Fetoneonatale Infektiologie E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 665

Veröffentlichungsjahr: 2017

Beschreibung

Infektionskrankheiten bei Neugeborenen sind für einen wesentlichen Teil der Todesfälle und besonders für spätere zerebrale Behinderungen verantwortlich.

Lesen Sie in diesem Buch, wie Sie zur Infektionsvermeidung beitragen, rasch diagnostizieren und die kleinsten Patienten wirksam behandeln. Schlagen Sie die wichtigsten Grundlagen und Informationen zur Epidemiologie nach. Erhalten Sie konkrete Hinweise zu diagnostischem Vorgehen und therapeutischen Grundsätzen.

Erfahren Sie alles über gesetzliche Regelungen, klinische Überwachungskonzepte und praxisnahe Handlungsanweisungen der notwendigen Hygienemaßnahmen. Alle typischen pränatalen, perinatalen und neonatalen Krankheitsbilder sind detailliert beschrieben und alphabetisch sortiert. Dank einheitlichem Aufbauschema – Symptome, Diagnose, Therapie, Prävention – behalten Sie den Überblick.

Jederzeit zugreifen: Der Inhalt des Buches steht Ihnen ohne weitere Kosten digital in der Wissensplattform eRef zur Verfügung (Zugangscode im Buch). Mit der kostenlosen eRef App haben Sie zahlreiche Inhalte auch offline immer griffbereit.

Leseprobe

Fetoneonatale Infektiologie

Gerhard Jorch, Dirk Schlüter

Stefan Avenarius, Ralf Böttger, Monika C. Brunner-Weinzierl, Samfira Cornean, Uta Drexler, Jacqueline Färber, Stefan Fest, Gernot Geginat, Nele Howold, Sebastian Lüss, Nancy Marx, Katrin May, Angelika Rabsilber, Anke Redlich, Katharina Schubert, Susanne Stephan

1. Auflage

76 Abbildungen

Vorwort

Dieses Buch soll Ärztinnen und Ärzten, die Schwangere oder Neugeborene behandeln, die für Diagnostik, Therapie und Beratung im Berufsalltag erforderlichen Informationen bereitstellen. Dieses geschieht maßgeblich in den beiden umfangreichsten Kapiteln 6 und 7.

In Kapitel 6 stellen Ärztinnen und Ärzten, die sich in neonatologischer Schwerpunktweiterbildung befinden, aus der Routine heraus alle Infektionen mit Relevanz für Feten und Neugeborene dar. Dabei beschränken sie sich nicht auf die fetoneonatalen Teilaspekte, sondern umreißen zusätzlich das gesamte Krankheitsspektrum der jeweiligen Erreger, weil erfahrungsgemäß Kenntnisse dazu im Beratungsgespräch mit Schwangeren und Eltern benötigt werden. Um einen einheitlichen Standard zu gewährleisten, haben sich die Autoren an den jeweils aktuellsten Verlautbarungen des US-amerikanischen CDC (Red Book), des deutschen RKI (Epidemiologisches Bulletin) und den AWMF-Leitlinien orientiert. Für Medikamentenangaben wurden außerdem die Herstellerhinweise (Rote Liste) verwendet.

Das Kapitel 7 enthält die Infektionen, die bereits pränatal im Focus der Diagnostik und Behandlung stehen. Erfahrene Oberärztinnen der Geburtshilfe haben die Autorenschaft zusammen mit neonatologischen Fachärztinnen und -ärzten übernommen.

Die Kap. 1 und 2 liefern wissenschaftliche Basisangaben zu fetoneonatalen Infektionen und zum unreifen Immunsystem. Sie sollen somit keine konkreten Handlungsanweisungen im klinischen Alltag liefern, sondern Informationen zum Verständnis der Hintergründe und der Zusammenhänge sowie Anregungen für die zukünftige Forschung.

In den Kap. 3 und 4 werden die Grundlagen und Grundsätze in Diagnostik und Therapie aus neonatologischer und mikrobiologischer Sicht dargestellt. Das Kap. 5 widmet sich dem zunehmend aktuellen Thema Krankenhaushygiene und seinen allgemein und speziellen Aspekten. Auch dieses Kapitel wurde interdisziplinär auf der Grundlage mikrobiologischer und neonatologischer Expertise verfasst.

Der Herausgeber D. Schlüter ist Direktor eines universitären mikrobiologischen Instituts mit Verantwortung auch für die Krankenhaushygiene, der Herausgeber G. Jorch ist Direktor einer Universitätskinderklinik mit Perinatalzentrum Level 1.

Magdeburg, Juni 2017

Abkürzungen

AAP 

American Academy of Pediatrics

aEEG 

amplitudenintegriertes EEG

AIS 

Amnioninfektionssyndrom

aPC 

aktiviertes Protein C

APZ 

Antigen präsentierende Zelle

ARDS 

Adult Respiratory Distress Syndrome

ASD 

Atriumseptumdefekt

AUC 

Area under the Concentration Time Curve

AWMF 

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

BAL 

bronchoalveoläre Lavage

BDP 

bronchopulmonale Dysplasie

BEERA 

Brainstem evoked Response Audiometry

BPD 

bronchopulmonale Dysplasie

BZR 

B-Zellrezeptor

CDC 

Centers for Disease Control and Prevention

CIDP 

chronisch inflammatorische distale Polyneuropathie

CMV 

Zytomegalievirus

CoNS 

Coagulase negative Staphylococci

COPD 

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CPAP 

Continuous positive Airway Pressure

CrP 

C-reaktives Protein

CRS 

Congenital Rubella Syndrome

CSF 

Cerebrospinal Fluid

CT 

Computertomografie

CTG 

Kardiotokografie

DIC 

Disseminated Intravascular Coagulation

DNA 

Desoxyribonukleinsäure

DTaP 

Impfstoff gegen Diphtherie, Tetanus und Pertussis

DTaP-IPV-Hib 

Impfstoff gegen Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio und Hämophilus influenzae B

DZ 

dendritische Zellen

EA 

Early Antigen

EBNA 

Epstein-Barr Nuklear-Antigen

EBV 

Epstein-Barr-Virus

ED 

Einzeldosis

EEG 

Elektroenzephalografie

EGF 

Epidermal growth factor

EIAs 

Enzymimmunteste

EKG 

Elektrokardiografie

ELISA 

Enzyme linked immunosorbent Assay

EOS 

Early-Onset Sepsis

ESBL 

Extended-Spectrum Beta-Lactamase

FFP 

Fresh frozen Plasma

FHA 

filamentöses Hämagglutinin

FUO 

Fever of unknown Origin

FVS 

fetales Varizellensyndrom

GA 

Gestationsalter

GBS 

Gram-positive B Streptococcus

GenDG 

Gendiagnostikgesetz

GOT/ASAT 

Glutamat-Oxalacetat-Transaminase/Aspartat-Aminotransferase

GPT/ALAT 

Alanin-Aminotransferase/Glutamat-Pyruvat-Transaminase

HA 

Healthcare associated

HAART 

Highly active antiretroviral Therapy

HAV 

Hepatitis-A-Virus

HBeAG 

Hepatitis E Virus Antigen

HBsAg 

Hepatitis B Surface Antigen

HBV 

Hepatitis-B-Virus

HCC 

hepatozelluläres Karzinom

HCS 

hämatopoetische Stammzellen

HiG 

Hämolyse-in-Gel-Test

HIV 

humanes Immundefizienz-Virus

HLA 

Human Leucocyte System

HLH 

hämophagozytische Lymphohistiozytose

HPV 

Humane Papillom Viren

HSPCs 

Haematopoetic stem-progenitor Cells

HSV 

Herpes-simplex-Viren

HWZ 

Halbwertszeit

IFSG 

Infektionsschutzgesetz

IFT 

Immunfluoreszenztest

IUGR 

intrauterine Wachstumsretardierung

Ig 

Immunglobuline

IgA 

Immunglobulin A

IgG 

Immunglobulin G

IGRA 

Interferon-Gamma Release Assay

IPV 

inaktivierte Poliovakzine

IVIG’s 

Intravenöse Immunglobuline

i.G. 

im Gegensatz

i.m. 

intramuskulär

i.v. 

intravenös

KISS 

Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System

KPC 

Klebsiella-pneumoniae-Carpanemase

KNS 

Koagulase-negative Staphylokokken

KRINKO 

Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionspräventation

LBP 

lipopolysaccharidbindendes Protein

LCMV 

lymphozytäres Choriomeningitis-Virus

LCR 

Ligasekettenreaktion

LGV 

Lymphogranuloma venereum

LOS 

Late-Onset-Sepsis

LP 

Lamina Propria

LPS 

Lipopolysaccharid

LSR 

Lues-Suchreaktion

MAS 

Mekoniumaspiration

MBC 

Minimal bactericidal Concentration

MDR 

Multi Drug Resistant

MD2 

Myeloid Differentiation Factor

MHC 

Major Histocompatibility Complex

MHK 

Minimale Hemmkonzentration

MIBE 

Masern-Einschlusskörper-Enzephalitis

MIC 

Minimal inhibitory Concentration

MMR 

Masern-Mumps-Röteln

MMR-V 

Masern-Mumps-Röteln-Varizellen

MOTT 

Mycobacterium other than Tuberculosis

MRE 

multiresistente Erreger

MRGN 

multiresistent gramnegativ

MRSA 

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

MSCRAMM 

Microbial Surface Components recognizing adhesive Matrix Molecules

MSSA 

methicillinsensibler Staphylococcus aureus

NAT 

Nukleinsäure-Amplifikationstechniken

NEC 

nekrotisierende Enterokolitis

NET 

Neutrophil extracellular Traps

NF 

Nuclear Factor

NGF 

Nerve Growth Factor

NICU 

Neonatal intensive care unit

NK-Zellen 

natürliche Killer-Zellen

NNIS 

National Nosocomial Infections Surveillance System

NNT 

Numbers needed to Treat

NPV 

negativer Vorhersagewert

NRZ 

Nationales Referenzzentrum

NTM 

nichttuberkulöse Mykobakterien

OPV 

orale Polio-(Lebend-)Vakzine

ORSA 

oxacillinresistenter S. aureus

PAMP 

pathogen-assoziierte molekulare Muster

PBB 

Plasmaproteinbindung

PCR 

Polymerasekettenreaktion

PCT 

Procalcitonin

PDA 

persistierender Duktus arteriosus

PFO 

persistierendes Foramen ovale

PID 

Pelvic inflammatory Disease

PK-PD-Prinzip 

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Prinzip

p.m. 

post menstruationem

p.n. 

postnatal

p.o. 

per os

PP 

Peyer’s Patches

p.p. 

