nicht dialysierbar.

Amiodaron ist bei höhergradigen Reizbildungs- und Erregungsleitungsstörungen (AV-Block zweiten bis dritten Grades, bi- und trifaszikulärer Schenkelblock, Sinusbradykardie < 50/min.), vorbestehender QT-Zeitverlängerung, Schilddrüsenerkrankungen, Hypokaliämien, Iodallergien und bei gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern kontraindiziert.

Aufgrund der deutlich verlängerten Repolarisation und damit Aktionspotenzialdauer können frühe Nachdepolarisationen entstehen, die zu Torsade de pointes Arrhythmien führen können. Im Vergleich zu Sotalol bzw. Klasse-I-Antiarrhythmika/ Chinidin ist das Risiko jedoch deutlich geringer.

Amiodaron ist eine Iod-haltige chemische Verbindung. Zur Überprüfung der Schilddrüsenfunktion müssen daher T3, T4 und TSH bestimmt werden (s. Teil III).

Da Amiodaron eine sehr lange Halbwertszeit besitzt und sich stark im Gewebe anreichert, ist die Substanz schlecht steuerbar. Außerdem kann Amiodaron zu schwerwiegenden unerwünschten extrakardialen Nebenwirkungen führen (s. u.). Deshalb sollten bei längerer Therapiedauer (> 5 Tage) Serumspiegelkontrollen durchgeführt werden (therapeutischer Bereich: 0,5–2,5 mg/l).

Die extrakardialen unerwünschten Nebenwirkungen (s. u.) stellen den bedeutendsten limitierenden Faktor der Therapie dar! Obwohl in den meisten Fällen die Symptome nach Absetzen reversibel sind, kann eine protrahierte bzw. dauerhafte Schädigung nicht ausgeschlossen werden.

Zur Herstellung der Infusionslösung darf nur 5 %ige Glucoselösung verwendet werden. Die Dauerinfusion muss unter Lichtschutz erfolgen!

Amiodaron kann zur Behandlung tachykarder Herzrhythmusstörungen unter Beachtung der Kontraindikationen auch als Antiarrhythmikum der Wahl bei herzinsuffizienten und kreislaufinstabilen Patienten eingesetzt werden (langsame Infusion!).

Die relativ schnell einsetzende Wirkung nach i. v.-Applikation (ca. 15 Minuten) nimmt im Verlauf rasch ab. Deshalb wird in der Regel die Therapie bis zur Aufsättigung (steady state) als Dauerperfusion bzw. oral fortgesetzt.

Während der Aufsättigungsphase sollte eine erste Serumspiegelkontrolle nach 5–7 Tagen erfolgen.

Amiodaron besitzt aufgrund zusätzlicher Wirkungen an unterschiedlichen kardialen Ionenkanalstrukturen ein geringeres Risiko, proarrhythmogene Effekte (z. B. Torsade-de-pointes-Tachykardien) zu induzieren. Deshalb ist es dem weiteren Klasse-III-Antiarrhythmikum Sotalol vorzuziehen.

Amiodaron kann besonders unter Dauertherapie (> 4 Woche) toxische Nebenwirkungen verursachen. Es empfiehlt sich daher, auf den Verlauf folgender Laborparameter besonders zu achten: Leberwerte (> dreifacher Normwert: Medikament absetzen), Kreatinin, Elektrolyte (Kalium, Magnesium, Calcium), Schilddrüsenhormone (T3, reverse T3, T4 und TSH), Werte der Blutgasanalyse (Lungenfunktion), EKG-Parameter. Außerdem sollte auf Visusverschlechterungen geachtet werden.

Um das Risiko einer Venenentzündung zu minimieren, sollte die Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter zugeführt werden.

Indikation

Paroxysmales Vorhofflimmern, -flattern, ventrikuläre Tachykardie oder bei Patienten, die auf Therapie mit anderen Antiarrhythmika nicht ansprechen, oder diese nicht indiziert sind

Dosierung

Intravenös

Initial:

150 mg i. v. über 5 Minuten, bei Bedarf nach frühestens 15 Minuten weitere 150 mg i. v.

