Pharmazeutische Produkte und Verfahren E-Book

• Herausgeber: Wiley-VCH
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 570

Veröffentlichungsjahr: 2012

Beschreibung

A comprehensive overview of the demands on pharmaceutical products and manufacturing processes. It describes in detail the requirements for pharmaceutical production plants, production processes, equipment and machinery, as well as the accompanying qualification and validation measures.

Suitable for both engineers in the pharmaceutical industry and in related sectors, as well as for researchers and students in chemical, pharmaceutical, biotechnological and technical courses.

Leseprobe

Contents

Autorenverzeichnis

1 Einführung

1.1 Zielsetzungen

1.2 Das Buch im Überblick

1.3 Vom Arzneistoff zum Arzneimittel

2 Arzneiformen, Arzneimittel, Good Manufacturing Practices und Qualität

2.1 Arzneimittelrecht

2.2 Arzneibuch

2.3 Pharmazeutischer Unternehmer und Good Manufacturing Practices (GMP)

2.4 Arzneiformen im Überblick

2.5 Pharmazeutische Entwicklung

2.6 Qualitätssicherung der industriellen Produktion

2.7 Literatur

3 Anforderungen an Produktionsanlagen und deren Betrieb

3.1 Grundlegende Begriffe und Konzepte der Qualitätssicherung

3.2 Qualifizierung

3.3 Prozessvalidierung

3.4 Risikoanalyse

3.5 Reinigungsvalidierung

3.6 Computervalidierung

3.7 Produktionsanlagen

3.8 Anlagen- und Arbeitssicherheit

3.9 Reinraumtechnik, Barrieretechniken und Isolatortechnik

3.10 Produktion steriler Arzneiformen – Aseptische Fertigung mittels H2O2-Dekontamination

3.11 Herstellung und Verteilung von pharmazeutischem Reinstdampf

3.12 Messdatenerfassung und statistische Datenanalyse

4 Pharmazeutische Produktionsprozesse für ausgewählte Arzneiformen

4.1 Zerkleinerungsmaschinen und Mühlen

4.2 Produktion fester Arzneiformen

4.3 Produktion flüssiger und halbfester Arzneiformen

4.4 Produkte steriler und aseptischer Arzneiformen

Glossar

Sachregister

Pharmazeutische

Produkte und Verfahren

Herausgegeben von

Gerd Kutz und Armin Wolff

200 Jahre Wiley – Wissen für Generationen

John Wiley & Sons feiert 2007 ein außergewöhnliches Jubiläum: Der Verlag wird 200 Jahre alt. Zugleich blicken wir auf das erste Jahrzehnt des erfolgreichen Zusammenschlusses von John Wiley & Sons mit der VCH Verlagsgesellschaft in Deutschland zurück. Seit Generationen vermitteln beide Verlage die Ergebnisse wissenschaftlicher Forschung und technischer Errungenschaften in der jeweils zeitgemäßen medialen Form.

Jede Generation hat besondere Bedürfnisse und Ziele. Als Charles Wiley 1807 eine kleine Druckerei in Manhattan gründete, hatte seine Generation Aufbruchsmöglichkeiten wie keine zuvor. Wiley half, die neue amerikanische Literatur zu etablieren. Etwa ein halbes Jahrhundert später, während der „zweiten industriellen Revolution" in den Vereinigten Staaten, konzentrierte sich die nächste Generation auf den Aufbau dieser industriellen Zukunft. Wiley bot die notwendigen Fachinformationen für Techniker, Ingenieure und Wissenschaftler. Das ganze 20. Jahrhundert wurde durch die Internationalisierung vieler Beziehungen geprägt – auch Wiley verstärkte seine verlegerischen Aktivitäten und schuf ein internationales Netzwerk, um den Austausch von Ideen, Informationen und Wissen rund um den Globus zu unterstützen.

Wiley begleitete während der vergangenen 200 Jahre jede Generation auf ihrer Reise und fördert heute den weltweit vernetzten Informationsfluss, damit auch die Ansprüche unserer global wirkenden Generation erfüllt werden und sie ihr Zeil erreicht. Immer rascher verändert sich unsere Welt, und es entstehen neue Technologien, die unser Leben und Lernen zum Teil tiefgreifend verändern. Beständig nimmt Wiley diese Herausforderungen an und stellt für Sie das notwendige Wissen bereit, das Sie neue Welten, neue Möglichkeiten und neue Gelegenheiten erschließen lässt.