post partum

PPB 

Plasmaproteinbindung

PPV 

positiver Vorhersagewert

PRRs 

Pattern-Recognition Receptors

PT 

Pertussis-Toxin

PVL 

Pantone-Valentine Leukozidin

PVL 

Periventrikuläre Leukomalazie

RKI 

Robert Koch-Institut

RNA 

Ribonukleinsäure

ROP 

Retinopathia praematurorum

RPR 

Rapid Plasma Reagin Test

RSV 

Respiratory Syncytial Virus

RV 

Rotaviren

s.c. 

subkutan

SchKG 

Schwangerschaftskonfliktgesetz

SCID 

Severe combined Immunodeficiency

SIRS 

Systemic inflammatory Response Syndrome

SSSS 

Staphylococcal scalded Skin Syndrome

SSW 

Schwangerschaftswoche

STIKO 

Ständige Impfkommission des Robert Koch-Instituts

TD 

Tagesdosis

TdaP 

Auffrischimpfung gegen Tetanus, Diphtherie und Pertussis

TdaP-IPV 

Auffrischimpfung gegen Tetanus, Diphtherie, Pertussis und Polio

Tfh 

follikuläre Th-Zellen

THT 

Tuberkulin-Hauttest

Th-Zellen 

reife T-Helfer-Zellen

TLR 

Toll-like Receptors

TNF 

Tumor-Nekrose-Faktor

TORCH-Komplex 

Toxoplasmose, andere (others), Röteln, CMV, Herpesinfektionen

TPHA 

Treponema pallidum-Hämagglutinationstest

TPPA 

Treponema pallidum-Partikel-Agglutinationstest

TSS 

Toxic Shock Syndrome

TZR 

T-Zell-Rezeptor

VCA 

virales Kapsidantigen

Vd 

Verteilungsvolumen

VDRL 

Veneral Disease Research Laboratory Test

VEGF 

Vascular Endothelial Growth Factor

VISA 

vancomycinintermediater sensibler Staphylococcus aureus

VLBW 

Very low Birth Weight

VRE 

vancomycinresistente Enterokokken

VRSA 

vancomycinresistenter S. aureus

VSD 

Ventrikelseptumdefekt

VZV 

Varizella-Zoster-Virus

VZVIG 

Varizella-Zoster-Virus-Immunglobuline

WHO 

World Health Organization

ZIKV 

Zikavirus

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Abkürzungen

1 Einführung

1.1 Bedeutung von Schwangerschafts- und neonatalen Infektionen

1.2 Neonatale Early-Onset-Infektionen in entwickelten Ländern

1.3 Nosokomiale (Late-Onset-)Infektionen

1.4 Schwangereninfektion und fetale Infektionen

1.5 Schwangereninfektion als ursächlicher Faktor für Frühgeburt

1.6 Infektiös verursachte Fehl- und Totgeburten

1.7 Fetale oder perinatale Infektion als Ursache einer neurologischen Langzeitschädigung

1.7.1 Literatur

2 Unreifes Immunsystem

2.1 Leihimmunität, Nestschutz

2.1.1 Literatur

2.2 Angeborenes Immunsystem von Fötus, Neonaten und Kleinkind

2.2.1 Toll-like Receptors

2.2.2 Komplementsystem

2.2.3 Granulozyten

2.2.4 Natural Killer Cells

2.2.5 Literatur

2.3 Adaptives Immunsystem

2.3.1 T-Zellen

2.3.2 B-Zellen

2.3.3 Fetoneonatale T-Zellen

2.3.4 Fetoneonatale B-Zellen

2.3.5 Immunsystem des Darms

2.3.6 Literatur

2.4 Hygienehypothese

2.4.1 Literatur

2.5 Eingeschränkte Immunabwehr gegen bekapselte Bakterien

3 Diagnostik

3.1 Klinische Infektionszeichen

3.1.1 Literatur

3.2 Entzündliche Reaktionen auf zellulärer Ebene

3.2.1 Literatur

3.3 Infektionsmarker

3.3.1 Grundsätze der Labordiagnostik neonataler Infektionen

3.3.2 Literatur

3.4 Hinweise zu allgemeiner mikrobiologischer Diagnostik und speziellen Infektionen

3.4.1 Allgemeine Hinweise zum mikrobiologischen Erregernachweis

3.4.2 Direkter Erregernachweis

3.4.3 Indirekter Erregernachweis

3.4.4 Spezielle Hinweise zu ausgewählten Krankheitsbildern

3.4.5 Mikrobiologische Diagnostik in der Schwangerschaft

3.4.6 Hinweise zur Lagerung und zum Versand der Proben zur mikrobiologischen Diagnostik

3.4.7 Literatur

4 Therapeutische Grundsätze

4.1 Impfempfehlungen und -dokumentation

4.1.1 Impfungen vor geplanter Schwangerschaft

4.1.2 Impfungen und Immunisierungen während der Schwangerschaft

4.1.3 Impfungen und Immunisierungen während der Stillzeit

4.1.4 Impfungen und Immunisierungen von Neugeborenen

4.1.5 In Deutschland zugelassene Impfpräparate

4.1.6 Literatur

4.2 Passive Immunisierung und andere Methoden zur Unterstützung der Abwehrkraft gegenüber Infektionen

4.2.1 In der Praxis angewendet oder mindestens in Studien untersucht wurden folgende Strategien

4.2.2 Literatur

4.3 Antibiotische Therapie

4.3.1 Infektiologische Grundbegriffe

4.3.2 Allgemeine Wirkprinzipen und Grundbegriffe der Antibiotikatherapie

4.3.3 Risikobeurteilung und Indikationsstellung zur antibiotischen Therapie

4.3.4 Wichtige Diagnostik vor Therapiebeginn

4.3.5 Paraklinisch relevante Entzündungs- und Blutparameter

4.3.6 Kalkulierte antibiotische Therapie

4.3.7 Antibiotika

4.3.8 Literatur

4.4 Supportive Intensivtherapie

4.4.1 Sicherung des pulmonalen Gasaustausches

4.4.2 Sicherung der Organperfusion

4.4.3 Sicherung der Stoffwechselhomöostase

4.4.4 Vermeidung zerebraler Komplikationen

4.4.5 Vermeidung von therapiebedingten Komplikationen

4.4.6 Literatur

5 Hygienemaßnahmen in der Neonatologie

5.1 Gesetzliche Regelungen, Verordnungen, Meldepflicht, Bauvorschriften

5.1.1 Literatur

5.2 Klinische Überwachungskonzepte

5.2.1 Literatur

5.3 Mikrobiologische Überwachungskonzepte

5.3.1 Literatur

5.4 Barrieremaßnahmen

5.4.1 Literatur

5.5 Desinfektionsmaßnahmen

5.6 Krankenhaushygienische Problemkeime

5.6.1 MRSA

5.6.2 VRE

5.6.3 Klebsiella pneumoniae und K. oxytoca

5.6.4 Enterobacter cloacae und E. aerogenes

5.6.5 Serratia marcescens

5.6.6 Pseudomonas aeruginosa

5.6.7 Acinetobacter baumanii

5.7 Frauenmilchfütterung

5.7.1 Vorteile der Muttermilch versus Formulanahrung

5.7.2 Aufbau und Betrieb einer Frauenmilchbank

5.7.3 Kontaktadressen

5.7.4 Literatur

6 Infektionen in der Schwangerschaft und beim Neugeborenen

6.1 Aspergillose

6.1.1 Erreger und Epidemiologie

6.1.2 Klinik

6.1.3 Diagnostik

6.1.4 Therapie

6.1.5 Prophylaxe

6.1.6 Meldepflicht

6.1.7 Literatur

6.2 Borreliose

6.2.1 Erreger und Epidemiologie

6.2.2 Klinik

6.2.3 Diagnostik

6.2.4 Therapie

6.2.5 Prophylaxe

6.2.6 Meldepflicht

6.2.7 Literatur

6.3 Candidose

6.3.1 Erreger und Epidemiologie

6.3.2 Klinik

6.3.3 Diagnostik

6.3.4 Therapie

6.3.5 Prophylaxe

6.3.6 Meldepflicht

6.3.7 Literatur

6.4 Chlamydia trachomatis-Infektionen

6.4.1 Erreger und Epidemiologie

6.4.2 Klinik

6.4.3 Diagnostik

6.4.4 Therapie

6.4.5 Prophylaxe

6.4.6 Meldepflicht

6.4.7 Literatur

6.5 Choriomeningitis

6.5.1 Erreger und Epidemiologie

6.5.2 Klinik

6.5.3 Diagnostik

6.5.4 Therapie

6.5.5 Prophylaxe

6.5.6 Literatur

6.6 Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae (Pseudomonas aeruginosa unter anderen)