Erhalt:

0,5 mg/kg KG/h als Dauerinfusion

Oral

Initial

für 1–3 Wochen 800–1200 mg pro Tag in 1–2 Einzeldosen, danach für 1 Monat 600–800 mg pro Tag in 1–2 Einzeldosen

Erhalt:

400 mg pro Tag oder niedriger je nach Serumspiegel

Für die Behandlung supraventrikulärer Tachykardien können niedrigere Dosierungen ausreichen.

Bei Umstellung von i. v. auf orale Applikation

< 1 Woche i. v.-Therapie: 800–1200 mg/Tag

1–3 Wochen i. v.-Therapie: 600–800 mg/Tag

> 3 Wochen i. v.-Therapie: 200–400 mg/Tag

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Falls die Leberenzymwerte den 2- bis 3-fachen Wert des Normwertes erreichen und keine andere Ursache hierfür anzunehmen ist, sollte die Dosis reduziert werden.

Nebenwirkungen

Hypotonie

Bradykardie

Überleitungsstörungen

Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hypo-, Hyperthyreosen)

Ablagerungen auf der Cornea (Sehstörungen)

Interstitielle Lungenfibrose, Pneumonitis, Pneumonien; in sehr seltenen Fällen (meistens nach chirurgischen Eingriffen) kann eine Amiodaron-Therapie zu einem schweren akuten Lungenversagen (ARDS) führen.

Erhöhung der Lebertransaminasen, akute Hepatitis, Leberzhirrhose

Neuropathien: Tremor, Parästhesien, Ataxie, Dyskinesien, Myopathien

Photosensibilisierung

Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbungen

Übelkeit, Erbrechen, Obstipation

Interaktionen

Andere Antiarrhythmika

(CYP-450-(2D6)-Enzymsubstrat): Amiodaron kann durch Enzymhemmung die Serumspiegel der anderen Antiarrhythmika erhöhen und damit das Risiko für deren unerwünschte Nebenwirkungen/Toxizität erhöhen.

Antidepressiva

(CYP-450-(2D6)-Enzymsubstrat): Amiodaron kann durch Enzymhemmung die Serumspiegel der Antidepressiva erhöhen und damit das Risiko für deren unerwünschte Nebenwirkungen/Toxizität erhöhen.

Antihistaminika

(CYP-450-(2D6)-Enzymsubstrat): Amiodaron kann durch Enzymhemmung die Serumspiegel der Antihistaminika erhöhen und damit das Risiko für deren unerwünschte Nebenwirkungen/Toxizität erhöhen.

Azolantimykotika

(CYP-450-(3A4)-Enzyminhibitor): Amiodaron-Serumspiegel ↑

β-Blocker

(z. B. Metoprolol, Propranolol): AV-Block, Bradykardie

Carbamazepin

(CYP-450-(2C8,3A4)-Enzyminduktor): Amiodaron-Serumspiegel ↓

Ciclosporin

(CYP-450-(3A4)-Enzymsubstrat): Ciclosporin-Serumspiegel ↑

Cumarine

: gerinnungshemmender Effekt ↑

Diclofenac (

CYP-450-(3A4)-Enzyminhibitor): Amiodaron-Serumspiegel ↑

Digoxin, Digitoxin

: AV-Block, Bradykardie

Digoxin:

Digoxin-Plasmakonzentration ↑

Diltiazem

: Bradykardie, AV-Block

Diuretika, kaliuretische

(z. B. Schleifendiuretika, Thiazide): durch möglicherweise induzierte Hypokaliämien Risiko für QT-Zeitverlängerung ↑, Torsade de pointes ↑

Doxycyclin (

CYP-450-(3A4)-Enzyminhibitor): Amiodaron-Serumspiegel ↑

Fentanyl

(CYP-450-(3A4)-Enzymsubstrat): Bradykardie ↑, Hypotension ↑, Fentanyl-Serumspiegel ↑

Fluorchinolone

(z. B. Ciprofloxacin, Moxifloxacin): QT-Zeitverlängerung ↑

Laxanzien

durch möglicherweise induzierte Hypokaliämien Risiko für Torsade de pointes ↑

Losartan

(CYP-450-(2C9)-Enzymsubstrat): Amiodaron kann durch Enzymhemmung die Losartan-Serumspiegel erhöhen und damit das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen/Toxizität erhöhen.