Generationen kommen und gehen: Aber Sie können sich darauf verlassen, dass Wiley Sie als beständiger und zuverlässiger Partner mit dem notwendigen Wissen versorgt.

William J. Pesce

President and Chief Executive Officer

Peter Booth Wiley

Chairman of the Board

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Herausgeber

Prof. Dr. Gerd Kutz

FH Lippe und Höxter

Pharmatechnik

Georg-Weerth-Str.20

32756 Detmold

Deutschland

Prof. Dr. Armin Wolff

Fachhochschule Albstadt-Sigmaringen

Pharmatechnik

Anton-Günther-Str.51

72488 Sigmaringen

Deutschland

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Print ISBN 978-3-527-31222-1

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Autorenverzeichnis

Michael Bönisch

SIMIDON GmbH

Sigmund-Riefler-Bogen 19

81829 München

Deutschland

Achim Böttcher

Freiligrathstraße 6

30171 Hannover

Deutschland

Hans Brogli

FrymaKoruma AG

Produktmanagement

Theodorhofsweg

4310 Rheinfelden

Schweiz

Reinhold Bucher

FrymaKoruma AG

Theodorhofsweg

4310 Rheinfelden

Schweiz

Ralph Diodone

Fryma Koruma GmbH

Fischerstraße 13

79395 Neuenburg

Deutschland

Ingo Ebeling

Solvay Pharmaceuticals GmbH

Justus-von-Liebig Straße 33

31535 Neustadt

Deutschland

Fritjof Evers

Hermal Kurt Herrmann

GmbH & Co. OHG

Scholtzstraße 3

21465 Reinbek

Deutschland

Rüdiger Gössl

Boehringer Ingelheim Pharma

GmbH & Co. KG

A MDS – Nonclinical Biostatistics

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55216 Ingelheim

Deutschland

Andreas Greinacher

Universität Greifswald

Transfusionsmedizin

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17487 Greifswald

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Peter Haseley

Bonhoeffer Weg 46

53340 Meckenheim

Deutschland

Manfred Hunz

Sozialministerium

Mecklenburg-Vorpommern

Werderstraße 124

19055 Schwerin

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Michael Jahnke

Wülfing Pharma GmbH

Qualitätssicherung

Bethelner Landstraße 18

31028 Gronau/Leine

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Oliver Kayser

Freie Universität Berlin

Pharmazeutische Technologie,

Biopharmazie & Biotechnologie

Kelchstraße 31

12169 Berlin

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Heinrich Koch

Hermal Kurt Herrmann

GmbH & Co. OHG

Scholtzstraße 3

21465 Reinbek

Deutschland

Gerd Kutz

FH Lippe und Höxter

Pharmatechnik

Georg-Weerth-Straße 20

32756 Detmold

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Schwarz Pharma

Produktions-GmbH

Werk Zwickau

Galileistraße 6

08056 Zwickau

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Sigrid Lieb

Vetter Pharma-Fertigung

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Boehringer Ingelheim Pharma

GmbH & Co. KG

A Spiriva Launch

Binger Straße 173

55218 Ingelheim

Deutschland

Georg Reiber

Firma ART GmbH

Anlagenbau Reinraum Technik

Siessweg 19

72531 Hohenstein-Eglingen

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Holger Röpken

Solvay Pharmaceuticals GmbH

Justus-von-Liebig Straße 33

31535 Neustadt

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Firma ART GmbH

Anlagenbau Reinraum Technik

Siessweg 19

72531 Hohenstein-Eglingen

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MBS-MaschinenBeratungsService

Untere Jasminstaffel 3

88069 Tettnang

Deutschland

Armin Wolff

Fachhochschule Albstadt-Sigmaringen

Pharmatechnik

Anton-Günther-Straße 51

72488 Sigmaringen

Deutschland

1

Einführung

Gerd Kutz und Armin Wolff

1.1 Zielsetzungen

Neue Arzneistoffe zu finden oder bekannte zu optimieren, ist die schwerste Aufgabe innerhalb der pharmazeutischen Forschung. Ebenso ist es eine Herausforderung, aus Arzneistoffen verkaufsfähige Arzneimittel zu entwickeln und deren chemische, physikalische, mikrobiologische und vor allem biopharmazeutische Eigenschaften so zu optimieren, dass sie die strengen Anforderungen an Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfüllen und darüber hinaus noch kostengünstig produziert werden können.