6.6.1 Erreger und Epidemiologie

6.6.2 Klinik

6.6.3 Diagnostik

6.6.4 Therapie

6.6.5 Prophylaxe

6.6.6 Meldepflicht

6.6.7 Literatur

6.7 Enterokokken

6.7.1 Erreger und Epidemiologie

6.7.2 Klinik

6.7.3 Diagnostik

6.7.4 Therapie

6.7.5 Prophylaxe

6.7.6 Meldepflicht

6.7.7 Literatur

6.8 Enterovirusinfektion (Coxsackie-, Echo-, Polioviren)

6.8.1 Erreger und Epidemiologie

6.8.2 Klinik

6.8.3 Diagnostik

6.8.4 Therapie

6.8.5 Prophylaxe

6.8.6 Meldepflicht

6.8.7 Literatur

6.9 Gonorrhö

6.9.1 Erreger und Epidemiologie

6.9.2 Klinik

6.9.3 Diagnostik

6.9.4 Therapie

6.9.5 Prophylaxe

6.9.6 Meldepflicht

6.9.7 Literatur

6.10 Humanes Papillomavirus

6.10.1 Erreger und Epidemiologie

6.10.2 Klinik

6.10.3 Diagnostik

6.10.4 Therapie

6.10.5 Prophylaxe

6.10.6 Meldepflicht

6.10.7 Literatur

6.11 Lues (Syphilis)

6.11.1 Erreger und Epidemiologie

6.11.2 Klinik

6.11.3 Diagnostik

6.11.4 Therapie

6.11.5 Prophylaxe

6.11.6 Meldepflicht

6.11.7 Literatur

6.12 Malaria

6.12.1 Erreger und Epidemiologie

6.12.2 Klinik

6.12.3 Diagnostik

6.12.4 Therapie

6.12.5 Prophylaxe

6.12.6 Meldepflicht

6.12.7 Literatur

6.13 Masern

6.13.1 Erreger und Epidemiologie

6.13.2 Klinik

6.13.3 Diagnostik

6.13.4 Therapie

6.13.5 Prophylaxe

6.13.6 Meldepflicht

6.13.7 Literatur

6.14 Mononukleose (Ebstein-Barr-Virus)

6.14.1 Erreger und Epidemiologie

6.14.2 Klinik

6.14.3 Diagnostik

6.14.4 Therapie

6.14.5 Prophylaxe

6.14.6 Meldepflicht

6.14.7 Literatur

6.15 Mumps (Parotitis epidemica, Ziegenpeter)

6.15.1 Erreger und Epidemiologie

6.15.2 Klinik

6.15.3 Diagnostik

6.15.4 Therapie

6.15.5 Prophylaxe

6.15.6 Meldepflicht

6.15.7 Literatur

6.16 Mykoplasmeninfektion

6.16.1 Erreger und Epidemiologie

6.16.2 Klinik

6.16.3 Diagnostik

6.16.4 Therapie

6.16.5 Prophylaxe

6.16.6 Meldepflicht

6.16.7 Literatur

6.17 Pertussis (Keuchhusten)

6.17.1 Erreger und Epidemiologie

6.17.2 Klinik

6.17.3 Diagnostik

6.17.4 Therapie

6.17.5 Prophylaxe

6.17.6 Meldepflicht

6.17.7 Literatur

6.18 Rotaviren

6.18.1 Erreger und Epidemiologie

6.18.2 Klinik

6.18.3 Diagnostik

6.18.4 Therapie

6.18.5 Prophylaxe

6.18.6 Meldepflicht

6.18.7 Literatur

6.19 Respiratory Syncytial Virus

6.19.1 Erreger und Epidemiologie

6.19.2 Klinik

6.19.3 Diagnostik

6.19.4 Therapie

6.19.5 Prophylaxe

6.19.6 Meldepflicht

6.19.7 Literatur

6.20 Staphylokokkeninfektion (koagulasenegative Staphylokokken, Staphylokokkus aureus)

6.20.1 Erreger und Epidemiologie

6.20.2 Klinik

6.20.3 Diagnostik

6.20.4 Therapie

6.20.5 Prophylaxe

6.20.6 Meldepflicht

6.20.7 Literatur

6.21 Tuberkulose

6.21.1 Erreger und Epidemiologie

6.21.2 Klinik

6.21.3 Diagnostik

6.21.4 Therapie

6.21.5 Prophylaxe

6.21.6 Meldepflicht

6.21.7 Literatur

6.22 Influenza (Influenza-A-, -B- und -C-Viren)

6.22.1 Erreger und Epidemiologie

6.22.2 Klinik

6.22.3 Diagnostik

6.22.4 Therapie

6.22.5 Prophylaxe

6.22.6 Meldepflicht

6.22.7 Literatur

6.23 Zikavirus

6.23.1 Erreger und Epidemiologie

6.23.2 Klinik

6.23.3 Diagnose

6.23.4 Therapie

6.23.5 Prophylaxe

6.23.6 Meldepflicht

6.23.7 Literatur

7 Prävention, Diagnostik und Therapie während der Schwangerschaft und Geburt

7.1 Allgemeine Prävention und Diagnostik in der Schwangerenvorsorge und ihre gesetzlichen Grundlagen

7.1.1 Schwangerenvorsorge

7.1.2 Diagnostik

7.2 Spezielle geburtshilfliche Aspekte ausgewählter Infektionen

7.2.1 B-Streptokokken

7.2.2 CMV (Zytomegalievirus)

7.2.3 Hepatitisvirus A, B, C, D und E

7.2.4 Herpes simplex-Viren

7.2.5 Humanes Immundefizienz-Virus

7.2.6 Listerien

7.2.7 Parvovirus B19-Virus

7.2.8 Rötelnvirus

7.2.9 Toxoplasma gondii

7.2.10 Varizella-Zoster-Virus

7.3 Amnioninfektionssyndrom

7.3.1 Pathogenese

7.3.2 Klinik

7.3.3 Diagnostik

7.3.4 Geburtshilfliches Vorgehen

7.3.5 Prophylaxe

7.3.6 Meldepflicht

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

1 Einführung

G. Jorch

1.1 Bedeutung von Schwangerschafts- und neonatalen Infektionen

Infektionen von Neugeborenen und jungen Säuglingen waren früher in Mitteleuropa neben Ernährungsstörungen die Hauptursache für Neugeborenen- und Säuglingstodesfälle. Eine ähnliche Situation besteht derzeit noch in vielen Entwicklungsländern, sodass man davon ausgeht, dass mindestens 1 Drittel der weltweit 4 Millionen Todesfälle im 1. Lebensmonat (davon 99% in den Entwicklungsländern) durch Infektionen verursacht wird▶ [8]. In Mitteleuropa sind Todesfälle durch Infektionen bei Reifgeborenen und Frühgeborenen > 34 SSW (Schwangerschaftswochen) – absolut betrachtet – selten. Sie verursachen aber dennoch im Vergleich zu anderen Ursachen direkt und indirekt einen nicht zu unterschätzenden Teil der Todesfälle und insbesondere einen größeren Teil der späteren zerebralen Behinderungen.

Ursachen neonataler Mortalität weltweit.

Abb. 1.1 Da auch Frühgeburtlichkeit nicht selten durch Infektionen verursacht wird, sind Infektionen für fast die Hälfte aller Todesfälle verantwortlich.

Einen besonderen Stellenwert haben aber Infektionen bei der Gruppe der sehr unreifen Frühgeborenen von der 22–32 SSW. Diese mehr als 1% aller Neugeborenen, d.h. etwa 10000 Kinder pro Jahr allein in Deutschland, überleben dank der modernen neonatalen Intensivtherapie als Gesamtgruppe im Gegensatz zu noch vor 40 Jahren zu fast 90%, wobei die Überlebenschancen von 50% mit 500 g Geburtsgewicht auf über 95% ab 1000 g Geburtsgewicht ansteigen. In dieser Gruppe spielen Infektionen insofern eine Rolle, als sie einerseits nicht selten der Auslöser der Frühgeburt sind und andererseits als nosokomiale Infektionen auf neonatologischen Intensivstationen erheblich zur Ergebnisqualität eines Perinatalzentrums beitragen.

Infektionen können nicht nur durch Unreife oder Sepsis direkt zum Tod führen, sondern auch indirekt durch Komplikationen wie Meningitis, Hirnblutung, Hydrozephalus, Pneumonie und nekrotisierende Enterokolitis. Noch wichtiger ist aber, dass diese Komplikationen einer Infektion im Überlebensfall zu lebenslangen zerebralen Behinderungen beitragen können.

Merke

Infektionsvermeidung, rasche Infektionsdiagnostik und wirksame Infektionsbehandlung sind auch in Mitteleuropa bei hohem Standard der neonatalen Intensivtherapie der wichtigste Schlüssel zu einer guten Ergebnisqualität hinsichtlich Mortalität und Langzeitmorbidität.

1.2 Neonatale Early-Onset-Infektionen in entwickelten Ländern

Die Angabe von Häufigkeiten, d.h. Zahl der Erkrankungen (Zähler) dividiert durch die Zahl der betrachteten Neugeborenenpopulation (Nenner) ist erheblich beeinflusst von der Definition beider Größen. Häufig wird die Early-Onset-neonatal-Sepsis als relativ gut abgrenzbare nosologische Entität als Zähler verwendet und die Gesamtneugeborenenpopulation einer Region als Nenner. Eine Metaanalyse von 22 Studien ergab, dass in entwickelten Ländern die Rate von durch Blutkultur bestätigten Early-Onset-Sepsisfällen zwischen 0,36 und 19,3 auf 1000 Lebendgeburten lag ▶ [3]. Bei diesen Angaben muss berücksichtigt werden, dass Early-Onset unterschiedlich, nämlich mit Auftreten der Sepsis am 1.–3. Lebenstag oder am 1.–7. Lebenstag definiert wird, eine positive Blutkultur ein standortabhängiges und restriktives Kriterium ist und die Erfassungsrate aller Sepsisfälle in einer Region sicher nicht vollständig ist.

1.3 Nosokomiale (Late-Onset-)Infektionen

Als während einer Behandlung im Krankenhaus erworbene Infektionen gelten solche, die frühestens nach dem 3. Krankenhaustag auftreten. Dies ist aber eine eher pragmatische Definition, denn natürlich sind auch Krankenhausinfektionen mit kürzerer Inkubationszeit denkbar wie auch peripartal übertragene Infektionen, die erst Wochen später ausbrechen, obwohl der Patient schon früher mit dem Erreger besiedelt wurde. Typisch für nosokomiale Erreger ist, dass sie beim Krankenhauspersonal gewöhnlich keine Infektion auslösen, wohl aber beim Patienten und dies aus 3 Gründen ▶ [2]:

Der Patient ist immunologisch abwehrschwach und in seinen Vitalfunktionen bereits aus anderen Gründen eingeschränkt.

Der Patient erfährt eine invasive Therapie, bei der die natürlichen Infektionsschutzbarrieren ständig durch Katheter, Sonden und Hautwunden durchbrochen werden.

Der Patient wird mit Bakterien konfrontiert, deren Antibiotikaresistenz durch Breitspektrum-Antibiotikaanwendung bei Patienten und in der Tierhaltung selektiert wurde ( ▶ Tab. 1.2).

Daraus folgt, dass mit den bisher im Vordergrund stehenden Mitteln wie hochpotente Antibiotika und verbesserte Hygiene allein das Rennen nicht gewonnen werden kann, sondern neue Ansätze wie Stärkung der Immunabwehr, wenig invasive Intensivmedizin und zurückhaltende und kalkulierte Antibiotikaanwendung in der Gesamtbevölkerung und in der Tierhaltung in Forschung und Anwendung fokussiert werden müssen ( ▶ Tab. 1.1). Somit ist eine Stärkung der Krankenhaushygiene sehr wichtig, aber allein nicht ausreichend.

Merke

Zur Eindämmung von nosokomialen Infektionen müssen neue Konzepte genutzt werden. Bessere Antibiotika und konsequentere Hygienestrategie allein sind zu wenig.

Tab. 1.2

 Typisches Keimspektrum aus Patientenproben einer neonatologischen Intensivstation, wie es im Rahmen der mikrobiologischen Surveillance in regelmäßigen Abständen berichtet wird. Die quantitative Verteilung ist stark vom Patientenkollektiv, der Probenauswahl, der mikrobiologischen Analytik und dem Antibiotikaregime abhängig.

Erreger

Verteilung

koagulasenegative Staphylokokken

46 %

Staphylococcus aureus

4 %

Enterokokken

15 %

Streptokokken

16 %

E. coli

4 %

Klebsiella

1 %

Enterobacter

2 %

Pseudomonas

3 %

andere

9 %

1.4 Schwangereninfektion und fetale Infektionen

Die Mehrzahl der Infektionen bei Schwangeren sind auf die Atemwege oder den Gastrointestinaltrakt lokalisiert und stellen keine Gefahr für den Feten dar. Einigen Erregern gelingt es jedoch in den Blutstrom zu invadieren und damit steigt das Risiko erheblich, dass sich eine Infektion der Plazenta und/oder des Feten entwickelt. Zu den wichtigsten Erregern, die über eine Blutstrominfektion der Schwangeren zu einer intrauterinen Infektion führen zählen:

Toxoplasma gondii,

Rötelnvirus,

Zytomegalievirus,

Herpes simplex-Virus,

Enteroviren,

Treponema pallidum (Syphilis),

Varizella-Zoster-Virus,

Listeria monocytogenes,

Borrelia burgdorferi (Borreliose),

Humanes Immundefizienz-Virus,

Parvovirus B19.

