Bipolare Störungen E-Book

• Herausgeber: Kohlhammer Verlag
• Kategorie: Geisteswissenschaft
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 797

Veröffentlichungsjahr: 2021

Beschreibung

Die vollständig überarbeitete 2. Auflage informiert umfassend und aktuell über die Hintergründe, Grundlagen, Diagnostik und Differenzialdiagnostik, den Verlauf und die therapeutischen Möglichkeiten bipolarer Störungen. Kapitel u. a. zu neuen psychotherapeutischen und psychoedukativen Verfahren, Begleiterkrankungen, Neuropsychologie und zur pharmakologischen Therapie runden das praxisorientierte Werk ab. Fundierte Kenntnisse über den Krankheitsverlauf und einen wirksamen Umgang mit ihren Besonderheiten machen zusammen mit evidenzbasierten Behandlungsmöglichkeiten die bipolaren Störungen beherrschbar. Die Praxis des Trialogs, die die Sicht von Betroffenen und Angehörigen integriert, wird als Teil moderner Behandlung gleichermaßen berücksichtigt.

Leseprobe

Die Herausgeber

Prof. Dr. Hans-Jörg Assion, Ärztlicher Direktor der LWL-Klinik für Psychiatrie in Dortmund, Lehrauftrag an der Ruhr-Universität Bochum.

Prof. Dr. Peter Brieger, Ärztlicher Direktor, kbo-Isar-Amper-Klinikum Region München, apl.-Professor LMU München.

Prof. Dr. Martin Hautzinger, Seniorprofessor für Klinische Psychologie und Psychotherapie an der Universität Tübingen.

Prof. Dr. Dr. Michael Bauer, Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum der TU Dresden, Projektleitung S3-Leitlinie »Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen«.

Hans-Jörg AssionPeter BriegerMartin HautzingerMichael Bauer (Hrsg.)

Bipolare Störungen

Das Praxishandbuch

2., erweiterte und überarbeitete Auflage

Verlag W. Kohlhammer

Dieses Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwendung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechts ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und für die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.

Pharmakologische Daten, d. h. u. a. Angaben von Medikamenten, ihren Dosierungen und Applikationen, verändern sich fortlaufend durch klinische Erfahrung, pharmakologische Forschung und Änderung von Produktionsverfahren. Verlag und Autoren haben große Sorgfalt darauf gelegt, dass alle in diesem Buch gemachten Angaben dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Da jedoch die Medizin als Wissenschaft ständig im Fluss ist, da menschliche Irrtümer und Druckfehler nie völlig auszuschließen sind, können Verlag und Autoren hierfür jedoch keine Gewähr und Haftung übernehmen. Jeder Benutzer ist daher dringend angehalten, die gemachten Angaben, insbesondere in Hinsicht auf Arzneimittelnamen, enthaltene Wirkstoffe, spezifische Anwendungsbereiche und Dosierungen anhand des Medikamentenbeipackzettels und der entsprechenden Fachinformationen zu überprüfen und in eigener Verantwortung im Bereich der Patientenversorgung zu handeln. Aufgrund der Auswahl häufig angewendeter Arzneimittel besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen und sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, dass diese von jedermann frei benutzt werden dürfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige geschützte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche gekennzeichnet sind.

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2., erweiterte und überarbeitete Auflage 2022

Alle Rechte vorbehalten

© W. Kohlhammer GmbH, Stuttgart

Gesamtherstellung: W. Kohlhammer GmbH, Stuttgart

Print:

ISBN 978-3-17-037877-3

E-Book-Formate:

pdf:           ISBN 978-3-17-037878-0

epub:        ISBN 978-3-17-037879-7

Herausgeber- und Autorenverzeichnis

Prof. Dr. Hans-Jörg Assion

LWL-Klinik Dortmund

Marsbruchstraße 179

44287 Dortmund

Dr. Thomas Aubel

KEM | Evang. Kliniken Essen-Mitte

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik und Suchtmedizin

Henricistraße 92

45136 Essen

Prof. Dr. Matthias Backenstraß

Institut für Klinische Psychologie

Klinikum Stuttgart

Prießnitzweg 24

70374 Stuttgart

Prof. Dr. Dr. Michael Bauer

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Dr. Fabrice Beier

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Dominik KE Beyer

LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Alexandrinenstraße 1–3

44791 Bochum

Prof. Dr. Peter Brieger

kbo-Isar-Amper-Klinikum Region München

Akademisches Lehrkrankenhaus der LMU

Vockestraße 72

85540 Haar

Prof. Dr. Tom Bschor

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Dr. Caterina del Mar Bonnin

Hospital Clínic de Barcelona

Carrer de Villarroel 170

08036 Barcelona, Catalonia, Spanien

Prof. Dr. Michael Deuschle

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI)

J5

68159 Mannheim

Prof. Dr. Dr. Katharina Domschke

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Freiburg

Hauptstraße 5

79104 Freiburg

Prof. Dr. Dr. Markus Donix

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Dr. Barbara Drüke

Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie

Universitätsklinik RWTH Aachen

Pauwelsstraße 30

52074 Aachen

Jun.-Prof. Dr. Nadja Freund

LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Alexandrinenstraße 1–3

44791 Bochum

Priv.-Doz. Dr. Heinz Grunze

Zentrum für Psychische Gesundheit Schwäbisch Hall

Ringstraße 1

74523 Schwäbisch Hall

Dr. phil. Ulfert Hapke

Fachgebiet Psychische Gesundheit

Robert Koch-Institut

Nordufer 20

13353 Berlin

PD Dr. Robert Haußmann

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Prof. Dr. Martin Hautzinger

Eberhard Karls Universität

Fachbereich Psychologie

Klinische Psychologie und Psychotherapie

Schleichstr. 4

72076 Tübingen

Prof. Dr. Martin Holtmann

LWL-Universitätsklinik Hamm

Ruhr-Universität Bochum

Heithofer Allee 64

59071 Hamm

Prof. Dr. Georg Juckel

Klinik der Ruhr-Universität Bochum

Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik

Alexandrinenstraße 1

44791 Bochum

Prof. Dr. Sarah Kittel-Schneider

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Universitätsklinikum Würzburg

Margarete-Höppel-Platz 1

97080 Würzburg

Dr. Farahnaz Klöhn-Sagatholislam

Praxis für Neurologie, Psychiatrie und Psychotherapie

Hohenzollernstraße 112

80796 München

Dipl.-Psychologin Vivien Kraft

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Martinistraße 52

20246 Hamburg

Prof. Dr. Michael Landgrebe

kbo-Lech-Mangfall-Klinik Agatharied

St.-Agatha-Straße 1a

83734 Hausham

Dr. Elisabeth J. Leehr

Institut für Translationale Psychiatrie

Klinik für Psychische Gesundheit

Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster

PD Dr. Ute Lewitzka

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Dr. Claudia Lex

Landeskrankenhaus Villach

Nikolaigasse 43

9500 Villach

Österreich

Dr. Vera Miriam Ludwig

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Prof. Dr. med. Prof. h.c. Dr. h.c. mult Andreas Marneros (em)

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Universitätsklinikum Halle-Wittenberg

Julius-Kühn-Str. 7

06112 Halle (Saale)

Dr. Anabel Martínez-Arán

Hospital Clínic de Barcelona

Carrer de Villarroel 170

08036 Barcelona, Catalonia, Spanien

Dr. Tina Meller

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Philipps-Universität Marburg

Rudolf-Bultmann-Straße 8

35039 Marburg

Prof. Dr. Thomas D. Meyer

University of Texas McGovern Medical School

Psychiatry and Behavioral Science

1941 East Road

Houston, Texas 77054

USA

Dr. Esther Mühlbauer

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Prof. Dr. Igor Nenadić

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Philipps-Universität Marburg & Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH

Rudolf-Bultmann-Straße 8

35039 Marburg

Dr. Christoph Neumann

LWL-Klinik Dortmund

Marsbruchstraße 179

44287 Dortmund

Prof. Dr. Andrea Pfennig

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Prof. Dr. Dr. Ronny Redlich

Institut für Psychologie

Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Emil-Abderhalden-Straße 26–27

06108 Halle (Saale)

Prof. Dr. Andreas Reif

Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie

Universitätsklinikum Frankfurt

Goethe-Universität

Heinrich-Hoffmann-Straße 10

60528 Frankfurt am Main

PD Dr. med. habil. Philipp Ritter, MBBS

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Dr. Katja Salkow

Praxis für Psychotherapie und Supervision

Besarinplatz 4

10249 Berlin

Prof. Dr. Martin Schäfer

KEM | Evang. Kliniken Essen-Mitte

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik und Suchtmedizin

Henricistraße 92

45136 Essen

Prof. Dr. Thomas G. Schulze

Institut für Psychiatrische Phänomik und Genomik (IPPG)

Nußbaumstraße 7

80336 München

SUNY Upstate Medical University

750 East Adams Street

Syracuse, NY 13210

USA

Priv.-Doz. Dr. Florian Seemüller

kbo-Lech-Mangfall-Klinik Garmisch-Partenkirchen

Auenstraße 6

82467 Garmisch-Partenkirchen

PD Dr. Emanuel Severus

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus

Fetscherstraße 74

01307 Dresden

Dr. Brisa Solé

Hospital Clínic de Barcelona

Carrer de Villarroel 170

08036 Barcelona, Catalonia, Spanien

Lene-Marie Sondergeld

Privatpraxis für Psychotherapie

Gotenstraße 16

10829 Berlin-Schöneberg

Prof. Dr. Thomas Stamm

Medizinische Hochschule Brandenburg

Fehrbelliner Straße 38

16816 Neuruppin

Dr. Carla Torrent

Hospital Clínic de Barcelona

Carrer de Villarroel 170

08036 Barcelona, Catalonia, Spanien

Dr. Julia C. Zwick

Eberhard Karls Universität

Fachbereich Psychologie

Klinische Psychologie und Psychotherapie

Schleichstr. 4

72076 Tübingen

Geleitwort

Mehr als 120 Jahre sind nun vergangen, seitdem Emil Kraeplin eine Gruppe von affektiven Erkrankungen en detail beschrieb, die wir heute als bipolare (manisch-depressive) Störungen bezeichnen. Kraepelins präzise Beschreibung der Krankheitsphänomene und deren Verlauf über die Lebensjahre besitzen im Wesentlichen nach wie vor heute ihre Gültigkeit. Die wissenschaftliche Erforschung der bipolaren Erkrankung wurde durch die bahnbrechenden Arbeiten Kraepelins zu Beginn des 20. Jahrhunderts zwar früh stimuliert, dennoch bestehen immer noch beträchtliche Wissensdefizite in der Diagnostik, Ätiologie, Pathogenese und Behandlung dieser schwerwiegenden und in aller Regel lebenslang bestehenden psychiatrischen Erkrankung.