Das vorliegende Buch legt den Schwerpunkt auf die Produktion von Arzneimitteln und deren Rahmenbedingungen.

Die einzelnen Beiträge sollen einen Einblick geben in die rechtlichen Randbedingungen, Richtlinien und Leitlinien der Produktion, Anforderungen an Produktionsanlagen und deren Betrieb, einige wichtige Grundoperationen der pharmazeutischen Produktion und der dazu nötigen Geräte und Anlagen.

Eine umfassende systematische, physikalisch fundierte Einführung in die Grundoperationen der mechanischen und thermischen Verfahrenstechnik und eine vollständige Vorstellung der dazu gebräuchlichen Geräte und Anlagen ist im Rahmen dieses Buchs nicht angestrebt worden.

Stattdessen sollen ausgewählte Verfahren der pharmazeutischen Produktion im Kontext des gesamten Produktionsprozesses dargestellt werden, einschließlich der für die Pharmaherstellung geltenden strengen Rahmenbedingungen an Apparate, Prozesse und Betriebsstätten.

Vor diesem Hintergrund richtet sich das Buch an diejenigen, die einen kompetenten Einblick in die Zielsetzungen und Praxis der Produktion von Pharmaka, Kosmetika, biotechnologischen Arzneimitteln und vergleichbaren Produkten erwerben wollen, wie z. B. Studierende der Pharmazie, Pharmatechnik, Biotechnologie und anderer einschlägiger Studiengänge, sowie an Mitarbeiter in Pharmabetrieben und verwandten Branchen.

1.2 Das Buch im Überblick

Die folgende Grafik (Abb. 1.1) soll einen Überblick über den Inhalt des Buchs geben.

1.3 Vom Arzneistoff zum Arzneimittel

1.3.1 Arzneistoffeigenschaften, Arzneiformen, Arzneimittel

Der Ausgangspunkt für die Herstellung von Arzneimitteln sind die chemischen, physikalischen, physikochemischen, pharmakologischen, toxikologischen und biopharmazeutischen Eigenschaften der Arzneistoffe. Als relevante Parameter gelten Korngröße, Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit, Azidität oder Basizität, chemische Stabilität, Verteilungskoeffizient und die wirksame Einzeldosis. Sie bestimmen die Möglichkeiten der pharmazeutischen Entwicklung von Arzneimitteln und beeinflussen maßgeblich die Wahl der geeigneten Grundoperationen, deren Prozessführung bei der Durchführung und damit verbunden die Auswahl der notwendigen Geräte.

Abb. 1.1 Inhaltsübersicht.

Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneistoffs, der beabsichtigte Applikationsort, biopharmazeutische Gesichtspunkte und Aspekte der Patienten- Compliance beeinflussen die Auswahl der geeigneten Arzneiform(en).

Vor diesem Hintergrund wird innerhalb des vorliegenden Buchs die Aufgabenstellung einer pharmazeutischen Entwicklungsabteilung beschrieben, eine Übersicht der Arzneiformen gegeben und am Beispiel der Zweikammer-Fertigspritzen werden vorteilhafte Darreichungsformen erklärt.

Blutpräparationen nehmen eine Sonderstellung ein. Auch Wirkstoffe biotechnologischer Herkunft – oft physikochemisch labile Proteine – werden zunehmend in den Arzneischatz eingeführt. Deshalb wird sowohl der Fraktionierung von Blutpräparationen als auch der aseptischen Herstellung ein eigenes Kapitel gewidmet. Als Beispiel für ein besonders schonendes Herstellungsverfahren dient die Gefriertrocknung.

1.3.2 Bedeutung der Grundoperationen während der Entwicklung und Herstellung

Es ist vorteilhaft, das gesamte Herstellungsverfahren eines Arzneimittels in überschaubare Grundoperationen zu zerlegen. Dadurch können für einen begrenzten Fertigungs- bzw. Entwicklungsschritt klar nachvollziehbare Teilziele festgelegt und deren Erreichen mit reduziertem Aufwand geprüft werden. Die Teilziele lassen sich durch geeignete In-Prozesskontrollen (IPC) absichern und dokumentieren.

Über definierte Grundoperationen lassen sich die Ursachen für unerwartete Abweichungen von den spezifizierten Eigenschaften des Arzneimittels leichter lokalisieren.