Eine weitere Gruppe von Infektionen wird typischerweise perinatal erworben. So besteht ein Risiko, dass Schwangere mit aktiver, insbesondere akuter Hepatitis B und C, Viren perinatal auf das Kind übertragen. Ebenso kann eine Besiedlung der Geburtswege fetale Infektionen auslösen. Neben einer Infektion des Feten unter der Geburt stellt auch die Aszension der Erreger und die Infektion der Fruchtblase eine Gefahr dar.

Die Folgen einer intrauterinen Infektion reichen von Tod des Embryos, Abort und Totgeburt, Frühgeburt bis zu zeitgerecht geborenen Feten. Ebenso breit ist das klinische Spektrum, das von schweren kongenitalen Infektsyndromen bis hin zu Kindern ohne klinische Symptome reicht. Die entscheidenden Faktoren für den Ausgang einer intrauterinen Infektion sind die unterschiedlichen Eigenschaften und Virulenzfaktoren der zugrundeliegenden Erreger und der Zeitpunkt der Infektion.

Einige wenige Erreger stellen weniger eine Gefahr für den Feten, sondern für die Schwangere dar. Dies gilt vor allem für die Hepatitis E, die am häufigsten in Entwicklungsländern aber auch in Deutschland zunehmend auftritt. Die Mortalitätsraten liegen zwischen 30 und 100%!

1.5 Schwangereninfektion als ursächlicher Faktor für Frühgeburt

Systemische und auf die Fruchthöhle und Geburtswege beschränkte Infektionen der Schwangeren tragen erheblich zum Frühgeburtsrisiko bei. Im klassischen Falle kommt es zum vorzeitigen Blasensprung, wobei dieses Ereignis nur eine – wenngleich besonders markante – Infektionsfolge ist. Etwa 1 Drittel aller Frühgeburten gehen mit einem vorzeitigen Blasensprung einher ▶ [10]. Der exakte kausale Stellenwert von Infektionen bei der Auslösung eines vorzeitigen Blasensprungs kann nicht zuverlässig angegeben werden, da dieser mit einer ganzen Reihe von anderen Risikofaktoren assoziiert ist, die nicht alle notwendigerweise in kausalem Zusammenhang mit einer Infektion stehen:

Zigarettenrauchen,

Sozialstatus,

Untergewicht,

Mehrlingsschwangerschaft,

habituelle Zervixinsuffizienz.

Leider haben Konzepte zur Senkung der Frühgeburtlichkeit, die auf einer Infektionsprophylaxe oder Frühtherapie beruhen, bislang weniger bewirkt als aufgrund theoretischer Überlegungen und regionaler und zeitlich begrenzter Studien erwartet wurde. Dieses beruht sicher zum erheblichen Teil auf der multifaktoriellen Verursachung einer Frühgeburt wie auch eines vorzeitigen Blasensprungs. Andere Gründe sind diagnostische Unsicherheiten bei der frühzeitigen Erkennung einer Infektion der Fruchthöhle und des Fetus, der Ablauf von zur Frühgeburt führenden pathophysiologischen Prozessen bereits vor markanter klinischer Symptomatik, die häufig unzureichende Bioverfügbarkeit von verabreichten Antibiotika in der Fruchthöhle und im Fetus und individuelle genetische Faktoren ▶ [5]. Als Erreger im Zusammenhang mit infektionsassoziierter Frühgeburt werden u.a. genannt:

B-Streptokokken,

Listerien,

Ureaplasma,

Mycoplasma,

Gardanella,

Mobiluncus,

Bacteroides.

Mit antibiotischer Behandlung allein gelingen weder eine anhaltende Entfernung dieser Erreger noch eine Senkung der Frühgeburtlichkeit. Eher schon sind Ansätze Erfolg versprechend, bei denen durch Veränderung des Schleimhautmilieus die physiologische Besiedlung mit Laktobazillen regeneriert wird.

Die infektassoziierte Frühgeburt ist nicht nur wegen der damit einhergehenden Unreife, sondern auch durch zusätzliche potenzielle fetale Schädigung durch die Infektion an sich gefährlich. Der Grund ist wahrscheinlich, dass eine Entzündungskaskade mit Zytokinausschüttung in Gang gesetzt wird, die den Feten bzw. das Frühgeborene schädigt. Die Erforschung dieser Entzündungskaskade verspricht nicht nur das Verständnis für die komplexen Zusammenhänge zu steigern, sondern Ansätze zur Diagnostik, Prävention und Therapie zu liefern.

Letztlich kann man die infektassoziierte Frühgeburt auch als sinnvollen Mechanismus begreifen, der es dem Fetus erlaubt, einer gefährlichen Umgebung zu entkommen ▶ [6].

Merke

Infektionen sind ein wichtiger Risikofaktor für Frühgeburtlichkeit mit hohem Präventionspotenzial, aber auch noch großem Forschungsbedarf.

1.6 Infektiös verursachte Fehl- und Totgeburten

20% aller Schwangerschaften enden bereits in den ersten 12 SSW als Fehlgeburt. Infektionen wie Röteln, HIV oder Lues können die Ursache sein, sind es insgesamt aber selten, da die weit überwiegende Zahl der Fehlgeburten auf Störungen der Eientwicklung inklusive Chromosomenanomalien beruht. Fehlgeburten zwischen der 13. und 20. SSW sind mit insgesamt 2% aller Schwangerschaften seltener, betreffen aber meistens genetisch normal entwickelte Feten. Aufgrund epidemiologischer und mikrobiologischer Daten und Befunde kann angenommen werden, dass Infektionen kausal eine maßgebliche Rolle spielen ▶ [5]. Totgeburten mit einem Geburtsgewicht von 500 g und mehr (meistens jenseits von 20 SSW) betreffen in den USA 0,7 Lebendgeborene, in Deutschland 0,35 auf 1000 Geburten ▶ [8], ▶ [9]. Aufgrund von plazentahistologischen Befunden beruhen möglicherweise etwa 20% der Totgeburten mit einem Geburtsgewicht unter 1000 g auf einer Infektion, während die Totgeborenen am Termin nur in 2% Hinweise auf eine zugrunde liegende Infektion haben ▶ [8].

1.7 Fetale oder perinatale Infektion als Ursache einer neurologischen Langzeitschädigung

Die 3 derzeit häufigsten kongenitalen Infektionen mit neurologischer Langzeitschädigung sind die Zytomegalie mit ca. einem zerebral geschädigten Kind auf 1000 Lebendgeborene, die Toxoplasmose mit etwa 0,3 auf 1000 und die Lues mit etwa 0,1 auf 1000 ▶ [1]. Neurologische Langzeitschäden durch andere Infektionen sind weitaus seltener, wenngleich in Einzelfällen möglich:

Herpes simplex,

Varizellen,

Masern,

Mumps,

LCM-Virus,

Enteroviren,

Listerien.

Auch eine Rötelnembryofetopathie ist heute dank der eingeführten Impfung sehr selten geworden, während sie noch vor 40 Jahren die Hauptursache für eine ZNS-Schädigung durch pränatale Infektion war.

Die Folgen kongenitaler Infektionen sind Mikrozephalus, Hydrozephalus, Epilepsie, Zerebralparese, mentale Subnormalität bis hin zur Demenz, Innenohrschwerhörigkeit und retinale Blindheit, aber auch schulische Teilleistungsschwächen, Verhaltensstörungen und psychiatrische Erkrankungen ▶ [5]. Manchmal werden solche Schädigungen erst jenseits der Neonatalperiode diagnostiziert und leichtfertig einer Geburtsasphyxie zugeordnet, welche mit pränatalen Infektionen als deren Folge nicht selten assoziiert ist ( ▶ Tab. 1.3), ▶ [7].

In der Neonatalperiode lässt sich eine solche Infektion durch Erregernachweis im Liquor mit Kultur oder PCR in Verbindung mit Liquoreiweiß- und/oder Zellzahlerhöhung feststellen, die Infektion als solche mit Entzündungsmarkern im Blut, Erregernachweis in anderen Körperflüssigkeiten und spezifischer IgM-Erhöhung. Jenseits der Neonatalperiode ist der spezifische mikrobiologische oder immunologische Nachweis selten möglich. Der Nachweis einer infektiologisch verursachten Hirnschädigung kann nur als Indizienbeweis mit Verwertung der pränatalen, perinatalen und neonatalen Daten, dem klinischen Schädigungsbild und dem in der Bildgebung nachweisbaren Schädigungsmuster geführt werden. Dabei sind viele Befunde nur wenig erregerspezifisch.

Zusatzinfo

Mechanismen der Hirnschädigung im Rahmen einer fetoneonatalen Infektion ▶ [10].

ZNS-Beteiligung bei Toxoplasmose, Röteln, Zytomegalie, Herpes simplex

Neonatale Meningitis bei bakteriellen Infektionen

Frühgeburt bei Chorioamnionitis, bakterieller Vaginose, mütterlicher systemischer oder Organ-Infektion, mütterlicher Zahnfleischinfektion

Peri-/postnatale Hypoxie im Rahmen eines Amnioninfektionssyndroms oder neonataler Pneumonie

Periventrikuläre Hirnblutung und/oder Leukomalazie durch Zytokinausschüttung und/oder kardiorespiratorische Destabilisierung

Hirnschädigung bei septischem Schock und/oder disseminierter intravasaler Koagulopathie

1.7.1 Literatur

[1] Bale JF. Fetal infections and brain development. Clin Perinatol 2009; 36: 639–653

[2] Carey AJ, Polin RA, Saiman L. Hospital-acquired infections in the NICU: Epidemiology for the new millennium. Clin Perinatol 2008; 35: 223–249

[3] Ganatra HA, Stoll BJ, Zaidi AKM. International perspective on early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol 2010; 37: 501–523

[4] Gesundheitsberichterstattung des Bundes (vom 16.12.2013): www.gbe-bund.de

[5] Goldenberg RL, Culhane JF, Johnson DC. Maternal infection and adverse fetal and neonatal outcome. Clin Perinatol 2005; 32: 523–559

[6] Gotsch F, Erez O, Hassan SS et al. The fetal inflammatory response syndrome. Clin Obstet Gynecol 2007; 50: 652–683

[7] Hermansen MC, Hermansen MG. Perinatal infections and cerebral palsy. Clin Perinatol 2006; 33: 315–333

[8] Lawn JE, Cousens SN, Wilczynska-Ketende K. Estimating the causes of 4 million neonatal deaths in the year 2000. Int J Epidemiol 2006; 35: 706–718

[9] Liu L, Black RE, Cousens S et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000–13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet 2015; 385: 430–440

[10] Mercer BM. Preterm premature rupture of the membranes: diagnosis and management. Clin Perinatol 2004; 31: 765–782

[11] Randis TM. Progress toward improved understanding of infection-related birth. Clin Perinatol 2010; 37: 677–688

2 Unreifes Immunsystem

2.1 Leihimmunität, Nestschutz

G. Jorch

Ab der 20. SSW werden in zunehmenden Mengen Immunglobuline vom Typ IgG transplazentar von der Schwangeren auf den Fetus übertragen. Immunglobuline vom Typ IgM, IgA und IgD werden nicht diaplazentar auf den Fetus übertragen. Nach der Geburt wird dieser Transfer über die Muttermilch fortgesetzt, wobei insbesondere das Kolostrum immunglobulinhaltig ist ▶ [14]. Diese Immunglobuline enthalten das Antikörperspektrum, welches die Mutter bis zur Schwangerschaft ausgebildet hat und schützen somit das Neugeborene sinnvollerweise insbesondere gegen Infektionserreger aus dem Lebensumfeld der Mutter, verhindern aber auch den Erfolg einer Impfung gegen eine solche Infektion, solange die Antikörper im mütterlichen Blut zirkulieren.