Große epidemiologische Studien aus den USA und Europa fanden eine Prävalenz von 2,4–5,2 % bipolare Erkrankungen in der Bevölkerung, hingegen 18–23 % reine, unipolare Depressionen. Was sagen uns die Daten aus neuen epidemiologischen und klinischen Studien? Die Grenzen zwischen Depressionen und bipolaren Störungen sind fließend: jede Depression bleibt in der Diagnose unsicher und kann am Ende jeder weiteren Phase in Bipolarität kippen. Dieses Risiko bleibt mit steigendem Lebensalter konstant und beträgt ca. 1,25 % pro Lebensjahr. In neuen Analysen großer epidemiologischer Studien wurden hypomanische Syndrome unter der diagnostischen Schwelle in ca. 40 % der Major Depressionen identifiziert. Diese Ergebnisse stammen aus der deutschen EDSP-Studie und aus der NCS-R-Studie in den USA. Depressive Menschen mit unterschwelliger Bipolarität unterscheiden sich statistisch hoch signifikant von den rein Depressiven und zeigen eindeutig ein Validierungsprofil von bipolaren Störungen: positive Familienanamnese, früherer Krankheitsbeginn, höhere Periodizität, bessere Remission zwischen den Phasen, höhere Saisonalität und vor allem eine viel höhere Komorbidität mit Angsterkrankungen, Substanzmissbrauch jeder Art sowie höhere Resistenz gegenüber Antidepressiva. Die internationale Bridge-Studie hat aufgezeigt, dass diese versteckten, unterschwelligen bipolar Depressiven ein weltweites Problem bilden. Sie hat auch erneut aufgewiesen, dass Hypomanien, welche unter Antidepressiva auftreten, einer echten Bipolarität zuzuschreiben sind.

Die präzise und frühe, rechtzeitige Diagnostik ist von besonderer Bedeutung, da auch heute noch viele bipolare Erkrankungen nicht nur mit einer Verspätung von vielen Jahren als solche diagnostiziert werden, während derer sie als Depressionen gelten, sondern in ihrer Häufigkeit, die zwischen 40–50 % aller affektiven Störungen liegt, gewaltig unterschätzt werden. Die Früherkennung der Bipolarität hat schließlich auch eine große Bedeutung für die Prävention in der Jugend (Schulversagen, Delinquenz, Sucht, Adipositas) und im Alter für die Prävention gegen Demenz, welche gehäuft vorkommt und durch Lithium vermutlich reduziert werden kann. Fragebögen zur Selbstbeurteilung der Hypomanie können hierbei diagnostisch hilfreich und zeitsparend sein.

Das »Praxishandbuch Bipolare Störungen« gibt nicht nur Einblicke in bedeutende Fakten zur Epidemiologie, Ätiopathogenese und zu den Verlaufscharakteristika der Erkrankung, sondern bietet auch eine umfassende Übersicht der modernen pharmakologischen und psychotherapeutischen Behandlungsmöglichkeiten, wobei die Integration wissenschaftlich-methodischer und praktisch-klinischer Aspekte besonders gelungen ist. Das Buch ist von hoher Aktualität und wird daher allen Wissenschaftlern und besonders auch praktisch tätigen Ärzten, Psychologen und allen anderen Personen im Gesundheitswesen, die in ihrer Arbeit mit Patienten mit bipolaren Erkrankungen Kontakt haben, bestens dienen. Aber auch Betroffene und deren Angehörige werden bei der Lektüre wichtige Informationen gewinnen können, die Ihnen zur besseren Bewältigung der Erkrankung im Alltag wichtige Anregungen geben können.

Zürich, im Juni 2021

Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. Jules Angst

Inhalt

Herausgeber- und Autorenverzeichnis

Geleitwort

Vorwort der Herausgeber

Einführung

1   Bipolare Störungen im historischen Überblick

Andreas Marneros

I   Grundlagen

2   Neurobiologie bipolarer Störungen

Dominik KE Beyer und Nadja Freund

3   Genetik der bipolaren Störungen

Farahnaz Klöhn-Sagatholislam, Katharina Domschke, Andreas Reif und Thomas G. Schulze

4   Psychologische Faktoren

Thomas D.   Meyer, Peter Brieger und Claudia Lex

5   Epidemiologie bipolarer Störungen

Ulfert Hapke, Georg Juckel und Hans-Jörg Assion

6   Früherkennung und frühe Behandlungsmöglichkeiten

Andrea Pfennig

7   Komorbidität bei bipolar affektiven Störungen

Peter Brieger

II   Diagnostik

8   Diagnostik, Klassifikation und Differenzialdiagnose bipolarer Störungen

Hans-Jörg Assion und Christoph Neumann

9   Bipolar – Spektrumserkrankung

Emanuel Severus, Esther Mühlbauer und Michael Bauer

10 Kognitive Beeinträchtigung bei bipolaren Störungen

Barbara Drüke

11 Psychometrische Skalen und Bewertungsinstrumente

Vivien Kraft und Hans-Jörg Assion

12 Bildgebung bipolarer Störungen

Igor Nenadić, Tina Meller, Elisabeth J. Leehr, Ronny Redlich

III Therapie

13 Behandlung depressiver Episoden bei bipolaren Störungen

Tom Bschor, Philipp Ritter und Michael Bauer

14 Medikamentöse Behandlung manischer Episoden bei bipolaren Störungen

Thomas Aubel und Hans-Jörg Assion

15 Medikamentöse Langzeittherapie bipolarer Störungen

Emanuel Severus, Heinz Grunze, Fabrice Beier und Michael Bauer

16 Stadiengerechte Psychotherapie (»Staging«) bei bipolaren Störungen

Thomas Stamm

17 Psychoedukation bipolarer Störungen

Katja Salkow und Thomas D. Meyer

18 Kognitive Verhaltenstherapie bei bipolaren Störungen

Julia C. Zwick und Martin Hautzinger

19 Familienfokussierte Therapie bei bipolaren Störungen

Lene-Marie Sondergeld und Thomas Stamm

20 Funktionelle Remediation bei bipolaren Störungen

Carla Torrent, Brisa Solé, Caterina del Mar Bonnin und Anabel Martinez-Arán

21 Hirnstimulation bei bipolaren Störungen

Michael Landgrebe und Florian Seemüller

IV Verlauf und Besonderheiten

22 Prognose der bipolaren Störungen

Michael Deuschle

23 Suizid und Suizidalität

Peter Brieger und Ute Lewitzka

24 Bipolare Störungen im Kindes- und Jugendalter

Martin Holtmann

25 Bipolare Störungen bei Frauen

Sarah Kittel-Schneider

26 Bipolare Störungen im höheren Lebensalter

Robert Haußmann und Markus Donix

27 Schlaf und zirkadiane Rhythmik

Philipp Ritter und Vera M. Ludwig

V   Selbsthilfe/Trialog

28 Versorgungsaspekte bei bipolaren Störungen

Peter Brieger und Andrea Pfennig

29 Trialog

Martin Schäfer

30 Angehörigenhilfe

Matthias Backenstraß

Stichwortverzeichnis

Vorwort der Herausgeber

Die neue und inzwischen 2. Auflage des Praxishandbuchs Bipolare Störungen wurde erforderlich, weil sich die Kenntnisse und Therapiekonzepte über bipolare Störungen deutlich weiterentwickelt haben. Entsprechende Veränderungen in den diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen werden insbesondere in der 2019 überarbeiteten deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie bipolarer Störungen deutlich. Darüber hinaus hat die Klassifikation der Erkrankungen sowohl in dem von der American Psychiatric Association herausgegeben DSM-5 Manual als auch in der von der WHO verabschiedeten ICD-11 Modifikationen und Erweiterungen erfahren.

In dieser Auflage wurde der Therapie-Teil deutlich erweitert und die psychotherapeutischen Behandlungsmöglichkeiten bekommen in dieser Ausgabe den gebührenden und erforderlichen Raum.

Zahlreiche Kapitel sind neu aufgenommen bzw. wurden komplett überarbeitet, andere aktualisiert, und es wurde Wert darauf gelegt, dass die Praxis des Trialogs, die Sicht der Betroffenen und der Angehörigen integriert wird als festem Bestandteil einer modernen und zeitgemäßen Versorgung von bipolar Betroffenen. Neue, Evidenz basierte Erkenntnisse bei der Diagnostik, bei den Entstehungsbedingungen sowie bei der Behandlung wurden eingearbeitet. Das Buch bildet somit den aktuellen Kenntnisstand zu Bipolaren Störungen ab, was für Kliniker in Aus- bzw. Weiterbildung ebenso interessant sein dürfte, wie für langjährig Tätige zur Fortbildung. Selbst Wissenschaftler finden in den Buchkapiteln eine fokussierte, aktuelle Zusammenfassung von Fakten, Ergebnissen bzw. Forschungsempfehlungen.

Auch an dieser Auflage haben viele ausgewiesene Expert*innen aus dem deutschsprachigen Raum mitgewirkt – für deren engagierte Mitarbeit als Autor*innen die Herausgeber herzlich danken – und mit ihren aktuellen, praxisorientierten Beiträgen haben sie versucht, Ihnen, liebe Leserinnen und Leser, eine verständliche und zugleich praktische Hilfe, zugleich aber auch eine vertiefende, ausführliche und differenzierte Informationsquelle an die Hand zu geben.

Bekanntlich sind bipolare Störungen häufig, deren gesundheitspolitische Bedeutung wird aber immer noch unterschätzt. Geht man von einem nicht zu engen Krankheitskonzept aus und berücksichtigt zugleich die Bipolar-II-Störungen, sind 2–3 % der Bevölkerung betroffen, somit ist die Erkrankung eine häufige Herausforderung für Betroffene, Angehörige und Therapeut*innen. Nicht selten erhalten die Patient*innen nur unzureichende Unterstützung und nicht die Behandlung, die gemäß Leitlinien zu empfehlen wäre. Insofern liegt es nahe, das Wissen über bipolare Störungen allgemein bekannt zu machen. Eine solche Wissensvermittlung beinhaltet zugleich die notwendige Aufklärung über die Besonderheiten dieser facettenreichen Störung. Bis heute sind die Rückfallraten hoch, was teils großes, persönliches Leid bedeutet und zugleich mit hohen Kosten für das Gesundheitssystem einhergeht. Wer in der zweiten oder dritten Lebensdekade an einer bipolaren Störung erkrankt, hat nicht nur eine um nahezu ein Jahrzehnt verkürzte Lebenserwartung, er büßt zudem schon vorher erheblich an Lebensqualität ein, was mit höherer Morbidität, häufigeren Krankenhausaufenthalten und längeren Behandlungszeiten verbunden ist. Gravierend sind das hohe Risiko von Selbstschädigungen und eine hohe Suizidrate. Nur, wenn die Störung rechtzeitig erkannt wird, können nachteilige Folgen gemildert oder ganz vermieden werden und so der Verlauf günstig beeinflusst, dabei Kosten reduziert werden. Erfreulicherweise gibt es eine Reihe von hilfreichen, gut untersuchten therapeutischen Maßnahmen.