Makrolid-Antibiotika

(z. B. Erythromycin, Clarithromycin [CYP 450-(3A4)-Enzyminhibitor]): QT-Zeitverlängerung ↑, Risiko für Kammerarrythmien, Torsade de pointes ↑, Amiodaron-Serumspiegel↑

MAO-Hemmer

: Risiko für Torsade de pointes ↑ (kontraindiziert!)

Midazolam

(CYP-450-(3A4)-Enzymsubstrat): Midazolam-Serumspiegel ↑

Neuroleptika

(CYP-450-(2D6)-Enzymsubstrat): Amiodaron kann durch Enzymhemmung die Serumspiegel der Neuroleptika erhöhen und damit das Risiko für deren unerwünschte Nebenwirkungen/Toxizität erhöhen.

Phenobarbital

(CYP-450-(2C8,3A4)-Enzyminduktor): Amiodaron-Serumspiegel ↓

Phenytoin

(CYP-450-(2C8,3A4)-Enzyminduktor, CYP-450-(2C9)-Enzymsubstrat): Amiodaron-Serumspiegel ↓, Amiodaron kann durch Enzymhemmung die Phenytoin-Serumspiegel erhöhen und damit das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen/Toxizität erhöhen.

Propofol

(CYP-450-(3A4)-Enzyminhibitor): Amiodaron-Serumspiegel ↑

QT-Zeit-verlängernde Arzneimittel

, z. B. Sotalol, Neuroleptika, Amitriptylin, Makrolide, Azolantimykotika (s.

Teil II

): QT-Verlängerung, Risiko für Kammerarrhythmien einschließlich Torsade de pointes ↑

Rifampicin:

Amiodaron-Serumspiegel ↓

Sofosbuvir:

Gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron kann zu lebensbedrohlichen Bradykardien führen.

Statine: (

CYP 450-(3A4)-Enzymsubstrat) Statin-Serumspiegel ↑, muskuläre Statin-Toxizität (Myopathie, Rhabdomyolyse) ↑; max. Simvastatin-Tagesdosis: 20 mg; max. Lovastatin-Tagesdosis: 40 mg; alternativ: Pravastatin

Tacrolimus

(CYP-450-(3A4)-Enzymsubstrat): Tacrolimus-Serumspiegel ↑

Verapamil (

CYP-450-(3A4)-Enzyminhibitor)

:

Bradykardie, AV-Block, Amiodaron-Serumspiegel ↑

Dronedaron (z. B. Multaq®)

Die Entwicklung von Dronedaron erfolgte mit der Absicht, eine nebenwirkungsärmere Alternative zu Amiodaron bei der Behandlung des Vorhofflimmerns/-flatterns zu erhalten. Zwei wesentliche Modifikationen wurden dabei am Amiodaron-Molekül vorgenommen:

Durch Entfernung der Jod-Komponente wurden die unerwünschten Effekte auf die Schilddrüsenfunktion beseitigt.

Die schwächere Lipophilie durch Einführung einer Methan-Sulfonyl-Gruppe hat eine geringere Akkumulation im Gewebe zur Folge. Die Organtoxizität ist herabgesetzt, die Halbwertszeit verkürzt.

Wirkmechanismus

Die elektrophysiologischen Eigenschaften von Dronedaron können allen vier Gruppen der Klassifikation nach Vaughan-Williams zugeordnet werden: Es besitzt Natrium- (Klasse I), Kalium- (Klasse III) und Calcium- (Klasse IV) kanalblockierende Eigenschaften. Außerdem wirkt es antiadrenerg (Klasse II).