Des Weiteren ist es leicht möglich, für jede einzelne Grundoperation bzw. Herstellungsschritt eine Risikoanalyse durchzuführen:

Welche Störungen können auftreten?Wie wahrscheinlich sind Störfälle?Welche Bedeutung und Auswirkungen können sie auf das Fertigprodukt haben?Wie können Störfälle sicher entdeckt werden?Wie können sie minimiert werden?

„Worst-case“-Fälle können simuliert werden, um so die Sicherheit des Verfahrens zu erhöhen.

Gesicherte Prozesse sind die notwendige Voraussetzung um das definierte Ziel, d. h. die Spezifikation des Arzneimittels sicher und reproduzierbar zu erreichen.

Für jede Grundoperation stehen kommerziell erhältliche Geräte in verschiedenen Ausführungen zur Verfügung. Ist deren Qualifizierung erfolgreich dokumentiert, so ist bei Etablierung eines neuen Herstellablaufs eine erneute Qualifizierung der Maschinen entbehrlich.

Abb. 1.2 Bedeutung der Grundoperationen.

Werden die Grundoperationen und die dafür benutzten Geräte beherrscht, so kann betriebliche Erfahrung aufgebaut werden und damit letztendlich der Validierungsaufwand des Gesamtverfahrens minimiert werden.

Sind die Teilprozesse validiert und GMP (Good Manufacturing Practice)-gerecht gestaltet, so ist in der Regel auch der gesamte Herstellungsablauf validiert und GMP-konform.

Deshalb werden in diesem Buch ausgewählte Grundoperationen im Zusammenhang mit der Arzneimittelentwicklung und -herstellung beschrieben, erläutert und bewertet. Alternativverfahren werden vorgestellt.

1.3.3 Pharmazeutische Produkte und Verfahren im Umfeld

Pharmazeutische Produkte müssen im Einklang mit rechtlichen Vorgaben gefertigt werden. Insbesondere werden spezifische Anforderungen an Räume, Personal, Ausrüstung und die Dokumentation gestellt.

Daher wird in diesem Buch auf die rechtlich verbindlichen Rahmengesetze, Verordnungen, Richtlinien und Leitfäden eingegangen, insbesondere GMP und deren Umsetzung im Produktionsbetrieb.

Wesentliche und unverzichtbare Elemente des pharmazeutischen Qualitätsmanagements stellen die „Qualifizierung“ und die „Validierung“ dar.

Ein Überblick über Begriffe und Konzepte mit den speziellen Aspekten

Qualifizierung,Prozessvalidierung,Risikoanalyse undComputervalidierung

wird gegeben.

Ausgewählte Gesichtspunkte beim Betrieb pharmazeutischer Anlagen folgen.

Die dokumentierte Anlagensicherheit ist Grundlage für die Sicherheit des Personals sowie die Sicherung der Qualität der Produkte.

Die Reinraum-, Barriere- und Isolatortechnik spielen eine entscheidende Rolle beim Handhaben toxikologisch wenig bekannter Substanzen, hochwirksamer oder allergieauslösender Stoffe und zur Vermeidung der „cross contamination“.

Die Dekontamination von Räumen, Isolatorsystemen und Equipment ist ein wesentlicher Beitrag zur Betriebshygiene. Die Wasserstoffperoxid-Dekontamination wird stellvertretend beschrieben.

Als Beispiel für die Medien- und Versorgungstechnik ist die Erzeugung von Reinstdampf dargestellt.

Die IT-Technik durchdringt alle Funktionen eines Pharmabetriebs, sodass auch die Messdatenerfassung Eingang in das Buch gefunden hat.

2

Arzneiformen, Arzneimittel, Good Manufacturing Practices und Qualität

Dieser Beitrag wurde übernommen aus der 5. Auflage von Chemische Technik, herausgegeben von R. Dittmeyer, W. Klein, G. Krysa, A. Oberholz, Band 8, Arzneimittel

2.1 Arzneimittelrecht

Manfred Hunz

Die folgende Darstellung möchte einen kompakten Überblick über die Anfang 2004 bestehenden rechtlichen Regelungen zu Entwicklung, Herstellung und Vertrieb von Arzneimitteln in Deutschland geben. Die Rechtsetzung auf diesem Gebiet ist sehr dynamisch, sodass in Zweifelsfällen der jeweils aktuelle Stand an der Quelle gesucht werden sollte.