Das vorliegende, praxisorientierte Handbuch leistet zum Überblick, Verständnis und den Therapiemöglichkeiten einen Beitrag. Es vermittelt aktuelles Wissen über allgemeine Grundlagen der bipolaren Störung, informiert über die Diagnostik und Differenzialdiagnostik, die wichtigen Verlaufsaspekte, die an Leitlinien orientierten Behandlungsoptionen, berücksichtigt besondere Verlaufsaspekte und bezieht die Selbsthilfe und den Trialog mit ein. Spezielle Themen und ein Tabellenwerk runden das Buch ab. Auf eine übersichtliche Gestaltung, auch mit Empfehlungen für die Praxis, wurde Wert gelegt. Die vielfältigen und vielschichtigen Aspekte der bipolaren Störungen werden in klarer und verständlicher Sprache dargelegt. Die Autor*innen als erfahrene und meinungsführende Expert*innen haben darauf geachtet, dass der Bezug zu relevanten Versorgungsthemen im Vordergrund steht und durchgehend gewahrt bleibt. Eine rundum überarbeitete 2. Auflage.

Wenn bei bestimmten Begriffen, die sich auf Personengruppen beziehen, nur die männliche Form gewählt wurde, so ist dies nicht geschlechtsspezifisch gemeint, sondern geschah ausschließlich aus Gründen der besseren Lesbarkeit. Diese schließt, wo nicht anders angegeben, alle Geschlechtsformen ein (weiblich, männlich, divers).

Wir wünschen, liebe Leserinnen und Leser, dass Ihnen das Praxishandbuch gefällt, es hilfreich und nützlich ist und für Sie als Informationsquelle und Nachschlagewerk dient. Unser Dank gilt nicht nur den Autor*innen, sondern auch dem Kohlhammer-Verlag für die geduldige und sehr gute Betreuung.

Dortmund, München, Tübingen, Dresden, 2021

Prof. Dr. Hans-Jörg Assion

Prof. Dr. Peter Brieger

Prof. Dr. Martin Hautzinger

Prof. Dr. Dr. Michael Bauer

Einführung

1          Bipolare Störungen im historischen Überblick1

Andreas Marneros

Kapitelübersicht

1.1   Einführende Übersicht

1.2   Von der griechischen Antike bis zur Neuzeit

1.3   Das »manisch-depressive Irresein« vs. »unipolar-bipolar«

1.4   Die neue Epoche

Literatur

1.1       Einführende Übersicht

Das Konzept der bipolaren und unipolaren bzw. depressiven Erkrankungen hat eine jahrhundertelange Geschichte und somit auch eine über Jahrhunderte währende Evolution. Die Geburtsstunde der psychiatrischen Konzepte – vor allem jene der affektiven Störungen – ist mit der Geburt der Medizin als Wissenschaft durch Hippokrates und die Hippokratiker gleichzusetzen. Die Konzepte der affektiven Störungen erfuhren durch Aretäus von Kappadokien und andere eine ganz besondere Entwicklung. Nach einer Fortsetzung durch die klassischen griechischen und später auch römischen Ärzte geriet dieses Gebiet jedoch in Vergessenheit. Während der langen, dunklen, mittelalterlichen Nacht, aber auch später, nach der Renaissance und dem Zeitalter der Aufklärung, geschah wenig oder gar nichts. Die Wiederentdeckung der affektiven Störungen ging auch nicht unmittelbar mit der Gründung der Psychiatrie als wissenschaftliche Disziplin am Ende des 18. und zu Beginn des 19. Jahrhunderts einher, sondern setzte erst ein halbes Jahrhundert später ein. Es waren die Arbeiten von Falret (1854) über die Foliecirculaire und die seines Rivalen Baillarger (1854) über die folie à double forme, die den neuen Anstoß gaben.

Weitere neue Impulse kamen von Kraepelin, der im letzten Jahr des ausklingenden 19. Jahrhunderts das manisch-depressive Irresein konzeptualisierte. Schon bald bemerkten Wernicke, Kleist, später auch Leonhard sowie deren Schüler, dass die Idee der Vereinheitlichung aller affektiven Erkrankungen unter dem »Kraepelin’schen Dach« des manisch-depressiven Irreseins eine unzulässige Simplifizierung ist. Trotz der richtigen Ansätze der »drei Karls« setzte sich das klarere, einfachere und nachvollziehbarere Konzept Kraepelins durch.

Die Wende kam nach der Entdeckung der modernen Psychopharmakotherapie mit ihren ungeheuren Auswirkungen auf alle Gebiete der Psychiatrie. Im Jahre 1966 wurden von Angst und Perris zwei wichtige, voneinander unabhängige Studien vorgelegt: »Zur Ätiologie und Nosologie endogener depressiver Psychosen« (Angst 1966) und »A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar recurrent depressive psychoses« (Perris 1966). Beide Arbeiten belegten die nosologische Differenzierung unipolarer und bipolarer Erkrankungen. Damit wurden wesentliche Ansichten von Kleist, Leonhard u. a. bestätigt und ergänzt. Gleichzeitig wurden auch die Ansichten von Falret und Baillarger, den ungleichen und miteinander verfeindeten Vätern des Konzepts der unipolaren und bipolaren Erkrankungen, in der neuen Zeit »rehabilitiert«.

Obwohl die Wernicke-Kleist-Leonhard-Schule schon früher Wesentliches dazu beigetragen hat, kann man dennoch das Jahr 1966 als einen Einschnitt oder, wie es Pichot (1995) ausdrückte, als »das Wiedergeburtsjahr« der bipolaren Erkrankungen betrachten.

Während seiner 150-jährigen Entwicklung war das neuzeitliche Konzept der unipolaren und bipolaren Erkrankungen nicht immer durch Klarheit gekennzeichnet (Pichot 1995; Marneros 2004b). Insbesondere die Ansichten der Schule von Wernicke, Kleist und Leonhard erreichten teilweise für manche Kliniker und Forscher nicht immer nachvollziehbare Dimensionen, so etwa die Konzepte der »reinen Melancholie« vs. der »reinen Depression« bzw. der »reinen Manie« vs. der »reinen Euphorie« oder durch die Plethora von Aufspaltungen der sogenannten endogenen (autochthonen) (Auto-)Psychosen (Marneros und Pillmann 2004). Daher wurden viele Aspekte, die sich später als richtig erwiesen, nicht wahrgenommen. Durch die beiden erwähnten empirischen Studien von Angst und Perris sowie die kurz darauf folgenden Arbeiten der Gruppe um Winokur konnten sich jedoch wesentliche Aspekte der Ansichten von Falret und Baillarger, von Kleist, Leonhard und anderen in klarerer Form durchsetzen. Es wurde eine Basis geschaffen, auf der sich eine operationale und empirische klinische sowie paraklinische Forschung entwickelte (Marneros 2004b; Goodwin und Jamison 2007).

1.2       Von der griechischen Antike bis zur Neuzeit

Zustände von Depression und Exaltation wurden zwar erstmalig von Hippokrates und den Hippokratikern wissenschaftlich beschrieben, sie waren aber bereits den prähippokratischen Ärzten, Philosophen und Dichtern des Altertums bekannt.

Hippokrates (ca. 460–370 v. Chr.) beschrieb jedoch als Erster systematisch die beiden Zustände und führte sie vor allem auf körperliche Ursachen zurück. Seine Schilderungen von Melancholie und Manie unterscheiden sich nicht so deutlich von den heutigen, wie manche Autoren meinen, sondern sie stellen eher eine breitere Gruppe von Erkrankungen dar als die aktuellen. Auch andere antike Ärzte, wie Galenos von Pergamon, Soranus von Ephesos oder Aurelianus, ergänzten und bereicherten die hippokratischen Beschreibungen.

Eine ganz besondere Stellung in der Reihe der Gründer der wissenschaftlichen Medizin nimmt Aretäus von Kappadokien ein. Aretäus, ein berühmter griechischer Arzt der Antike in der zweiten Hälfte des 1. Jahrhunderts, war der Erste, der ein Alternieren von Melancholie und Manie annahm. Somit hat er erstmals bipolare Erkrankungen beschrieben (Marneros 2004b). Es ist verwunderlich, dass manche Autoren, so etwa Berrios (1988) oder Fischer-Homberger (1968), ihn nicht als den Erstbeschreiber der bipolaren Erkrankungen sehen. Das Studium der entsprechenden Kapitel seines Buches »Über Ursachen und Symptome der chronischen Krankheiten« (1. Buch, Kap. V und VI) lässt jedoch keinen Zweifel daran. Das Argument, die Begriffe Manie und Melancholie meinten damals etwas anderes als das, was wir heute darunter verstehen, ist unserer Meinung nach nicht haltbar. Sie definierten etwas Breiteres und Umfassenderes, aber nicht etwas grundsätzlich anderes.

Das Aufeinanderfolgen von Manie und Melancholie wurde auch von späteren Autoren vor allem im 17., 18. und 19. Jahrhundert beschrieben. Repräsentativ seien hier Willis (1672), Esquirol (1820), Heinroth (1818), Griesinger (1845) sowie andere europäische Psychiater (vgl. Stone 1977) erwähnt. Griesinger (1845) beschrieb nicht nur den Übergang der Melancholie zur Manie, den er als gewöhnlich bezeichnete, sondern er vertrat auch die Auffassung, dass die Erkrankung aus einem Zyklus beider Formen besteht, mit regelmäßigem Alternieren.

Wie Haugsten (1995) in seiner Darstellung der Geschichte der bipolaren Erkrankungen schreibt, erkannten Willis (1672), Morgagni (1761) und Lorry (1765) bereits im 17. und 18. Jahrhundert die longitudinale Verbindung von Manie und Melancholie. Stone (1977) berichtete, dass Mead (1673–1754) in England – genau wie Aretäus von Kappadokien – vermutete, Manie und Melancholie seien unterschiedliche Erscheinungsformen ein und desselben Prozesses. Chiarugi (1759–1820) aus der Toskana notierte: »Der Maniker ist wie ein Tiger oder wie ein Löwe, und man kann annehmen, dass die Manie das Gegenteil zu echter Melancholie ist.« Im Frankreich des 19. Jahrhunderts, wie Pichot (1995) schreibt, florierte eine exakte deskriptive Psychopathologie, die jedoch traditionalistisch war, und so vertraten prominente Psychiater der damaligen Zeit, wie Pinel oder Esquirol, noch die Auffassung, dass melancholische und manische Episoden Erscheinungsformen unterschiedlicher psychischer Störungen seien. Die Autoren des 17. und 18. Jahrhunderts, die ein Alternieren der beiden Formen berichteten, zogen jedoch nicht die Schlussfolgerung, dass es sich hierbei um eigene Entitäten handelt. Dieser Schritt wurde erst mit Falret (1851) vollzogen.