Dronedaron reduziert die Gefahr für das Wiederauftreten von Vorhofflimmern/ -flattern. Bei bestehendem Vorhofflimmern/ -flattern führt es zu einer Abnahme der ventrikulären Schlagfrequenz (Frequenzkontrolle). Außerdem kann es das Risiko von ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern verringern. Unter der Einnahme von Dronedaron kann es auch zu einer medikamentösen Kardioversion von Vorhofflimmern/flattern in einen Sinusrhythmus kommen.

Charakterisierung

Dronedaron wird

oral

eingenommen.

Ein

Fließgleichgewicht

(„

steady state

“) wird im Körper bereits nach 4 bis 8 Tagen erreicht (im Vergleich dazu bei Amiodaron erst nach 13 Wochen).

Dronedaron wird umfangreich v. a.

über CYP 3A4 metabolisiert

. 84 % der Metabolite werden über die Faezes ausgeschieden, 6 % über den Urin.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 25 bis 30 Stunden.

Dronedaron führt nach 7 Tagen zu einem

Anstieg des Serumkreatinin-Wertes

um 18 % des Ausgangswertes. Dies bedeutet keine tatsächliche Verschlechterung der Nierenfunktion: Zu der Erhöhung des Kreatinins im Serum kommt es durch die Beeinträchtigung der tubulären Sezernierung von Kreatinin in der Niere. Die für die Nierenfunktion entscheidende glomeruläre Filtrationsrate bleibt unbeeinflusst.

Dronedaron wird nach erfolgreicher elektrischer

Kardioversion

eines Vorhofflimmerns/ -flatterns zum Erhalt des Sinusrhythmus eingesetzt.

Die Gabe von Dronedaron führte in einer Studie bei

Patienten mit einer Herzinsuffizienz

NYHA III–IV zu einer erhöhten Mortalität infolge eines Herzversagens.

Dronedaron darf nicht bei Patienten mit einer bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen Herzinsuffizienz, anamnestischer kardialer Dekompensation oder Vorhofflimmern mit einer Dauer von mehr als 6 Monaten angewendet werden. Ebenso verbietet sich eine Anwendung beim hämodynamisch instabilen Patienten.

Dronedaron eignet sich nicht zur Behandlung von Vorhofflimmern/-flattern beim septischen Patienten.

Dronedaron ist kontraindiziert bei Patienten mit AV-Block II. oder III. Grades (außer bei implantiertem Herzschrittmacher).

Dronedaron darf nicht zusammen mit Antiarrhythmika der Klasse I (z. B. Flecainid, Propafenon, Ajmalin, Chinidin, Lidocain, Phenytoin) und III (z. B. Amiodaron) angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Medikamente ist aufgrund ihrer CYP 3A4-Inhibition kontraindiziert: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon und Ritonavir.

Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten, die Torsade-de-pointes-Tachykardien hervorrufen können, ist kontraindiziert: Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin, Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin).

Die gleichzeitige Gabe von Dabigatran ist kontraindiziert, da es zu einem Anstieg der Dabigatran-Blutspiegel und damit zu Blutungen kommen kann.

Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft muss vermieden werden, da es zu einem massiven Anstieg des Dronedaron-Blutspiegels kommen kann.

Dronedaron kann zusammen mit β-Blockern, Calciumantagonisten und Digoxin eingesetzt werden, allerdings ist auf das erhöhte Risiko von Bradykardien zu achten. Der Digoxin-Blutspiegel kann stark erhöht sein. Es wird empfohlen, die Digoxin-Dosis um 50 % zu reduzieren und regelmäßig Blutspiegelkontrollen durchzuführen.

Dronedaron führt zu einem leichten Anstieg des Serumkreatinin-Wertes, ohne dass dies eine Verschlechterung der Nierenfunktion bedeutet.