Beim Frühgeborenen sind die Immunglobulinspiegel bei der Geburt umso niedriger, je unreifer das Kind ist. Dies gilt insbesondere für die Subklassen IgG1 und IgG2 ▶ [18].

Reifgeborene ab der 37. SSW haben etwa 90% des Erwachsenenspiegels, Frühgeborene zwischen der 28. und 36. SSW 40% und sehr unreife Frühgeborene von der 22. bis 27. SSW noch weniger ▶ [20], ▶ [15], ▶ [13] ( ▶ Tab. 2.1).

Tab. 2.1

 Untere Grenzwerte der Immunglobuline im Serum in Abhängigkeit von Reife und Alter, zusammengestellt nach publizierten Referenzwertangaben

▶ [14]

,

▶ [20]

,

▶ [15]

,

▶ [13]

,

▶ [18]

.

Serumspiegel in g/l

IgG

IgA

IgM

FG 22.–27. SSW

1

KA

KA

FG 28.–36. SSW

2

KA

KA

NG 37.–41. SSW

6

0,01

0,06

3 Monate

2

0,05

0,02

> 12 Jahre

7

0,6

0,5

FG: Frühgeborene, KA: Keine zuverlässigen Angaben in der Literatur, aber jedenfalls sehr niedrig, NG: Neugeborene.

Es wurde bei Frühgeborenen nachgewiesen, dass die Infektionsgefahr bei IgG-Werten unter 4 g/l erhöht ist und umso stärker erhöht ist, je niedriger der IgG-Spiegel ist. Diese erhöhte Infektionsgefahr kann aber nicht einfach durch Substitution mit Fremdimmunglobulinen ausgeglichen werden ▶ [19].

Die Dauer des Nestschutzes hängt von einer Reihe von bekannten und unbekannten Faktoren ab. Die bekannten sind:

Höhe des mütterlichen Antikörperspiegels gegen ein bestimmtes Erregerantigen,

Dauer der Schwangerschaft und damit plazentarem Transfer,

Dauer und Intensität des Stillens und damit postnataler Antikörperzufuhr,

Stellenwert des Nestschutzes bei der Abwehr eines bestimmten Erregers.

Die Bedeutung der Menge der plazentar übertragenen Antikörper kann am Beispiel der Masern erläutert werden. So ging man zu Zeiten einer noch unzureichenden Durchimpfung aufgrund der natürlichen Exposition gegenüber Masern und damit hohem Antikörpertiter bei Schwangeren davon aus, dass im Einzelfall bis zum Alter von 10 Lebensmonaten bei Säuglingen der Masernantikörperspiegel noch so hoch sein konnte, dass die Masernlebendimpfung nicht wirksam war. Das Gleiche gilt für ausreichend gegen Masern geimpfte Frauen. Deshalb wurde ein Alter von 11 Monaten für die Erstimpfung gegen Masern festgelegt. Bei erhöhter Bedrohung durch Masernkontakt durch z.B. frühe Betreuung in einer Kinderkrippe kann die Impfung des Kindes mit 9 Monaten erfolgen, sollte aber gerade in diesen Fällen spätestens nach 6 Monaten von einer absichernden 2. Masernimpfung gefolgt sein. Andererseits sind Masernfälle bei Neugeborenen und jungen Säuglingen berichtet worden, wenn deren Mütter keine Masernerkrankung durchgemacht und nicht geimpft worden waren ▶ [16]. Da aufgrund der Masernregelimpfung derzeit die natürliche Auffrischung durch Krankheitsexposition nicht mehr stattfindet, ist es umso wichtiger, dafür Sorge zu tragen, dass vor geplanter Schwangerschaft die werdende Mutter einen vollen Impfschutz mit 2 Masernimpfungen bekommen hat.

Eine aktuelle japanische Publikation kam aufgrund von Antikörpermessungen an schwangeren Frauen zu dem Schluss, dass sie einen unzureichenden Schutz gegenüber Masern in 27,6%, Röteln in 16,1%, Windpocken in 3,9% und Mumps in 23,8% hatten. Obwohl die seit 2004 von der Ständigen Impfkommission (STIKO) eingeführte Windpockenimpfung die Zahl seronegativer Frauen mit Kinderwunsch reduziert, ist es wichtig bei Frauen mit Kinderwunsch den Varizellenimpfstatus zu überprüfen und fehlende Varizellenimpfungen vor der Schwangerschaft nachzuholen ( ▶ Abb. 2.1).

Aber auch gegen perinatale Infektionen durch endemische Erreger kann der Nestschutz unzuverlässig sein. So ist zwar das Risiko einer Herpesübertragung mit 25–60% bei Erstinfektion der Schwangeren und somit fehlenden Antikörpern besonders hoch, aber mit bis zu 2% bei rezidivierendem Herpes genitalis durchaus noch vorhanden ▶ [12].

Windpocken beim Neugeborenen.

Abb. 2.1

Frühgeborene haben deshalb einen niedrigeren Immunglobulinspiegel, weil der plazentare Transfer erst zur Mitte der Schwangerschaft beginnt und dann bis zum errechneten Termin ansteigt. Ein Reifgeborenes hat so nach der Geburt einen Immunglobulinspiegel, der sogar noch etwas höher als der seiner Mutter ist.

Der übertragene („geliehene“) Schutz durch die Muttermilch geschieht überwiegend durch IgA-Immunglobuline, Makrophagen und Proteine der unspezifischen Immunabwehr wie Lactoferrin. Der dadurch gegebene Schutz ist zu Beginn des Stillens mit dem Kolostrum am größten und nimmt dann ab. Es macht Sinn, mindestens das „Immunitätstal“ bei Säuglingen mit 3 Monaten (danach steigt der Immunglobulinspiegel im Blut des Säuglings wieder an) mit Stillen zu überbrücken. Der Nestschutz durch Muttermilch schützt insbesondere vor Darminfektionen, die bei unzureichendem Hygienestandard (wie derzeit in Ländern der Dritten Welt und noch vor 100 Jahren in Deutschland) die Hauptursache für Todesfälle bei Neugeborenen und Säuglingen sind.

Der erregerspezifische Stellenwert des Nestschutzes kann am Beispiel der Pertussis dargestellt werden. Bei dieser Erkrankung ist die durch natürliche Erkrankung und Impfung erreichte Immunität schlechter und kürzer als bei anderen Erregern. Deshalb müssen bei geplanter Schwangerschaft insbesondere der Impfschutz gegen Pertussis geschaffen bzw. aufgefrischt und dabei die engsten Familienangehörigen mit einbezogen werden, wenn die letzte Impfung mehr als 10 Jahre zurückliegt. Da es keinen monovalenten Pertussisimpfstoff in Deutschland gibt, erfolgt die (Auffrischungs-)Impfung mit einem Kombinationsimpfstoff, der auch Komponenten gegen Tetanus und gegebenenfalls Polioviren enthält.

2.1.1 Literatur

[12] American Academy of Pediatrics. Summaries of infectious diseases. In: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW et al. eds. Red Book 29th Edition 2012, Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk grove Village, Il: American Academy of Pediatrics 2012; 400

[13] Ballow M, Cates KL, Desbonnet C et al. Development of the immune system in very low birth weight (less than 1500 g) premature infants: concentrations of plasma immunoglobulins and patterns of infections. Pediatr Res 1986; 20: 899–904

[14] Chucri TM, Lima AR, Miglino MA et al. A review of immune transfer by the placenta. J Reprod Immunol 2010; 87:14–20

[15] Conway SP, Dear PR, Smith I. Immunoglobulin profile of the preterm baby. Arch Dis Child 1985; 60: 208–212

[16] Giusti D, Andreoletti L, Burette J et al. Virological diagnosis and management of two cases of congenital measles. J Med Virol 2013; 85: 2136–2138

[17] Hanaoka M, Hisano M, Kambe Y et al. Changes in the prevalence of the measles, rubella, varicella-zoster, and mumps virus antibody titers in Japanese pregnant women. Vaccine 2013; 31: 2343–2347

[18] Malek A, Sager R, Schneider H. Maternal-fetal transport of immunoglobulin G and its subclasses during the third trimester of human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1994; 32: 8–14

[19] Sandberg K, Berger A, Eibl M et al. Preterm infants with low immunoglobulin G levels have increased risk of neonatal sepsis but do not benefit from prophylactic immunoglobulin G. J Pediatr 2000; 137: 623–628

[20] Wynn JL, Levy O. Role of innate host defenses in susceptibility to early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol 2010; 37: 307–337

2.2 Angeborenes Immunsystem von Fötus, Neonaten und Kleinkind

M. C. Brunner-Weinzierl

Das angeborene Immunsystem zeichnet sich dadurch aus, dass es schnell, innerhalb von Stunden, Pathogene und Fremdstoffe abwehren kann, die die Epithelschicht überwunden haben und in den Körper eingedrungen sind. Dies ist insbesondere für Feten, Neugeborene und Kleinkinder wichtig, da das adaptive Immunsystem noch keine Spezifitätsreifung und Gedächtnisbildung gegen Pathogene aufgebaut hat, um sie schnell mittels des adaptiven Immunsystems abwehren zu können ▶ [23]. Die angeborene Immunantwort verfügt sowohl über zelluläre als auch humorale Komponenten. Es reagiert bei erneutem Kontakt mit dem Pathogen in gleicher Weise, lernt nicht dazu. So bleibt die Spezifität und Effektivität, mit der es reagiert, bei jedem weiteren Kontakt gleich. Die Hauptaufgaben des angeborenen Immunsystems sind:

chemische Abwehr von infektiösen Eindringlingen,

Rekrutierung von Zellen zum Entzündungsherd,

Aktivierung des Komplementsystems (s.u.) und

die Aktivierung der adaptiven Immunantwort durch Antigenpräsentation.