Im Jahr 1851 erschien in der Gazette des Hôpitaux ein dreizehnzeiliger kurzer Absatz (»De la folie circulaire ou forme de maladie mentale characterisée par l’alternative régulière de la manie et de la mélancholie«), in welchem Falret (1794–1870) erstmals eine eigene Form der psychischen Erkrankung, also eine nosologische Entität, beschrieb, die er folie circulaire (im Deutschen als zirkuläres Irresein übernommen) nannte. Die folie circulaire ist gekennzeichnet durch einen kontinuierlichen Zyklus von Depression, manischer Exaltation und einem unterschiedlich langen freien Intervall. Dieses Konzept wurde in den darauffolgenden Jahren vervollkommnet, sodass im Jahre 1854 zunächst eine ausführlichere Darstellung in den »Leçons cliniques de médecine mentale faites à l’hospice de la Salpêtrière« erschien, die wenige Wochen später in einer Sitzung der Académie de la Médecine in Form einer Abhandlung unter dem Titel »Mémoire sur la folie circulaire, forme de maladie mentale characterisée par la reproduction successive et régulière de l’état maniaque, de l’état mélancolique, et d’un intervalle lucide plus ou moins prolongé« weiter ergänzt wurde. In den genannten Arbeiten wehrte sich Falret gegen die Auffassung, den Übergang der Manie in die Melancholie und umgekehrt als ein zufälliges Ereignis anzunehmen. Er meinte, dass eine bestimmte Kategorie von psychischen Erkrankungen bestehe, bei welchen sich kontinuierlich und in regelmäßiger Art und Weise die Aufeinanderfolge von Manie und Melancholie manifestiere. Dies betrachtete er als eine Grundlage zur Anerkennung einer besonderen Form von psychischer Erkrankung, eben der folie circulaire. Obwohl auch von früheren Autoren die Kontinuität und die Regelmäßigkeit des Aufeinanderfolgens von Melancholie und Manie beschrieben wurden, war Falret wohl der Erste, der aus dieser Tatsache das Vorliegen einer »besonderen« Form von Erkrankung erkannte (Langer 1994; Pichot 1995). Im Jahre 1854 präsentierte Baillarger sein Konzept der folie à double forme sowohl im Protokoll der Sitzung der Académie de la Médecine, in der auch Falret seine Abhandlung über die folie circulaire gelesen hat, als auch in der Arbeit »De la folie à double forme« in einer überaus polemischen Art und Weise gegenüber dem Falret‘schen Konzept. Die Dramatik der Auseinandersetzung zwischen Falret und Baillarger – auch in ihren menschlichen Dimensionen – sind von Pichot in faszinierender »plutarchischer Art und Weise«, wie er selbst sagte, als »Drama in drei Akten« – in einer, trotz mancher Ungenauigkeiten, etwa was Kahlbaum und die deutsche Psychiatrie betrifft, sehr lesenswerten Arbeit – dargestellt (Pichot 1995). Die Schlussfolgerungen, die beide Autoren gezogen haben, sind sehr unterschiedlich. Baillarger nimmt eine Art von Krankheitsanfall an, in der Manie und Melancholie ineinander übergehen, und postuliert Unterbrechungen, die zwischen den Episoden liegen. Der longitudinale Aspekt, der auch freie Intervalle berücksichtigt und für Falret von so großer Bedeutung ist, wird für die Diagnose einer Krankheitseinheit von Baillarger nicht mehr akzeptiert, sondern nur der Übergang von Manie zur Melancholie und umgekehrt. Eine tatsächliche Weiterentwicklung der Ansichten von Aretäus von Kappadokien, Mead oder Chiarugi stellen die Ansichten Falrets über die folie circulaire dar, während Jules Baillargers Konzept der folie à double forme den Anschauungen seines Lehrers Esquirol sehr ähnlich ist (Pichot 1995; Marneros und Angst 2000).

1.3       Das »manisch-depressive Irresein« vs. »unipolar-bipolar«

Nicht nur in Deutschland, sondern weltweit hatte bekanntlich das fundamentale Werk Kraepelins eine entscheidende Wirkung. Zu Recht verdient er den Titel »Vater der modernen Psychiatrie«. Durch die von ihm postulierte Dichotomie der endogenen Psychosen in dementia praecox und manisch-depressives Irresein wurde Wesentliches zur Bereinigung der begrifflichen Verwirrung in der Zeit vor ihm geleistet. Gleichzeitig jedoch wurde von ihm manches so stark vereinfacht, dass man in diesem Fall nicht mehr nur von Fortschritt, sondern auch von Rückschritt sprechen muss. Als Rückschritt erwies sich die »Zusammenpressung« von Manie und Depression in all ihren Verlaufsformen und Ausprägungen sowie das Verschmelzen aller anderen Formen affektiver Störungen zu einer einzigen Kategorie, nämlich der des »manisch-depressiven Irreseins« (Kraepelin 1899). Später stellte sich diese Vorgehensweise als Irrtum heraus – zumindest überwiegend (Akiskal 2002). Auch geniale Menschen können sich irren. Ihre Irrtümer haben allerdings eine längere und nachhaltigere Wirkung als die »gewöhnlicher« Menschen.

Die Systematik Kraepelins hat viele Opponenten gefunden, vor allem die Schule um Wernicke und seinen damaligen Assistenzarzt in Halle und späteren Ordinarius in Rostock und Frankfurt am Main – Kleist, später auch Leonhard. Aber dies bedeutet nicht, dass die Opposition gegen Kraepelin erst damit angefangen hat. Schon der Vorgänger von Wernicke an der Universität Halle-Wittenberg, Hitzig (Marneros und Pillmann 2004; Marneros und Pillmann 2005), griff Kraepelin wegen seiner Tendenzen, die periodischen Psychosen zu erweitern, sehr scharf an. Wernicke widersprach der Auffassung Kraepelins, dass die Melancholie nur eine Teilerscheinung der manisch-depressiven Erkrankung darstelle. Die manisch-depressive Krankheit durfte nach der Ansicht Wernickes nicht auf Einzelfälle von Melancholie oder Manie ausgedehnt werden (Wernicke 1906). Die zirkuläre Geisteskrankheit wurde in Übereinstimmung mit Falret und Baillarger als regelmäßiges Alternieren manischer und depressiver Zustände beschrieben, die durch kürzere oder längere Intervalle miteinander verbunden sind.

Mit Kleist, dem Schüler von Wernicke in Halle, finden auch die Begriffe unipolar und bipolar als Antipode zum Kraepelin’schen Einheitsbegriff des manisch-depressiven Irreseins ihren Eingang in die Psychiatrie. Schon im Jahre 1937 machte Kleist einen Vorschlag zur Klassifizierung der neuropsychischen Erkrankungen, den er letztlich 1950 und 1951 bei Vorträgen in Madrid und Frankfurt und in einer Klassifikation von 1953 abgeschlossen hat ( Kasten 1.1).

Kasten 1.1: Die Gliederung der »neuropsychischen Erkrankungen« nach Kleist (1953)

a.  einfache (unipolare) Formen:

Melancholie, Angstpsychose, ängstliche Beziehungspsychose,

hypochondrische Depression,

depressiver Stupor.

Manie, ekstatische Eingebungspsychose,

hypochondrische Erregung.

b.  mehrgestaltige (bipolare) Formen:

manisch-depressive Gemütskrankheit,

hyperkinetisch-akinetische Motilitätspsychose,

erregt-stuporöse Verwirrtheitspsychose,

ängstlich-ekstatische Bedeutungspsychose.

1.4       Die neue Epoche

Die neue Epoche begann mit dem Jahr 1966. In diesem Jahr haben, wie schon erwähnt, Angst und Perris getrennt voneinander, der Erste von der Nosologie Kraepelins ausgehend, der andere zusätzlich auch von den Ansichten Wernickes, Kleists und Leonhards, die Idee der Eigenständigkeit der bipolaren von den unipolaren affektiven Erkrankungen durch longitudinale Forschung bekräftigt. Sie isolierten aus dem ganzen Konzept der beiden erwähnten nosologischen Systeme nur den Aspekt unipolar/bipolar und ignorierten damit hemmenden Ballast. Das noch lebendige (aber fast ausschließlich in Deutschland vorkommende), auf Falret zurückgreifende Unipolaritäts-/Bipolaritätskonzept von Kleist und Leonhard wurde damit weltweit »wiedergeboren«. Eigentlich war die von Pichot (1995) so bezeichnete »Wiedergeburt« der bipolaren Erkrankungen durch die erwähnten epochalen Arbeiten aus Zürich und Stockholm im Grunde genommen eine erfolgreiche »Reanimation«, also eine Wiederbelebung, eines prinzipiell richtigen und noch existierenden Konzepts.

Nach den Arbeiten von Angst und Perris und etwas später nach denen der Gruppe um Winokur begann sowohl in der Forschung als auch in Klinik und Praxis eine neue Ära der unipolaren und bipolaren Erkrankungen. Falret und Baillarger, Wernicke, Kleist und Leonhard wurden rehabilitiert: unipolare und bipolare Erkrankungen sind trotz vieler Gemeinsamkeiten unterschiedliche Entitäten. Die Idee eines Spektrums mit einer wahrscheinlich genetisch bedingten Überlappung von bipolarem bzw. unipolarem und schizophrenem Spektrum wurde als Abbild der klinischen Realität entwickelt. Damit begannen bislang noch nie dagewesene Forschungsaktivitäten in klinischen, biologischen, genetischen, pharmakologischen, methodologischen, verlaufsdynamischen und anderen Bereichen. Dass alle diese Aktivitäten große Vorteile auch für die Patienten haben, zeigt unter anderem die historische Entwicklung der Pharmakotherapie – wie etwa in der ausführlichen Arbeit von López-Muñoz et al. aus dem Jahr 2018 dargestellt.

Literatur

Akiskal HS (2002) Classification, diagnosis and boundaries of bipolar disorders: a review. In: Maj M, Akiskal H, Lopez-Ibor JJ, Sartorius N (Hrsg.) Bipolar Disorder. Vol. 5, Chichester: Wiley & Sons. S. 1–52.