Da es unter einer Therapie mit Dronedaron vereinzelt zu Fällen von schwerer Leberschädigung kommen kann, sollten vor Beginn der Therapie und im Verlauf die Leberwerte kontrolliert werden.

Bei der Wahl zwischen Dronedaron und Amiodaron gilt:

Dronedaron bietet beim hämodynamisch stabilen Patienten im Vergleich zu Amiodaron ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und wird daher besser toleriert (z. B. bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörungen, Jodallergie, Lungenfibrose).

Die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens eines Vorhofflimmerns/-flatterns scheint unter Amiodaron geringer zu sein.

Amiodaron kann auch beim Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Sepsis-bedingter Kreislaufinsuffizienz gegeben werden.

Indikation

Zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei klinisch stabilen Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern.

Es sollte nur angewendet werden, nachdem alternative Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen wurden.

Dosierung

2 x 400 mg/Tag p. o.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Dronedaron ist kontraindiziert bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Dronedaron ist bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert. Bei Verdacht auf eine hepatozelluläre Leberschädigung (Transaminasenanstieg) sollte Dronedaron abgesetzt werden.

Nebenwirkungen

Bradykardie

Verlängerung der QT-Zeit

Hepatozelluläre Leberschädigung

Störungen des Geschmacksinns

Müdigkeit

Übelkeit, Erbrechen

Diarrhoe

Erytheme

Erhöhung des Plasmakreatinin-Wertes

Interaktionen

Antiarrhythmika Klasse I

(z. B. Ajmalin, Chinidin, Flecainid, Lidocain, Phenytoin, Propafenon): Kontraindiziert

Antiarrhythmika Klasse III

(z. B. Amiodaron, Sotalol): Kontraindiziert

Antidepressiva, trizyklische

(z. B. Amitriptylin): Kontraindiziert

Azithromycin:

Kontraindiziert

β

-Blocker

(z. B. Metoprolol): Bradykardierisiko ↑, β-Blocker-Blutspiegel ↑

Carbamazepin:

Dronedaron-Blutspiegel ↓↓

Ciclosporin:

Ciclosporin-Blutspiegel erhöht

Clarithromycin:

Kontraindiziert

Dabigatran:

Kontraindiziert, Dabigatran-Blutspiegel ↑

Digitoxin:

Bradykardierisiko ↑

Digoxin:

Bradykardierisiko ↑, Digoxin-Blutspiegel ↑

Diltiazem:

Bradykardierisiko ↑, Dronedaron-Blutspiegel ↑

Edoxaban:

Gleichzeitige Anwendung mit Dronedaron erhöht das Blutungsrisiko

Erythromycin:

Kontraindiziert

Everolimus:

Everolimus-Blutspiegel erhöht

Grapefruitsaft:

Kontraindiziert

Itraconazol:

Kontraindiziert

Ketoconazol:

Kontraindiziert

Nefazodon:

Kontraindiziert

Nifedipin:

Dronedaron-Blutspiegel ↑

Phenobarbital:

Dronedaron-Blutspiegel ↓↓

Phenothiazine

(z. B. Levomepromazin): Kontraindiziert

Phenytoin:

Kontraindiziert

Posaconazol:

Kontraindiziert

Rifampicin:

Dronedaron-Blutspiegel ↓↓

Ritonavir:

Kontraindiziert

Rivaroxaban:

Gleichzeitige Anwendung mit Dronedaron erhöht das Blutungsrisiko

Roxithromycin:

Kontraindiziert

Sirolimus:

Sirolimus-Blutspiegel ↑

Statine:

Statin-Blutspiegel ↑, Rhabdomyolyse-Risiko ↑

Tacrolimus:

Tacrolimus-Blutspiegel ↑

Telithromycin:

Kontraindiziert

Terfenadin:

Kontraindiziert

Verapamil:

Bradykardierisiko↑, Dronedaronspiegel ↑

Voriconazol:

Kontraindiziert

3.4Klasse-IV-Antiarrhythmika (Calciumkanalblocker, Calciumantagonisten)

Wirkmechanismus