Erstaunlich ist nun, dass sich das angeborene Immunsystem mit seiner Hauptfunktion, direkt und schnell Pathogene abwehren zu können, mit dem Alter des Kindes verändert.

Phagozyten sind Bestandteil des zellulären, angeborenen Immunsystems. Es sind Zellen, die den Körper schützen, indem sie Pathogene, tote Zellen, Bakterien und Fremdstoffe phagozytieren, d.h. aufnehmen und verdauen. Hierzu umschließen sie das Pathogen mit Membran, bis es aufgenommen ist. Dort kommt es in Endosomen, die dann mit Lysosomen verschmelzen. Lysosomen enthalten Enzyme und Säuren, die das Pathogen abtöten und verdauen. Zu den Phagozyten mit hohem Phagozytose-Potenzial (professionellen Phagozyten) zählen:

Monozyten,

Makrophagen,

Granulozyten (Neutrophile) und

dendritische Zellen.

Zu den nichtprofessionellen Phagozyten, deren Hauptaufgabe nicht Phagozytose ist, zählen:

Epithelzellen,

Endothelzellen,

Mastzellen und

Fibroblasten.

Phagozyten sind bei Früh- und Neugeborenen gleichermaßen befähigt zu phagozytieren. Eine weitere wichtige Zellgruppe des angeborenen Immunsystems sind die natürlichen Killer-(NK)-Zellen.

Nach Eindringen in den Organismus erkennen die Zellen des angeborenen Immunsystems mithilfe von PRRs (Pattern-Recognition Receptors) Pathogene. Ihre Erkennung erfolgt durch Bindung von charakteristischen Strukturen (PAMP, pathogen-assoziierte molekulare Muster). Die PAMPs sind spezifische Muster, die für das Pathogen überlebenswichtig sind, sodass sie nicht verändert werden können. Sobald PRRs über pathogene Strukturen (PAMPs) aktiviert werden, erkennt das Immunsystem, dass es sich hier um „fremd“ handelt. Nach Bindung werden die PRRs aktiviert, was den Zellen ermöglicht, Abwehrreaktionen auszuführen.

Die angeborene Immunantwort spielt bei Sepsis eine große Rolle. Sepsis fasst alle Infektionszustände zusammen, bei denen von einem Herd aus Pathogene oder ihre toxischen Produkte in den Blutkreislauf abgegeben werden und Krankheitssymptome auslösen. Die Sepsis tritt erst nach einer Primärinfektion, meist eine lokale Infektion, auf. Ein Beispiel ist eine Wundinfektion von der eine Staphylokokkensepsis ausgeht. Viren können keine Sepsis auslösen.

2.2.1 Toll-like Receptors

Die TLR-Familie gehört zu den PPRs (s.o.). Sie tragen entscheidend zur Pathogenerkennung bei, die für Kinder relevant sind, wie Streptokokken, Listeria monocytogenes und Respiratory Syncytial Virus (RSV). Beim Menschen gibt es 10 verschiedene TLRs, die in Membranen verankert sind. Die Zellen des angeborenen Immunsystems, wie Makrophagen, dendritische Zellen (DZ), Mastzellen, Granulozyten exprimieren TLRs. Die TLRs binden verschiedene Bestandteile (PAMPs) von Bakterien, Pilzen, Viren und Parasiten, die ausschließlich auf ihnen vorkommen. TLRs werden sowohl auf der Zelloberfläche als auch intrazellulär exprimiert. Die verschiedenen TLRs können unterschiedliche Strukturen der Pathogene erkennen und binden, sogar direkt an intakten Membranen der Pathogene. PAMPs sind Strukturen wie nichtmethylierte DNA, Endotoxine u.a. LPS (Lipopolysaccharid) und Flagelline. Die Bindung von PAMPs an die TLRs löst in der Zelle eine Signalkaskade aus, die die Zelle funktionell in die Lage versetzt Pathogene abzuwehren. Die Signalweiterleitung in der Zelle benötigt je nach TLR entweder das Signaltransduktionsmolekül MyD88 oder TRIF. Letztendlich werden Transkriptionsfaktoren wie Nuclear Factor (NF)-κB in den Zellkern transloziert und die Transkription von proinflammatorischen Zytokinen initiiert, je nach Zelle TNFα, IFNγ, IL-1 und/oder IL-12. Insbesondere die Zytokinproduktion ist altersabhängig. Bis zum 2. Lebensjahr erreicht sie Erwachsenenwerte. IL-12 ist das späteste Zytokin, das sich angleicht. Es wird angenommen, dass sich diese Veränderungen der TLR-Antwort bis zum 1. Lebensjahr auf Impfungen auswirken. So ergibt eine BCG-Impfung bei Geburt eine Th17-Antwort; wenn sie für einige Monate verzögert wurde, eher eine Th1-Antwort ▶ [25]; s.a. Kap. ▶ 2.2). TLR2 erkennt Bestandteile von grampositiven Bakterien, TLR4 von gramnegativen. Die TLRs 3, 7, 8 und 9 erkennen intrazellulär pathogene DNA. Im Folgenden sind die wichtigsten TLRs und ihre Liganden zur Aktivierung beschrieben.

TLR2 erkennt Lipoarabinomannan und Lipoproteine von Bakterien (Bsp. Mykobakterien). Es erkennt zudem, wenn es zur Bindung Heterodimere mit TLR1 oder TLR6 formt, Peptidoglykane, die charakteristisch für grampositive Bakterien sind, und Zymosan, das von Hefepilzen (Candida ssp.) exprimiert wird.

TLR3 erkennt intrazellulär doppelsträngige RNA, ein typisches Muster von Viren und poly I:C (Polyinosinic-Polycytidyl-Säure).

TLR4 bindet das Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS), wenn es MD2 (Myeloid Differentiation Factor) gebunden hat. Hierbei bilden 2 TLR4-MD2-LPS aneinander und formen ein Homodimer. LPS wird von gramnegativen Bakterien gebildet und ist maßgeblich an dem septischen Schock beteiligt.

TLR5 erkennt bakterielles Flagellin, ein charakteristisches Muster von geißeltragenden Bakterien in der Lamina propria. Diese Erkennung von „fremd“ bewirkt eine B-Zellreifung und Produktion von IgA.

TLR7 und TLR8 erkennen einzelsträngige RNA, die für bestimmte Viren charakteristisch ist und

TLR9 bestimmte Nukleotidsequenzen, die für bakterielle DNA charakteristisch sind. Je nach Zelltyp führt die Bindung ihrer PAMPs zur Ausschüttung bestimmter proinflammatorischer Zytokine, z.B. IFNα und IFNβ.

TLR2 und TLR4 reagieren bereits ab SSW 24 auf Staphylococcus epidermidis mittels Phagozytose und intrazellulärem Abtöten durch Phagozyten wie Erwachsene. Allerdings ist die darauf folgende Staphylococcus epidermidisinduzierte Zytokinproduktion gestationsaltersabhängig ▶ [27]. Dies könnte die spät einsetzende Sepsis von frühgeborenen Kindern erklären, an der kaum ein Reifgeborenes erkrankt. Die Zytokinproduktion steigert sich bis zum Alter von 1–2 Jahren auf die Menge von Erwachsenen. Die Monozyten und Makrophagen des Neugeborenen sind hyporeaktiv gegenüber LPS, sie produzieren wesentlich weniger IFNα und IFNγ als die Zellen eines Erwachsenen ▶ [28]. TLR4 ist zwar bei beiden Gruppen gleich stark exprimiert, ihre Signaltransduktionsmoleküle sind allerdings unterschiedlich verfügbar. So ist das für viele TLRs nötige Adaptermolekül MyD88 bei Monozyten und Makrophagen des Neonaten reduziert. Diese verminderte antimikrobielle Aktivierbarkeit von Monozyten und Makrophagen trägt zu einer erhöhten Infektanfälligkeit der Neonaten bei. Beim Neonaten reagieren Phagozyten auf PAMPs mit einer starken Sekretion von IL-6 und IL-8 bei Exposition mit HSV-1, wesentlich stärker als beim Erwachsenen ▶ [23]. Da IL-6 Neutrophile inhibiert (s. Kap. ▶ 2.2.3), könnte seine verstärkte Produktion zum schweren klinischen Verlauf von HSV-1 Infektionen bei Neonaten beitragen.

2.2.2 Komplementsystem

Das Komplementsystem besteht aus etwa 20 Glykoproteinen, die von Makrophagen produziert werden. Sie zirkulieren im Körper und können kaskadenartig aktiviert werden. Die Komponenten des Komplementsystems sind konstitutiv in der Zirkulation vorhanden. Niedrige Werte im Serum können auf eine akute Infektion hindeuten, da es aufgebraucht wurde. Das Komplementsystem kann über den klassischen Weg (Komponenten C1–C4) oder den alternativen klassischen Weg aktiviert werden (C3, B, D, P). Der klassische Weg wird über Antigen-Antikörper-Komplexe aktiviert, der alternative durch Pathogene. Die weitere Aktivierung der Komponenten C5–C9 wird von beiden Wegen verwendet und führt zur Lyse der Zielzelle. Eine seiner Funktionen ist, Fremdkörper und Mikroorganismen mit C3b so zu beladen, dass sie vom Immunsystem als fremd erkannt werden können ( ▶ Abb. 2.2). Dies wird als Opsonisierung bezeichnet. Beladene Mikroorganismen sind für Phagozytose empfänglicher. Eine weitere Funktion des Komplementsystems ist, Löcher in die Membranen von Bakterien zu bauen, sodass sie ihre osmotische Integrität nicht aufrechterhalten können und absterben (Ablauf des gesamten Komplementweges bis C9). Des Weiteren sorgt das Komplementsystem mittels C3b-Beladung an Immunkomplexe dafür, dass sie aus der Zirkulation genommen werden ( ▶ Abb. 2.3). Zudem aktivieren seine Bestandteile C3a, C3b und C5a Zellen zur Abwehr oder wirken chemotaktisch, insbesondere das Spaltprodukt C5a, um weitere Zellen zum Entzündungsherd zu dirigieren. Fetus und Neonat können dies alles nur bedingt, da die Serumkonzentration von Komponenten des Komplementsystems von ihnen niedrig ist – um einiges niedriger als die eines Erwachsenen.

Funktionen des Komplementsystems.

Abb. 2.2 Komponenten des Komplementsystems sind bei Fetus und Neonat in wesentlich geringeren Mengen in der Zirkulation zu finden als beim Erwachsenen. Die unmittelbar beteiligten Komponenten des Komplementsystems sind angegeben.