Angst J (1966) Zur Ätiologie und Nosologie endogener depressiver Psychosen. Eine genetische, soziologische und klinische Studie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer.

Baillarger J (1854) De la folié à double forme. Lecons faites a la Salpêtriere dans le semestre d’été de 1854. Ann Med Psychol 6: 369–391.

Berrios GE (1988) Melancholia and depression during the 19th century: A conceptual history. Br J Psychiatry. 153: 298–304.

Esquirol JED (1820) Mélancholie. Dictionnaire des sciences médicales, par une Société de Medicins et de Chirurgiens. Paris: Panckoucke.

Falret JP (1854) De la folie circulaire ou forme de maladie mentale caractérisée par l’alternative régulière de la manie et de la mélancholie. Bull Acad Med 19:382.

Falret JP (1851) Marche de la folie. Gaz Hopitaux 24:18–19.

Fischer-Homberger E (1968) Das zirkuläre Irresein. Zürich: Juris.

Goodwin FK, Jamison KR (2007) Manic-depressive illness. Bipolar disorders and recurrent depression. 2. Aufl. New York: Oxford University Press.

Griesinger W (1845) Die Pathologie und Therapie der psychischen Krankheiten für Ärzte und Studierende. Stuttgart: Krabbe.

Haugsten TH (1995) Les troubles bipolaires dans l’histoire de la psychiatrie (Kraepelin excepté). In: Bourgeois ML, Verdoux H (Hrsg.) Les troubles bipolaires de l’humeur. Paris: Masson Médicine et Physiotherapie.

Heinroth JCA (1818) Lehrbuch der Störungen des Seelenlebens oder der Seelenstörung und ihrer Behandlung – aus rationaler Sicht. Leipzig: Vogel.

Kleist K (1953) Die Gliederung der neuropsychischen Erkrankungen. Monatsschr Psychiatr Neurol 125: 526–554.

Kraepelin E (1899) Die klinische Stellung der Melancholie. Mschr Psychiatr Neurol 6: 325–335.

Langer B (1994) Die Entwicklung des Bipolaritätsbegriffes. Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med., Martin-Luther-Universität, Medizinische Fakultät, Halle.

López-Muñoz F, Shen WW, D’Ocon P, Romero A, Álamo C (2018) A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder. Int J Mol Sci 23: 19(7).

Lorry AC (1765) De melancholia et morbis melancholis. Von der Melancholie und den melancholischen Krankheiten. Aus dem Lateinischen übersetzt von Christian August Wichmann (1770), Überarbeitung und Vorrede von Carl Christian Krause. Frankfurt, Leipzig: Andreäische Buchhandlung.

Marneros A (Hrsg.) (2004) Das Neue Handbuch der Bipolaren und Depressiven Erkrankungen. Stuttgart, New York: Thieme.

Marneros A, Angst J (2000) Bipolar Disorders. 100 Years after manic depressive insanity. Dordrecht, Boston, London: Kluwer Academic Publishers

Marneros A, Pillmann F (2004) Acute and Transient Psychoses. Cambridge: Cambridge University Press.

Marneros A, Pillmann F (2005) Das Wort Psychiatrie wurde in Halle geboren. Stuttgart: Schattauer.

Morgagni JB (1761) Recherches anatomiques sur le siège et les causes des maladies (translated). Venice: Destouet.

Perris C (1966) A study of bipolar (manic-depressive) and unipolar recurrent depressive psychoses. Acta Psychiatr Scand 194: 1–89.

Pichot P (1995) The birth of the bipolar disorder. Eur Psychiatry 10: 1–10.

Stone MH (1977) Healing the mind. A history of psychiatry from antiquity to the present. New York, London: WW Norton & Co.

Wernicke C (1906) Grundrisse der Psychiatrie in klinischen Vorlesungen. Leipzig: Thieme.

Willis T (1672) De anima brutorum, quae hominis vitalis ac sensitiva est, exercitationes duae. Zitiert nach H. Isler (1965). Thomas Willis: Ein Wegbereiter d. modernen Medizin 1621–1675. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

1     Dieser Artikel basiert auf dem Abschnitt »Affektive Erkrankungen: Konzepte und Definitionen. Ein fortführender Rückblick« aus Marneros (2004). Dort finden sich auch weitere Literaturhinweise.

I           Grundlagen

2          Neurobiologie bipolarer Störungen

Dominik KE Beyer und Nadja Freund

Kapitelübersicht

2.1   Neuroanatomie

2.2   Neurotransmitter

2.3   Zirkadiane Rhythmik

2.4   Stress

2.5   Immunsystem

Literatur

Charakteristisch für die Bipolare Störung (BS) sind wiederkehrende Episoden von Manie und Depression mit intervenierenden euthymen Episoden. Personen, die an der BS leiden, erleben extreme und intensive emotionale Zustände. Weltweit sind 1–5 % der Menschen unabhängig ihres Geschlechts, Kulturkreises und sozialer Schicht gleichhäufig von der BS betroffen. Der Beginn der Erkrankung ist im Mittel mit 25 Jahren deutlich früher (Anderson et al. 2012; DelBello et al. 2008). Es besteht kein Zusammenhang zwischen der BS und dem sozioökonomischen Status der Betroffenen, jedoch sind Folgen dieser Erkrankung ein sozialer und wirtschaftlicher Abstieg (Eid et al. 2013). Es scheint, dass im Vergleich zur unipolaren Depression, der Anteil genetischer und neurobiologischer Faktoren einen größeren Einfluss auf die Pathogenese der BS hat. Gleichzeitig spielen jedoch auch Umweltfaktoren eine große Rolle. Somit handelt es sich bei der BS um eine multifaktorielle Erkrankung (Cousins et al. 2009). In diesem Kapitel werden zunächst Veränderungen in der Neuroanatomie und Neurotransmitter-Haushalt, die mit BS in Verbindung stehen, besprochen. Anschließend werden verschiedene Umweltfaktoren und ihr Einfluss auf die BS diskutiert.

2.1       Neuroanatomie

Definition: Plastizität

Das zentrale Nervensystem ist plastisch und in der Lage sich an veränderte Anforderungen anzupassen und dadurch auf Veränderungen in der Umgebung des Organismus zu reagieren. Die neuronalen Verbindungen sind nicht starr und invariabel, sondern befinden sich in einem stetigen Wandel durch z. B. Lernprozesse oder Apoptose. Auch die Effizienz der synaptischen Übertragung kann sich verändern. Eine Verstärkung der synaptischen Übertragung wird long-term potentiation (LTP) und eine Verringerung long-term depression (LTD) genannt (Bliss und Collingridge 1993). Diese Synaptische Plastizität kann die Transmission von Neurotransmittern und/oder Verfügbarkeit von Rezeptoren auf der Postsynapse beeinflussen und so auch strukturelle Veränderungen induzieren.

Verschiedene bildgebende Verfahren haben gezeigt, dass Patienten mit BS strukturelle Unterschiede in verschiedenen Hirnregionen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen. Es zeigten sich Veränderungen in corticalen Regionen, hauptsächlich eine Verringerung des Volumens der grauen und weißen Substanz, und eine Verringerung der corticalen Dicke im präfrontalen, anterioren, temporalen Cortex und der Insula. Des Weiteren liegt eine verringerte graue Substanz, insbesondere im rechten ventrolateralen präfrontalen und orbitofrontalen Cortex und eine reduzierte Anzahl von Gliazellen innerhalb des anterioren cingulären Cortex (ACC) vor (Arnone et al. 2009; Freund und Juckel 2019; Hanford et al. 2016; Harrison et al. 2018). Aber auch subcortikale Regionen sind betroffen. Dazu zählen ein verringertes Volumen der Amygdala und des Hippocampus sowie ein verändertes Volumen des Striatums. Bipolare Patienten weisen eine reduzierte Dichte von Neuronen innerhalb einzelner Subregionen der Amygdala auf. Jedoch ist die neuronale Dichte der gesamten Amygdala unverändert. Im Hippocampus ist ebenfalls eine Reduktion von nicht-pyramidalen Neuronen zu beobachten. Interessanterweise konnten einige strukturelle Unterschiede zwischen Patienten mit BS I und BS II gefunden werden (Abé et al. 2016). Anhand dieser ganzen Veränderungen ist die Hypothese entstanden, dass strukturelle Veränderungen in Gehirnarealen, die das emotionale Verhalten modulieren, zur Entstehung der BS beitragen. Diese Hypothese besagt, dass es während der Entwicklung beim Aufbau gesunder neuronaler Netzwerke zu einer verringerten Konnektivität zwischen dem Netzwerk des ventralen präfrontalen Cortex und den der limbischen Regionen, insbesondere der Amygdala, kommt. Dieses fehlerhafte präfrontale Amygdala Netzwerk führt zum Start der Manie und letztendlich mit fortschreitenden strukturellen Veränderungen zu einem bipolaren Krankheitsverlauf (Strakowski et al. 2012). Die strukturellen Veränderungen gehen auch mit Aktivitätsveränderungen einher. So wurden sowohl eine verringerte, aber auch erhöhte globale Aktivität des Gehirns in bipolaren Patienten festgestellt. Unipolar, aber auch bipolar depressive Patienten weisen eine reduzierte dorsolaterale-präfrontale Aktivität und eine erhöhte Aktivität der Amygdala auf (Fournier et al. 2013a; Fournier et al. 2013b). Insgesamt geht man davon aus, dass die strukturellen Veränderungen durch eine Fehlregulation der Plastizität des Gehirns auf molekularer Ebene zurückzuführen sind.