Mit dem interessanten Thema der historischen Entwicklung des pharmazeutischen Rechts im Besonderen und der Geschichte der Pharmazie im Allgemeinen befassen sich Veröffentlichungen der Deutschen Gesellschaft für Geschichte der Pharmazie (DGGP). Zentrale Regelungen über den Verkehr mit Arzneimitteln in Deutschland finden sich im Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz, AMG). Der § 1 des Arzneimittelgesetzes definiert den Zweck, im Interesse einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier für die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel (. . . ) zu sorgen.

Bereits hier sind die drei zentralen Begriffe Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu finden. Die sich daraus ableitenden Forderungen, aktuell nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik, liegen jeder Zulassung neuer, aber auch der Zulassungsverlängerung bereits am Markt befindlicher Arzneimittel zu Grunde.

Die gesetzliche Definition des Arzneimittelbegriffs ist etwas umfangreich, da der Regelungsbereich des Arzneimittelgesetzes, historisch gewachsen, neben den eigentlichen Arzneimitteln auch sog. Geltungsarzneimittel umfasst. Aus dem Bereich dieser Geltungsarzneimittel wiederum wurden einige in speziellere gesetzliche Regelungen außerhalb des AMG überführt; insbesondere in das Medizinproduktegesetz. Daher lohnt hier der Blick in den Wortlaut des § 2 Arzneimittelgesetz:

(1) Arzneimittel sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper

1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen,

2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen zu lassen,

3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen,

4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder

5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.

(2) Als Arzneimittel gelten

1. Gegenstände, die ein Arzneimittel nach Absatz 1 enthalten oder auf die ein Arzneimittel nach Absatz 1 aufgebracht ist und die dazu bestimmt sind, dauernd oder vorübergehend mit dem menschlichen oder tierischen Körper in Berührung gebracht zu werden,

1a. tierärztliche Instrumente, soweit sie zur einmaligen Anwendung bestimmt sind und aus der Kennzeichnung hervorgeht, dass sie einem Verfahren zur Verminderung der Keimzahl unterzogen worden sind,

2. Gegenstände, die, ohne Gegenstände nach Nummer 1 oder 1a zu sein, dazu bestimmt sind, zu den in Absatz 1 Nr. 2 oder 5 bezeichneten Zwecken in den tierischen Körper dauernd oder vorübergehend eingebracht zu werden, ausgenommen tierärztliche Instrumente,

3. Verbandstoffe und chirurgische Nahtmaterialien, soweit sie zur Anwendung am oder im tierischen Körper bestimmt und nicht Gegenstände der Nummer 1, 1a oder 2 sind,

4. Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die, auch im Zusammenwirken mit anderen Stoffen oder Zubereitungen aus Stoffen, dazu bestimmt sind, ohne am oder im tierischen Körper angewendet zu werden, die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktion des tierischen Körpers erkennen zu lassen oder der Erkennung von Krankheitserregern bei Tieren zu dienen.

(3) Arzneimittel sind nicht

1. Lebensmittel im Sinne des § 1 des Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetzes (siehe Anmerkung 1),

2. Tabakerzeugnisse im Sinne des § 3 des Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetzes (siehe Anmerkung 2),

3. kosmetische Mittel im Sinne des § 4 des Lebensmittel- und Bedarfsgegenständegesetzes (siehe Anmerkung 3),

4. Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die ausschließlich dazu bestimmt sind, äußerlich am Tier zur Reinigung oder Pflege oder zur Beeinflussung des Aussehens oder des Körpergeruchs angewendet zu werden, soweit ihnen keine Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen zugesetzt sind, die vom Verkehr außerhalb der Apotheke ausgeschlossen sind,

5. (weggefallen)

6. Futtermittel, Zusatzstoffe und Vormischungen im Sinne der §§2 bis 2b Abs. 1 Nr. 1 des Futtermittelgesetzes (siehe Anmerkung 4),

7. Medizinprodukte und Zubehör für Medizinprodukte im Sinne des §3 des Medizinproduktegesetzes (siehe Anmerkung 5), es sei denn, es handelt sich um Arzneimittel im Sinne des §2 Abs. 1 Nr. 2,

8. die in §9 Satz 1 des Transplantationsgesetzes (siehe Anmerkung 6) genannten Organe und Augenhornhäute, wenn sie zur Übertragung auf andere Menschen bestimmt sind.

Der umgangssprachlichen Begriff des „Tierarzneimittels“ ist dem AMG nicht zu entnehmen. Weit gefasst hat der Gesetzgeber den Stoffbegriff, der eng mit dem Arzneimittelbegriff verbunden ist (§ 3 AMG, Stoffbegriff):