Die Bedeutung des frühkindlichen Immunsystems für den Verlauf einer Infektion.

Abb. 2.3 Die altersabhängigen Eigenschaften des angeborenen und adaptiven Immunsystems von Frühgeborenen, Neugeborenen und Kleinkind begünstigen eine Ausbreitung von Bakterien bei Infektion, u.a. B-Streptokokken und Hepatitis B. Dies führt bei ihnen zu einem erhöhten Infektionsrisiko.

2.2.3 Granulozyten

Granulozyten sind an der akuten Entzündungsreaktion beteiligt. Sie machen 60–70% der weißen Blutkörperchen aus und ihre kurze Lebensdauer beträgt 2–3 d. Sie zeichnen sich durch einen gelappten Kern und Granula aus. In den Granula sind je nach Untergruppe unterschiedliche biologisch aktive Substanzen gespeichert. Dies kann mit einer Giemsa-Färbung (Methylenblau und Eosin) deutlich gemacht werden. Je nach pH-Wert der Granula färben sich die Granula der basophilen Granulozyten blau (saurer Inhalt), die der Neutrophilen rosa (basischer und saurer Inhalt) oder die der eosinophilen Granulozyten rot (basischer Inhalt) an.

Neutrophile sind die größte Untergruppe der Granulozyten, sie bestreiten bis zu 90% der Granulozyten und ein Erwachsener produziert etwa 1011/d im Knochenmark. Sie können Mikroorganismen phagozytieren und abtöten. Neutrophile Früh- und Neugeborener zeigen eine entwicklungsspezifische Einschränkung ihrer Funktionen, was zu einer neonatalen Sepsis beiträgt. Sepsis ist bei Frühgeborenen am häufigsten, dann folgen Neugeborene, Kinder über 1 Jahr und (relativ) selten Erwachsene. Die primären oder unspezifischen Granula enthalten Hydrolasen, antimikrobielle Enzyme, Defensine, Lysozym und zur Bildung reaktiver Sauerstoffmetaboliten Myeloperoxidase – ihre sekundären oder spezifischen Granula enthalten Lysozym, Cathepsin G, Kollagenasen, Elastasen und Laktoferrin. Neutrophile treten in die Blutbahn ein und zirkulieren, bis sie zum Ort der Infektion gelockt werden. Passiert dies nicht, werden sie über Apoptose (programmierter Zelltod) in Milz und Leber eliminiert. Neutrophile rollen durch Bindung mittels ihrer P- und E-Selektine an den Gefäßwänden entlang. Eine verstärkte Selektinexpression wird z.B. durch Makrophagen induziert, die nach dem Verdau von Pathogenen vor Ort IL-1 und TNFα sezernieren. Erkennen Neutrophile zusätzlich auch Chemokine, chemotaktische Botenstoffe, erhöht sich die Affinität ihrer Integrine und sie rollen nun langsamer an der Gefäßwand entlang. Eine feste Bindung an das Endothel wird durch weitere Chemokinerkennung induziert, was eine Expression von VCAM-1 und ICAM-1 auslöst, deren Liganden Integrine auf dem Endothel darstellen. Die Neutrophilen werden durch Zytoskelettumbau flach und wandern entlang von Chemokingradienten in das Gewebe bis zum Entzündungsherd. Mittels ihrer Proteasen aus den Granula können sie die extrazelluläre Matrix der Endothelzellen auflösen, um ihren Weg durch die Zwischenräume zu bahnen. Neutrophile können Pathogene nicht nur phagozytieren, sondern auch mittels ihrer ausgestülpten fibrillären Netze (Neutrophil extracellular Traps, NET) aus Chromatin (DNA) und Inhaltsstoffen ihrer Granula binden, um die Ausbreitung der Bakterien zu verhindern und sie zu zerstören. Dieser Vorgang wird für Bakterien und Pilze (Candida albicans) beschrieben und Netose genannt. Pathogene die DNAsen ausschütten, können die NETs zerstören. NETs zu bilden, wurde bei Kindern unter 6 Jahren für Plasmodium falciparum Infektion beschrieben ▶ [21] und kann bei Sepsis über TLR4 von aktivierten Thrombozyten ausgelöst werden, die sich an Neutrophile anlagern ▶ [22]. Neutrophile von Früh- und Neugeborenen können jedoch noch keine NETs bilden ▶ [29].

Neutrophile von Frühgeborenen zeigen eine verminderte Phagozytose, eine reduzierte Kapazität, Sauerstoffradikale zu bilden und ein vermindertes intrazelluläres Abtöten von Bakterien. Reifgeborene zeigen hingegen Phagozytose, Produktion von Sauerstoffradikalen und intrazelluläres Abtöten von Bakterien. Ihre antibakteriellen Fähigkeiten sind allerdings bei einer Sepsis ebenfalls stark reduziert. Die verminderte Selektinexpression von Endothelzellen von Neonaten trägt zudem bei, dass die Neutrophilen nur vermindert ins Gewebe zum Entzündungsherd wandern können. Weiterhin finden sich im Plasma Neugeborener immunmodulierende Substanzen, die die Immunantwort inhibieren. Z.B. liegt eine erhöhte Konzentration an Adenosin vor, das u.a. die TNFα (aber nicht IL-6) Produktion von TLR4 aktivierten Monozyten verhindert. IL-6, das von neonatalen Monozyten in wesentlich größeren Mengen als von denen eines Erwachsenen ausgeschüttet wird, inhibiert die Produktion, Migration und Funktion von Neutrophilen. Insbesondere bei Sepsis wird viel IL-6 gebildet. Die verstärkte IL-6 Produktion von Neonaten trägt weiter zur Anfälligkeit Neugeborener für Infektionen bei.

2.2.4 Natural Killer Cells

NK-Zellen, die mit T-Zellen verwandt sind, spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von viralen Infektionen und Tumoren. NK-Zellen produzieren viele Zytokine bei Beginn einer Virusinfektion und beeinflussen damit entscheidend die adaptive Immunantwort. Sie exprimieren TLR-Rezeptoren. NK-Zellen von Neugeborenen produzieren nach TLR8-Aktivierung durch ssRNA IFNγ – wesentlich mehr als NK-Zellen von Erwachsenen. Hierzu ist die Interaktion mit Monozyten bzw. ihrem produziertem IL-12, nötig. Kleinkinder mit NK-Defizienz haben ein erhöhtes Risiko, an einer Herpes-simplex-Infektion zu sterben.

2.2.5 Literatur

[21] Baker, V, Godwin E, Norman B et al. Cytokine-associated neutrophil extrazellular traps and antinuclear antibodies in Plasmodium falciparum infected children under six years of age. Malaria Journal 2008; 7: 41

[22] Clark SR, Ma AC, Tavener SA et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat. Med. 2007; 13: 463

[23] Gieseler S, Brunner-Weinzierl MC. Kinder zeigen erhöhtes Infektionsrisiko unter Intensivtherapie. Deutscher Ärzte-Verlag 2012; 3: 64–67

[24] Hibbert J, Burgner D, Currie A et al. Phagocytosis of neonatal pathogens by peripheral blood neutrophils and monocytes from newborn preterm and term infants. Pediatric Research 2013; 74: 503–510

[25] Kollmann TR, Goriely S, O Levy et al. Innate Immune function by TOLL-like receptors: Distict responses in newborns and the elderly Immunity. Immunity 2012; 37: 771–783

[26] Ma AC, Allen-Vercoe E, Chakrabarti S et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med 2007; 13: 463–469

[27] Strunk T, Burgner D, Charles A et al. Responsiveness of human monocytes to the commensal bacterium Staphylococcus epidermidis develops late in gestation. Pediatr Res 2012; 7210–7218

[28] Yan SR, Qing G, Byers DM et al. Role of MYD88 in in diminished tumor necrosis alpha production by newborn mononuclear cells in response to lipopolysaccharide. Infect Immun 2004; 72: 1223–1229

[29] Yost CC, Cody MJ, Harris ES et al. Impaired neutrophil extracellular trap (NET) formation: a novel innate immune deficiency of human neonates. Blood 2009; 113: 6419–6427

2.3 Adaptives Immunsystem

M. C. Brunner-Weinzierl

Schafft es die angeborene, unspezifische Immunantwort nicht, Pathogene zu beseitigen, wird das adaptive Immunsystem aktiviert. Es ist allerdings erst innerhalb von einigen Tagen reaktionsfähig. Das adaptive Immunsystem zeichnet sich durch Spezifität und Gedächtnisantworten aus, d.h., dass es bei erneutem Kontakt mit demselben Erreger sehr schnell, stark und spezifisch reagiert und abwehrt – meist ohne spürbare klinische Symptome. Die Herausforderung an das fetale und neonatale Immunsystem ist hierbei, fremde von eigenen Strukturen zu unterscheiden, um unerwünschten, Organismus bedrohlichen Immunantworten vorzubeugen, aber auch Bakterien, Viren und Pilze abzuwehren, die es geschafft haben, in den Organismus einzudringen ( ▶ Abb. 2.4). Das adaptive Immunsystem kann 4 Klassen von Pathogenen abwehren:

extrazelluläre Bakterien, Pilze und Parasiten,

intrazelluläre Bakterien und Parasiten,

(intrazelluläre) Viren und

(extrazelluläre) Würmer.

Unterschiedliche Lebensweisen der Pathogene benötigen unterschiedliche Mechanismen des adaptiven Immunsystems, um sie zu erkennen und zu eliminieren.

Das Immunsystem lernt angemessen zu reagieren.

Abb. 2.4 Der Lernprozess beginnt bereits im Uterus. T- und B-Zellen lernen, zwischen körpereigenen und fremden Strukturen zu unterscheiden. Zudem müssen sie noch erkennen, wenn bei körpereigenen und fremden Strukturen „Gefahr“ für den Körper droht und eine Abwehrreaktion benötigt wird. (Quelle Atopie: Häfliger S et al. Psoriasis im Kindes- und Jugendalter. Pädiatrie up2date 2016; 11: 315–335).

Zeitstrahl wichtiger Ereignisse in der Ontogenese des adaptiven Immunsystems.

Abb. 2.5 Bereits am Ende des 1. Trimesters sind Anlagen von lymphoiden Organen zu detektieren. Thymus, Milz und LN werden im 2. Trimester immunkompetent. Das B-Zell-Repertoire wird bis 3 Monate nach Geburt ausgebildet. Postnatal bilden sich Keimzentren und damit B-Zellantworten aus. Kompetenz, IgG3 Antikörper gegen Polysaccharide zu bilden, wird erst mit dem 2. Lebensjahr erreicht. Der Schutz durch das Immunsystem ist erst bis zur Pubertät komplett und erst dann dem eines Erwachsenen annähernd gleich. Angaben vor Geburt in Kästen als GA (Zeitachse skaliert die 3 Trimester), nach Geburt in mo, dann in yrs wie angegeben.