Neurotrophe Faktoren, wie z. B. brain-derived neurotrophic factor (BDNF), sind entscheidend für die strukturelle Plastizität im zentralen Nervensystem. Sie sind notwendig für die Differenzierung von Neuronen während der Entwicklung, tragen aber auch zum neuronalen Überleben und Plastizität, verdeutlicht durch z. B. Synaptogenese, im erwachsenen Gehirn bei. BDNF ist maßgeblich an synaptischer Plastizität beteiligt und kann neuroprotektiv wirken. Wenn davon ausgegangen wird, dass strukturelle und neuroplastische Veränderungen zur Pathophysiologie der BS gehören, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkmechanismen der Medikamente diesen Veränderungen entgegenwirken oder diese umkehren. Ein möglicher Wirkmechanismus dies zu erreichen wäre die Hochregulation von neurotrophen Faktoren (Duman 2002). In der Tat konnte die wiederholte Gabe von Antidepressiva die Expression von BDNF im Hippocampus von Ratten erhöhen (Russo-Neustadt et al. 1999). Eine Vielzahl von Studien konnte zeigen, dass BDNF als Bindeglied zwischen Antidepressivum und neuroplastischer Veränderung fungiert, welche in Zusammenhang mit einer Verbesserung der depressiven Symptome stehen (Björkholm und Monteggia 2016; Castrén und Kojima 2017). Im Tiermodell hatte eine direkte Injektion von BDNF in den Hippocampus einen antidepressiven Effekt, welcher mit einer chronischen Behandlung mit Antidepressiva vergleichbar sind (Shirayama et al. 2002). Jedoch konnte dieser Verhaltenseffekt nicht in Mäusen mit reduzierter BDNF-Expression rekapituliert werden (Saarelainen et al. 2003). Dies deutet daraufhin, dass BDNF für die anitdepressive Wirkung notwendig ist. Eine Veränderung der Expression von BDNF kann weitreichende Folgen auf die Stimmung und das Verhalten von Tieren haben. BDNF haploinsuffiziente Mäuse zeigen manie-ähnliches Verhalten, welches in Hyperaktivität, erhöhter Aggression und Appetit widergespiegelt wird (Lyons et al. 1999). Diese transgenen Mäuse weisen ein verringertes Volumen des Hippocampus auf und ihre CA3 dendritischen Ausläufern ähnelten gestressten wildtypischen Tieren (Magariños et al. 2011). Dies spricht für eine entscheidende Rolle von BDNF für das remodeling von Neuronen. Gleichzeitig zeigt es, dass Stress die Expression von BDNF beeinflusst. Chronischer Stress reduziert die BDNF Expression (Lippmann et al. 2007) und führt zu neuronaler Atrophie (Duman et al. 2016; Magariños et al. 2011). Über einen längeren Zeitraum reduzierter BDNF-Spiegel wird mit Lern- und Gedächtnisstörungen sowie depressions-ähnlichen Verhalten assoziiert. Tatsächlich konnte mehrfach gezeigt und repliziert werden, dass der BDNF Spiegel im Plasma von depressiven Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung signifikant reduziert ist (Molendijk et al. 2014; Sen et al. 2008). Nach erfolgreicher Therapie kommt es zu einer Normalisierung des BDNF-Spiegels im Plasma.

Lithium hat ebenfalls einen Einfluss auf die synaptische Plastizität. So führte die Gabe von Lithium in relevanter Dosis zu keiner Veränderung der ursprünglichen Transmission, jedoch zu einer Inhibition der Induktion der LTD (Peineau et al. 2007). Des Weiteren ist Lithium in der Lage unzureichende LTPs in glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) überexprimierenden Mäusen wiederherzustellen (Hooper et al. 2007). Lithium moduliert ebenfalls die durch Hirnstimulation induzierte Plastizität im humanen Cortex, wobei ein Wechsel von LTD- zu LTP-ähnlicher Plastizität durch Lithium erzielt wurde (Voytovych et al. 2012). Die Veränderung der synaptischen Plastizität durch Lithium ist vermutlich am besten durch dessen hemmende Wirkung auf GSK-3β zu erklären.

Zusammenfassend kommt es in der Pathogenese der BS zu Veränderungen der neuronalen und funktionellen Plastizität. Jedoch liegen keine eindeutigen Befunde und deren Bedeutung bezüglich der regionalen Veränderungen, wie z. B. eine Volumenreduktion innerhalb des Hippocampus, vor. Es mangelt zudem an longitudinalen Studien, welche die Veränderung einzelner Struktur über den Verlauf der Erkrankung untersuchen und letztendlich Aufschluss über eine mögliche Korrelation zwischen dem aktuellen klinischen Zustand und den strukturellen Veränderungen im Gehirn geben. Diese morphologischen Veränderungen können zudem durch sozioökonomische Faktoren oder Medikation beeinflusst werden. Die generell reduzierten Volumina des Hippocampus (Fusar-Poli et al. 2007) bei bipolaren Patienten können sowohl durch Lithium (Hajek et al. 2012) als auch Elektrokonvulsionstherapie (Wilkinson et al. 2017) normalisiert werden. All diese Faktoren und die diversen Episoden der BS erschweren longitudinale Studien enorm. Zusätzlich ist der Vorgang von strukturellen Veränderungen nicht schnell genug, um rasche Stimmungsänderungen durch z. B. Schlafentzug oder Rapid Cycling zu erklären und damit nicht allein für affektive Zustände verantwortlich.

2.2       Neurotransmitter

Basierend auf den Wirkmechanismen verschiedener Medikamente, die zur Behandlung der BS eingesetzt werden, wurden anhand von in vivo oder in vitro Experimenten Hypothesen entwickelt, die Rückschlüsse auf die Pathophysiologie der BS liefern. Dies betreffen vor allem Neurotransmitter und intrazelluläre Signaltransduktionswege.

Bereits in den 1950er Jahren wurde für depressive Störungen die Monoamin-Hypothese formuliert. Diese beinhaltet eine Dysregulation der Neurotransmittertransmission und -homöostase und besagt, dass ein Ungleichgewicht, bzw. verminderte Verfügbarkeit der Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und Dopamin bei affektiven Störungen vorliegen (Barchas und Altemus 1999; Berk et al. 2007; Maes und Meltzer 1995). Depressive Patienten weisen außerdem veränderte Dichten noradrenergen und serotonergen Rezeptoren auf (Maletic et al. 2017).

Das cholinerge System scheint im Menschen und Tier überwiegend an depressiven Symptomen beteiligt zu sein. Manipulation des cholinergen Systems mittels Arecolin, ein direkter Agonist cholinerger Rezeptoren, induzierte eine depressive Symptomatik in gesunden Probanden und nicht medikamentös behandelten euthymen Patienten der BS (Nurnberger et al. 1983). Des Weiteren zeigen Patienten affektiver Störungen eine Überempfindlichkeit gegenüber cholinerger Agenzien und zeigen signifikant schwerwiegendere depressive Symptome im Vergleich zu gesunden Kontrollen, wenn diese mit cholinergen Agenzien behandelt werden (van Enkhuizen et al. 2015). Mittels bildgebender Verfahren konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Acetylcholin eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der BS spielt. Gabe von Physostigmin, ein Cholinesterasehemmer, führte zu einem erhöhten Acetylcholinspiegel im Gehirn, wirkte Manie entgegen und induzierte depressive Symptome in gesunden Kontrollen und Patienten affektiver Störungen (Hannestad et al. 2013). Außerdem wurde ein erhöhter Cholinspiegel, dem Vorläufer von Acetylcholin, im Gehirn von depressiven Patienten beobachtet (Steingard et al. 2000), als auch eine verringerte Verfügbarkeit von ß2 Nikotinacetylcholinrezeptoren im Vergleich zu gesunden und euthymen Probanden (Hannestad et al. 2013). Diese Ergebnisse sprechen für einen hypercholinergen Zustand während depressiven Episoden in Patienten affektiver Störungen.

Ergebnisse aus Tierstudien unterstützen die Beteiligung des cholinergen Systems in der Depression. So hat der Agonist des α7 Nikotinacetylcholinrezeptor, SSR180711, aber auch subtypisch-selektive Rezeptoragonisten, eine antidepressive Wirkung und inhibieren teilweise die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt (Andreasen et al. 2012). Nikotin hat ebenfalls eine Dämpfung von anhedonischem Verhalten in Ratten (Andreasen et al. 2011) und depressions-ähnliches Verhalten in Mäusen zur Folge (Andreasen und Redrobe 2009). Wohingegen der Entzug nach chronischer Nikotingabe zu depressions-ähnlichem Verhalten führt (Roni und Rahman 2014). Des Weiteren resultiert die Hemmung der Acetylcholinesterase, welches Acetylcholin abbaut, zu depressions-ähnlichem Verhalten (Mineur et al. 2013). Interessanterweise erhöhen sowohl Lithium als auch Valproat, die Aktivität der Acetylcholinesterase (Varela et al. 2013).

Im Gegensatz dazu ist das katecholaminerge System hauptsächlich für manie-ähnliche Symptome im Menschen und Tier beteiligt. Erhöhte Werte von Dopamin und Noradrenalin konnte in unterschiedlichen Subtypen der BS beobachtet werden (Berk et al. 2007). Außerdem erhöhen mehrere Antidepressiva die synaptischen Katecholamine (Salvi et al. 2008). Des Weiteren führt das Psychostimulans Amphetamin zu manischen Symptomen in gesunden und bipolaren Probanden (Berk et al. 2007; Cousins et al. 2009) und im Tiermodell (Beyer und Freund 2017). Amphetamin erhöht dabei die Konzentration von Dopamin und Noradrenalin im synaptischen Spalt durch Inhibition oder Umkehrung der entsprechenden Wiederaufnahmemechanismen. Diese Verhaltenseffekte nach Amphetamingabe beruhen wahrscheinlich nicht auf einem erhöhten Neurotransmitterspiegel, sondern vielmehr auf einer Störung der homöostatischen Mechanismen, welche den Katecholaminspiegel kontrollieren und führen zu diesem dramatischen Stimmungswechsel (van Enkhuizen et al. 2015; Young und Dulcis 2015). Vergleichbar zur antimanischen bzw. stimmungsstabilisierenden Wirkung von Lithium und Valproat im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass diese Medikamente ebenfalls in Menschen die Wirkung von Amphetamin dämpfen können (Silverstone et al. 1980).

Klinische Beobachtungen offenbaren, dass Dopamin in beiden Episoden der BS verändert ist. Das Erleben von Freude, vermitteln von Motivation, Impulsivität, Risikoverhalten und kognitive Prozesse werden durch das dopaminerge System vermittelt. Alles Prozesse, die in der BS beeinträchtigt sind. Agenzien, die einen Einfluss auf das dopaminerge System haben, in dem sie den Dopaminspiegel erhöhen, wie L-DOPA, Amphetamin oder Dopaminagonisten, führen zu manischen Symptomen in Probanden (Berk et al. 2007; Cousins et al. 2009) oder konnten depressive Symptome verbessern (Goldberg et al. 2004). Eine gegensätzliche Wirkung können Dopaminantagonisten in manischen Patienten haben (Tohen et al. 2003). Mittels bildgebenden Verfahren, Post-Mortem-Studien und in vitro Experimenten konnte eine verringerte Verfügbarkeit von funktionalen Dopamintransportern und erhöhter präfrontaler und frontaler Verfügbarkeit von Dopamin bei bipolaren Patienten festgestellt werden (Nikolaus et al. 2019; Young und Dulcis 2015). Der Urin von bipolaren Patienten enthält ebenfalls einen erhöhten Dopaminspiegel (Joyce et al. 1995). Veränderte Dichten von Dopaminrezeptoren liegen bei bipolaren Patienten vor (Gonul et al. 2009; Yao et al. 2013). Manipulationen des Dopamin D1 Rezeptors wurde im Tiermodell verwendet um manie-ähnliches Verhalten zu induzieren bzw. konnte sogar einen Wechsel zwischen beiden Episoden im gleichen Tier induzieren (Freund et al. 2016; Hare et al. 2019; Sonntag et al. 2014). Aber auch ein Knockdown des Dopamintransporters, verbunden mit einem hyperdopaminergen Zustand, resultiert im Tiermodell in manie-ähnlichem Verhalten (van Enkhuizen et al. 2014; Young et al. 2011). Ein ähnliches Resultat konnte durch den kompletten Knockout des Dopaminrezeptors erzielt werden (Shaltiel et al. 2008). Eine Kombination aus genetischer Manipulation des Dopaminrezeptors und Umwelteinflüsse durch veränderte Tageslichtlänge konnte ebenfalls zu einem Wechsel zwischen den Episoden im gleichen Tier führen (Young et al. 2018). Diese Ergebnisse unterstützen die von Berk et al. aufgestellte Dopaminhypothese für die Pathophysiologie der BS, die besagt, dass die dopaminerge Transmission abhängig von der Stimmungsphase gestört ist.

Definition: Dopaminhypothese

Manische Episoden sind mit einem hyperdopaminergen Zustand assoziiert. Die erhöhte dopaminerge Transmission induziert homöostatische Regulationsmechanismen, welche unter anderem die prä- und postsynaptische Empfindlichkeit der Rezeptoren herunterregulieren. Dies resultiert in einer verminderten dopaminergen Transmission, welche mit der depressiven Episode assoziiert wird. Der daraus resultierende hypodopaminerge Zustand aktiviert wiederum die gleichen homöostatischen Regulationsmechanismen, die nun die Schlüsselelemente hochregulieren, erneut zu einer manischen Episode führen und dadurch die zyklische Natur der BS erklärt. Desynchronisation von Rezeptoren und anderen Schlüsselelementen in verschiedenen Hirnregionen könnte eine mögliche Erklärung für euthyme Episoden sein (Berk et al. 2007).

Merke

Anhand von Experimenten mit Probanden und Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass ein Ungleichgewicht einzelner Neurotransmitter einen Einfluss auf die Stimmung haben und deren Manipulation zu manischen oder depressiven Symptomen führen können.

2.3       Zirkadiane Rhythmik

Der Schlaf-Wach-Rhythmus und die zirkadiane Rhythmik sind bei Patienten der BS signifikant verändert, gehören zu deren primären Symptomatik und werden als Diagnosekriterien angewendet. Veränderungen des Schlaf-Wach-Rhythmus kommen häufiger in Patienten der BS vor verglichen zur unipolaren Depression (Takaesu 2018). Dies führt zu Unregelmäßigkeiten in täglichen biologischen Rhythmen, wie Schlaf, Aktivität, Körpertemperatur, Hormonsekretion, Zellregeneration, Essverhalten und Funktionalität des Immunsystems. Eine Normalisierung des Schlaf-Wach-Rhythmus mithilfe einer Psychotherapie, mit dem Ziel der Stabilisierung und Strukturierung täglicher Routinen, kann zu einer Stimmungsstabilisierung führen und dadurch die Anzahl manischer und depressiven Episoden reduzieren (Takaesu 2018). Unter Umständen kann eine Störung der zirkadianen Rhythmik mittels Schlafentzug sogar zur Induktion von Manie führen (McClung 2013). Dieses Risiko ist jedoch bei einer adäquaten Phasenprophylaxe als gering einzustufen. Schlafentzug kann aber auch zur Verbesserung der depressiven Stimmung angewendet werden. So kann diese Maßnahme in 50 % der depressiven Patienten zu einer klinischen Verbesserung führen. Die zyklische Natur der BS, charakterisiert durch die phasische Veränderungen der Stimmung, in Zusammenhang mit der Störung der zirkadianen Rhythmik suggeriert eine Beteiligung der Gene der zirkadianen Uhr (circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK)) in der Pathogenese der BS (Cosgrove et al. 2016). Es muss jedoch erwähnt werden, dass GWAS-Analysen keine signifikante Assoziation der Clock Gene mit der BS feststellen konnten (McCarthy et al. 2012). Der biologische Rhythmus wird durch eine Kombination vieler interner Schrittmacher in einem Feedback-Mechanismus, gesteuert durch externe Stimuli, wie dem Licht, kontrolliert. Der zentrale Schrittmacher der zirkadianen Rhythmik ist im suprachiasmatischen Nukleus (SCN) lokalisiert und verbindet ein komplexes Netzwerk aus transkriptioneller-translationaler Aktivierung und Unterdrückung. Dies resultiert in einer oszillierenden Expression der Clock Gene über einen Zeitraum von 24 Stunden (Takahashi et al. 2008). In der Tat korrelieren Symptome der BS mit Störungen des Tagesrhythmus und sind assoziiert mit einem Polymorphismus von CLOCK (Logan und McClung 2016).

Manipulationen der regulierenden Mechanismen der zirkadianen Rhythmik wurden mehrfach verwendet, um Tiermodelle für die BS zu kreieren und zu etablieren. Genau wie im Menschen führt Schlafentzug in Nagetieren zu manie-ähnlichem Verhalten, verdeutlicht durch erhöhtes aggressives und exploratives Verhalten und eine erhöhte generelle bzw. lokomotorische Aktivität (Benedetti et al. 2008). Des Weiteren kann durch die Manipulation der Tageslichtlänge bipolar-ähnliches Verhalten induziert werden. Verlängerte Tageslichtperioden sind mit erhöhtem Angstverhalten und depressions-ähnlichem Verhalten assoziiert, während das Gegenteil, d. h. verminderte Angst und depressions-ähnliches Verhalten, beobachtet wird, wenn die Tageslichtperiode verkürzt wird (Dulcis et al. 2013). Zusätzlich induziert eine Kombination aus genetischer und zirkadianer Manipulation der zirkadianen Rhythmik bipolar-ähnliches Verhalten. Mäuse mit einer reduzierten Expression des Dopamintransporters zeigen nach einer Verkürzung der Tageslichtlänge manie-ähnliches Verhalten, während der gleiche genetisch veränderte Mausstamm nach einer Verlängerung der Tageslichtlänge depressions-ähnliches Verhalten zeigt (Young et al. 2018). Dies spricht in beiden Spezies, Mensch und Nagetier, für eine Beteiligung von CLOCK an der Pathophysiologie der BS. Des Weiteren führt im Tiermodell unter anderem die genetische Manipulation von CLOCK, durch z. B. Mutation und genereller oder ein spezifischer Knockdown in Hirnregionen, zu manie-ähnlichem Verhalten oder Mischzuständen (Beyer und Freund 2017; Kristensen et al. 2018). Chronische Behandlung mit Lithium konnte das Verhalten der genetisch veränderten CLOCK-Mäuse normalisieren (Coque et al. 2011). Der mögliche therapeutische Effekt von Lithium könnte aufgrund seiner Eigenschaft zurückzuführen sein die zirkadiane Periode zu verlängern (Klemfuss 1992). Womöglich erreicht Lithium diesen Effekt durch die Inhibition von GSK-3β (Serretti et al. 2009). GSK-3β beeinflusst eine Vielzahl zellulärer Funktionen der Zelle ein, wie z. B. Modulation von Transkriptionsfaktoren, Mikrotubuli-assoziierte Proteine wie Tau, Mediatoren des Zellzyklus, Neurogenese und Apoptose. GSK-3β kann aber auch die zirkadiane Rhythmik durch Phosphorylierung von unter anderem CLOCK beeinflussen. So zeigen sowohl Mäuse mit einer reduzierten und erhöhten GSK-3β Expression manie-ähnliches Verhalten (Besing et al. 2015; Prickaerts et al. 2006). Es gibt weitere genetische Manipulation von Mechanismen, die in die zirkadiane Rhythmik involviert sind. So resultiert extracellular-signal-regulated kinase 1 (ERK1) Knockout (Engel et al. 2008) und Überexpression von Bcl-2 in manie-ähnlichem Verhalten (Lien et al. 2008; Rondi-Reig et al. 1997). Wohingegen ein heterozygoter Knockout von Bcl-2 in Mäusen erhöhtes Angstverhalten induziert (Einat et al. 2005). Außerdem führt ein heterozygoter Knockout von albumin D element-binding protein (DBP) zu depressions-ähnlichem Verhalten. Interessanterweise wechseln diese Mäuse durch Stress zu einem manie-ähnlichem Phänotyp (Le-Niculescu et al. 2008).

Merke

Die zirkadiane Rhythmik scheint eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der BS zu spielen. Nicht nur Patienten weisen Unregelmäßigkeiten in ihrem biologischen Rhythmus auf, auch im Tiermodell führt die Manipulation der zirkadianen Rhythmik zu bipolar-ähnlichem Verhalten.

2.4       Stress

Stressreiche Lebensereignisse gehören in Kombination mit genetischen Faktoren zu den Risikofaktoren für das Auftreten von psychiatrischen Erkrankungen (Kendler et al. 1999; Surtees et al. 1986). Risikofaktoren der Umwelt, die zu stressvollen Erfahrungen während des Lebens führen können, sind z. B. Vernachlässigung während der Kindheit, Verlust der Eltern, wirtschaftliche Probleme, familiäre Gewalt, Missbrauch, sexueller Misshandlung und viele mehr. Mindestens zwei Drittel der Patienten mit BS erlebten sechs Monate vor ihrer ersten Episode ein negatives oder ein einschneidendes Lebensereignis (Simhandl et al. 2015). Dies gilt aber nicht nur für die erste Episode. Psychosozialer Stress, wie chronischer interpersoneller Stress oder einschneidende Lebensereignisse, ist ein häufiger Auslösefaktor im Vorfeld einer affektiven Episode (Lex et al. 2017).

Insgesamt stellt besonders die erste Lebensperiode während der Entwicklung eine vulnerable Phase dar. Verschiedene Formen der Vernachlässigung oder Misshandlung in einer frühen Lebensphase werden mit affektiven Störungen assoziiert (Hovens et al. 2010). Ungefähr 32 Prozent der psychiatrischen Störungen können mit negativen Erfahrungen in der Kindheit erklärt werden (Pechtel und Pizzagalli 2011).

Verschiedene sehr gut etablierte und vielfach publizierte Tiermodelle ermöglichen den Zusammenhang von Stress, seine neurobiologischen Auswirkungen und Symptome der BS zu untersuchen. Bereits pränataler Stress führt dazu, dass später die adulten Tiere depressions-ähnliches Verhalten zeigen (Beyer und Freund 2017; Lin und Wang 2014). Des Weiteren wird pränataler Stress mit Veränderungen des Immunsystems (Diz-Chaves et al. 2012) ( Kap. 2.5), der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) (Koehl et al. 1999), reduzierter Neurogenese im Hippocampus, reduzierter Expression von BDNF (Lin and Wang 2014), reduzierter Expression von Bcl-2 im Hippocampus (Guan et al. 2013) und Beeinflussung der zirkadianen Rhythmik in Zusammenhang gebracht (Koehl et al. 1999). Stress in der vulnerablen Phase der Entwicklung kann auch postnatal, durch z. B. Trennung von der Mutter (maternal separation) zugefügt werden und zu depressions-ähnlichem Verhalten führen (Lippmann et al. 2007; Tractenberg et al. 2016). Eine von zahlreichen Folgen von postnatalem Stress im adulten Tier ist ein reduzierter BDNF-Spiegel im Hippocampus und eine abnormale Funktionalität der HPA-Achse. Diese Form des frühkindlichen Stresses hat ebenfalls einen negativen Einfluss auf die synaptische Plastizität (Derks et al. 2017) und verknüpft damit die Effekte von Umwelteinflüssen und die Fehlregulation der Plastizität im Gehirn mit der BS. Lithium ist wiederum in der Lage die mit frühkindlichem Stress assoziierten Veränderungen im Gehirn zu verhindern (Husum und Mathé 2002). Jedoch konnte auch in erwachsenen Tieren durch chronischen Stress depressions-ähnliches Verhalten induziert werden (Antoniuk et al. 2019).

Außerdem kann Stress im adulten Tier das dopaminerge System beeinflussen, indem es die dopaminerge Transmission in der Area tegmentalis ventralis stimuliert (Horger und Roth 1996; Nieoullon und Coquerel 2003). Dies verbindet interessanterweise das dopaminerge System, welches ebenfalls bei psychiatrischen Erkrankungen verändert ist, mit Stress und der BS.

Wenn man von Stress spricht, muss unbedingt die HPA-Achse erwähnt werden. Ein Teil der Stressreaktion wird durch die HPA-Achse vermittelt. Eine Dysfunktion der HPA-Achse ist mit der BS assoziiert (Belvederi Murri et al. 2016) und deren Funktion scheint mit der Schwere der Symptome verbunden zu sein (Belvederi Murri et al. 2014). Interessanterweise ist die Aktivität der HPA-Achse bei nicht betroffenen Angehörigen von bipolaren Patienten, welche eine Risikogruppe darstellen, unverändert (Ellenbogen et al. 2006). Die HPA-Achse ist für die Ausschüttung des Stresshormons Kortisol verantwortlich. Bipolare Patienten weisen erhöhte Konzentrationen von Kortisol auf (Girshkin et al. 2014). Der im Hypothalasmus gebildete Corticotropin-releasing factor (CRF) ist ebenfalls bei affektiven Störungen verändert (Aubry 2013). So ist z. B. die mRNA des CRF binding protein (CRFBP) in der Amygdala von bipolaren Patienten herunterreguliert (Herringa et al. 2006).

Merke

Stress gehört zu den Risikofaktoren zur Ausbildung der BS und zeitgleich der größte Prädiktor für den Ausbruch affektiver Episoden. Aus Tierstudien und empirischen Studien geht hervor, dass Stress nicht nur in der vulnerablen Entwicklungsphase, sondern auch im Erwachsenenalter einen großen Einfluss auf die psychische und physische Gesundheit hat. Auf neuronaler Ebene führt erhöhter oder chronischer Stress zu weitreichenden Veränderungen der funktionellen und strukturellen Plastizität, Funktion der HPA-Achse, dopaminergen Systems, Immunsystems und zirkadianen Rhythmik. Damit verbindet Stress zahlreiche Systeme, die bei bipolaren Patienten verändert sind.

2.5       Immunsystem

In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass das Immunsystem eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von psychiatrischen Erkrankungen spielt, so auch bei der BS (Giridharan et al. 2019; Naaldijk et al. 2016). Erste Spekulationen stammen von epidemiologischen Studien, die zeigten, dass BS häufiger bei Personen, die zwischen Dezember und März geboren wurden, auftritt (Fuller Torrey et al. 1996). Dies deutet daraufhin, dass eine Infektion der schwangeren Mutter während der Wintermonate ein Risikofaktor für die Ätiologie der BS sein könnte. In der Tat erhöht eine Infektion mit Influenza während der Schwangerschaft das Risiko für Nachkommen, um eine BS zu entwickeln um den Faktor vier (Parboosing et al. 2013). Des Weiteren ist eine Dysfunktion des Immunsystems entscheidend für den Ausbruch und Fortschreiten der BS (Rosenblat 2019). Unterstützend hierfür konnte in Post-Mortem-Studien von bipolaren Patienten eine Vielzahl veränderter neuroinflammatorischer Marker in Form von Mikroglia, Astrozyten und Oligodendrozyten gefunden werden (Barley et al. 2009; Giridharan et al. 2019). Erhöhte Konzentrationen von inflammatorischen Markern, wie Interleukin-1β (IL-1β) und IL-8 wurde in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von bipolaren Patienten gefunden (Rolstad et al. 2015). Eine Erhöhung von pro-inflammatorischen Cytokinen konnte in Meta-Studien mit der BS assoziiert werden. Zusätzlich konnten erhöhte Konzentrationen von weiteren pro-inflammatorischen Molekülen in Sera von bipolaren Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung gefunden werden, wie z. B. Tumornekrosefaktor α (TNF- α), löslicher Interleukin-2 Rezeptor (sIL-2R), IL-1β, IL-6, löslicher TNF Rezeptor-1 (sTNFR1) und C-reaktives Protein (CRP) (Modabbernia et al. 2013; Niu et al. 2019). Diese Ergebnisse deuten auf eine chronische, leichte Entzündung infolge einer Funktionsstörung des angeborenen Immunsystems hin. Dieser chronische und leichte pro-inflammatorische Zustand ist charakteristisch für die BS. Grundsätzlich ist der pro-inflammatorische Zustand in affektiven Episoden intensiver, insbesondere in manischen Episoden (Modabbernia et al. 2013; Sayana et al. 2017). Aber auch euthyme Episoden sind mit peripherer pro-inflammatorischer Aktivität assoziiert. Des Weiteren werden erhöhte Konzentrationen pro-inflammatorischer Cytokine mit einer höheren Belastung der bipolaren Erkrankung assoziiert (Hope et al. 2011). Interessanterweise ist Lithium in der Lage die Wirkung pro-inflammatorischer Cytokine zu dämpfen (Patel und Frey 2015; Rowse et al. 2012). Anti-inflammatorische Medikamente werden ebenfalls mit Erfolg zur Behandlung affektiver Episoden eingesetzt. Die Studienlage ist für die bipolare Depression gut und vielversprechend. Jedoch mangelt es an Studien für die Auswirkung anti-inflammatorischer Medikamente zur Behandlung der Manie. Erste Ergebnisse zeigen aber einen positiven Trend (Rosenblat 2019). Zusätzlich weisen bipolare Patienten ein erhöhtes CSF zu Serum Verhältnis auf, was ein Indikator für eine dysfunktionale Blut-Hirn-Schranke sein könnte (Patel und Frey 2015). Des Weiteren leiden bipolare Patienten unter Komorbiditäten, welche mit Störungen des Immunsystems einhergehen bzw. dadurch entstehen, wie z. B. Autoimmunerkrankungen (multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis) (Eaton et al. 2010), kardiovaskuläre Erkrankungen (Goldstein et al. 2015), Stoffwechselerkrankungen (McElroy und Keck 2014) und chronische Infektionen (Sutterland et al. 2015). Bipolare Patienten zeigen eine veränderte Antwort des Immunsystems auf Stress. Die Reaktion des Immunsystems ist um ein Vielfaches stärker und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einem immunologischen Ungleichgewicht und Versagen von Regulationsmechanismen (Wieck et al. 2014).

Eine Beeinflussung des Immunsystems hat zahlreiche Folgen. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass eine Manipulation des Immunsystems Auswirkungen auf serotonerge, glutamaterge und dopaminerge Neurotransmittersysteme in Gehirnregionen hat, die womöglich in psychischen Störungen und damit verbunden Verhaltensänderungen resultieren (Haroon et al. 2017; Niu et al. 2019). Ein Beispiel hierfür ist die Manipulation von serotonergen Neuronen innerhalb des dorsalen Raphe Nukleus (DRN). Eine gezielte Neuroinflammation innerhalb des DRN führt zu manie-ähnlichem Verhalten, identifiziert durch erhöhte stress-induzierte lokomotorische Aktivität und Reaktionsfähigkeit sowie verringerte Risikovermeidung bzw. Angst. Diese Verhaltensauffälligkeiten können mittels selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer behoben werden (Howerton et al. 2014). Des Weiteren resultiert eine MIA in den Nachkommen zu einer erhöhten Freisetzung von Dopamin im Striatum (Zuckerman et al. 2003). Gleichzeitig kann eine chronische oder akute Aktivierung des Immunsystems mithilfe von z. B. Interferon-α (IFN-α) in gesunden, adulten Tieren depressions-ähnliches Verhalten und erhöhtes Angstverhalten induzieren (Remus und Dantzer 2016). Ein weiteres Beispiel für die Auswirkungen der Manipulation des Immunsystems ist die HPA-Achse. Pro-inflammatorische Cytokine, welche in der Pathologie der BS erhöht sind, führen zu einer erhöhten Aktivität der HPA-Achse und damit einem erhöhten Kortisol Spiegel im System (Beishuizen und Thijs 2003).

Merke

Das Immunsystem scheint eine entscheidende Rolle in der Ätiologie und Pathophysiologie der BS zu spielen. Empirische und Tierstudien zeigen, dass bereits eine Beeinflussung des Immunsystems des Embryos weitreichende Folgen haben kann. Aber auch bipolare Patienten weisen Veränderungen des Immunsystems auf. Dabei treten häufig eine chronische und leicht gesteigerte Aktivität des Immunsystems auf, welches sogar abhängig von der Episode zu sein scheint.

Merke

Die BS wurde bereits im antiken Griechenland von mehreren Gelehrten wie Hippokrates oder Aristoteles beschrieben. Trotz dieser langen Zeitspanne ist unser Wissen über diese Erkrankung noch sehr limitiert. Die Tatsache, dass Lithium, eine der besten Behandlungsmöglichkeiten der BS, mithilfe von Tierexperimenten entdeckt wurde (Cade 1949), zeigt, dass Tiermodelle ein nützliches Mittel sein können, um unser Wisser zu erweitern.

Zusammenfassung