Zum Zeitpunkt der Geburt werden alle Vorläuferzellen der Immunzellen gebildet ( ▶ Abb. 2.5). Der Thymus des Fötus ist ab der 18. GA-Woche immunkompetent. Die sekundären lymphoiden Organe wie Milz, Lymphknoten und Peyer's Patches werden in utero gebildet und können ab der 12. GA-Woche dargestellt werden ▶ [33]. Im Unterschied zum Immunsystem eines Erwachsenen liegen Zellen bis Monate nach der Geburt jedoch in einem als unreif bezeichneten Zustand vor (Bsp. dendritische Zellen) und fast alle Effektoren in quantitativ kleinen Mengen (Komplementsystem, T-Zellen). Aus der Sicht der Evolution ist anzunehmen, dass dieser unreife Zustand der Komponenten des Immunsystems während der ersten Lebensmonate vorliegt, da es so für den Organismus am günstigsten ist. Denn mit dieser Zurückhaltung geht der Organismus ein beträchtliches Risiko ein, bei Provokation des Organismus durch Pathogene nicht ausreichend zu reagieren ( ▶ Abb. 2.4). Denkbar wäre, dass sich das Immunsystem gegen die Überflutung des Neugeborenen mit sehr vielen unbekannten Antigenen durch Zurückhaltung schützt, um nicht langangelegte Immunantworten mit Gedächtnisbildung zu initiieren, die später den Organismus schädigen könnten. Hierzu könnte man Autoimmunität gegen körpereigene Antigene zählen, die zu Arthritis oder Diabetes führen können oder Immunantworten, die gegen ungefährliche Nahrungsmittel und Umweltantigene wie Pollen gerichtet sind, die zu einem lebenslangen Leidensweg von atopischen Pathologien (atopischer Marsch) führen können. Des Weiteren treten Entzündung und Gewebsschädigung häufig bei Immunabwehrreaktionen als Begleiterscheinung auf, insbesondere bei nicht optimal an das Pathogen angepassten Immunantworten. Da Entzündungen nur mit Beteiligung von löslichen (humoralen) und/oder zellulären Bestandteilen des Immunsystems auftreten, könnte es für den Fötus und das Neugeborene oft von Vorteil sein, diese Faktoren nur beschränkt bereitzustellen. Darüber hinaus sind Fetus und Neugeborenes auch durch die mütterliche Leihimmunität partiell vor Infektionen geschützt.

2.3.1 T-Zellen

Lymphozyten unterteilen sich in 2 Hauptgruppen, den B-Zellen, die nach ihrer Aktivierung in Plasmazellen differenzieren und Antikörper, sog. Immunglobuline (Ig), sezernieren und den T-Zellen. Die T-Zellen bestehen aus 2 Untergruppen, die CD8+T-Zellen, die nach ihrer Aktivierung zu zytotoxischen T-Zellen differenzieren und Zielzellen lysieren können und den CD4+T-Zellen, die nach ihrer Aktivierung zu Zellen differenzieren, die andere Zellen instruieren, wie B-Zellen, dendritische Zellen und Makrophagen. Zu dieser Gruppe gehören auch regulatorische T-Zellen (Treg), die unerwünschte T-Zellantworten abschalten können. Die erwähnten T-Zellen tragen alle einen T-Zell-Rezeptor (TZR) mit α/β-Ketten. Es gibt weitere T-Zellen, deren TZR aus γ/δ Ketten gebildet wird. Sie haben ein begrenztes Repertoire und ihre Funktion ist nicht ganz verstanden. Da diese Zellen bei Mäusen auch neonatal noch stark vertreten sind, sind Mausmodelle für die Erforschung des fetalen und neonatalen Immunsystems oft nicht übertragbar auf die humane Situation. B-Lymphozyten erkennen extrazelluläre Parasiten in Körperflüssigkeiten wie Plasma, wo viele Bakterien zu finden sind. T-Lymphozyten können hingegen extrazelluläre, aber auch intrazelluläre Pathogene erkennen, wie z.B. Viren. Sie erkennen hierbei von der Zelle prozessierte Teile des Pathogens, die ihnen auf MHC (Major Histocompatibility Complex)-Molekülen präsentiert werden (MHC-Restriktion). Es gibt 2 Arten von MHC-Molekülen, MHC I und MHC II. Bei allen Wirbeltieren wird von MHC gesprochen, beim Menschen wird gerne die Bezeichnung HLA (Human Leucocyte System) verwendet. Auch hier gibt es 2 Klassen, Klasse 1 verwendet HLA-A, -B und -C, Klasse 2 HLA-DR, -DP und -DQ, wobei die Buchstaben den Genort des HLA-Isotyps kennzeichnen. Danach folgen ein Sternchen und eine Nummer, die die Antigenvariante des Haplotypes beschreibt, z.B. HLA-B*27. HLA-Klasse-I-Moleküle binden Peptide, die aus dem Zytosol generiert wurden, z.B. virale Proteine. HLA-Klasse-II-Moleküle binden Peptide aus intrazellulären Vesikeln. Diese enthalten hauptsächlich extrazelluläre Antigene, können aber in dem Spezialfall, wenn in ihren Vesikeln Bakterien leben, auch deren Proteine präsentieren.

Lymphozyten haben solange keine Funktion, bis sie aktiviert werden. Die Aktivierung erfolgt über Antigenerkennung, im Idealfall Erkennung pathogener Strukturen, durch den TZR bei T-Zellen und durch den B-Zellrezeptor (BZR) bei B-Zellen. Als Antigene werden Peptide bezeichnet, an die Antikörper, die BZR oder die TZR binden können. Antigene sind meistens Peptide, können auch Kohlehydrate oder Lipide sein. Für die Erkennung durch den TZR ist eine Bindung an ein MHC-, bzw. HLA- beim Menschen, Molekül auf APZ nötig. Jede T- und B-Zelle trägt nur TZRen, bzw. BZRen einer Spezifität. Da es beim Erwachsenen jeweils bis zu >1011 T- und B-Zellen mit unterschiedlichen Spezifitäten gibt, können sie gegen so gut wie alle fremden Antigene reagieren. Neben dem antigenspezifischen Signal des TZR oder BZR wird ein antigenunspezifisches Signal zur Aktivierung, Proliferation und Differenzierung zu ihrer speziellen Effektorfunktion benötigt. Dies erfolgt über kostimulatorische Moleküle. Das primäre kostimulatorische Molekül auf T-Zellen ist CD28. Kostimulation ist ein wichtiger Kontrollpunkt, um keine unerwünschten Immunantworten einzuleiten. Für die Aktivierungsschwelle der Lymphozyten als auch ihrer Differenzierung kommt ein 3. Signal zum Tragen, das über lösliche Moleküle ausgelöst wird, den Zytokinen. Die Differenzierung der Lymphozyten zu bestimmten Effektorfunktionen erfolgt über die Stärke der Stimulation (Menge und Affinität des Antigens zum TZR oder BZR), dem Typus des Pathogens und der Zusammensetzung des Zytokinmilieus.

Antigenunerfahrene (naive) T-Zellen differenzieren nach Antigenkontakt in der Peripherie in reife T-Helfer-(Th)-Zellen mit spezifischen Funktionen ( ▶ Abb. 2.6). Die Subpopulationen Th1 und Th17 sezernieren die charakteristischen Zytokine IFNγ und IL-17, wodurch Makrophagen, zytotoxische CD8+T-Zellen und Neutrophile aktiviert werden, die der zellulären Immunantwort zuarbeiten. Th2-Zellen produzieren u.a. das Masterzytokin IL-4, das B-Zellen stimuliert, die zentrale Schaltstelle der humoralen Immunantwort. Die T-Zellen passen ihre Immunantwort an das Pathogen an (Fig. 2.3.B). So lösen zellulärbasierte Pathogene wie Viren, intrazelluläre Bakterien und Tumore, eine Differenzierung von antigenunerfahrenen CD4-Zellen zu Th1-Zellen aus. Th1-Zellen zeichnen sich durch Expression des Mastertranskriptionsfaktors T-bet aus und durch die Produktion von IFNγ. Extrazelluläre Pathogene, u.a. Würmer und Allergene, lösen hingegen Th2-Antworten aus, die durch Expression des Mastertranskriptionsfaktors Gata3 und die Sekretion der Schlüsselzytokine IL-4, IL-5 und IL-13 gekennzeichnet sind. Allergien werden in der 1. Phase in 1. Linie durch Th2-Zellen vermittelt. Pilze hingegen lösen eine Differenzierung von Th17-Zellen aus, die den Transkriptionsfaktor RORγ exprimieren und IL-17A und IL-17F sezernieren. Th-17-Zellen wurden bei Autoimmunerkrankungen am Entzündungsherd nachgewiesen, z.B. bei rheumatoider Arthritis im betroffenen Gelenk ▶ [44]. CD8-T-Zellen und CD4-Th-Zellen können zu Gedächtniszellen werden, die in ihrer Effektorfunktion unterschiedlich stabil festgelegt sind. Möglicherweise spielt es eine Rolle, zu welchem Zeitpunkt ihrer primären Differenzierung sie in den Gedächtnispool rekrutiert werden ▶ [54]. Als besonders effektive T-Gedächtniszellen werden diejenigen angesehen, die nach Antigenerkennung sowohl Effektorzytokine (z.B. IFNγ, TNFα) sezernieren, als auch Zytokine, die die Expansion von Lymphozyten stimulieren (z.B. IL-2).

Differenzierung von T-Zellen.

Abb. 2.6 Antigenunerfahrene T-Zellen, die aus dem Thymus in die Peripherie gelangen, erlangen nach Stimulation durch Pathogene, aber auch durch Autoantigene oder Allergene unterschiedliche Effektorfunktionen. Zur Vereinfachung sind Th9- und Tfh-Zellen nicht gelistet, Letztere geben B-Zell-Hilfe in den Keimzentren. Neonaten können alle Th-Zellen ausbilden, allerdings meist wesentlich schwächer als Erwachsene. Toleranzinduktion und Th2-Antworten werden beim Fötus und Neonaten bevorzugt gebildet.

T-Zellen werden durch regulatorische T-Zellen moduliert, um Autoimmunität oder Beschädigung körpereigener Gewebe zu verhindern. Es gibt natürliche Treg-Zellen, die im Thymus instruiert werden. Ihre Generierung benötigt den Forkhead/winged-Helix-Transkriptionsfaktor Foxp3, über den sie auch im differenzierten Zustand identifiziert werden können. Um supprimierend wirken zu können, müssen sie den Oberflächenrezeptor CTLA-4 exprimieren. Die induzierbaren Tregs (iTreg) werden in der Peripherie induziert. Die iTreg supprimieren T-Zellaktivierung von Th-Zellen, indem sie TGF-β oder IL-10 sezernieren. IL-10 ist ein potentes antiinflammatorisches Zytokin, das sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort moduliert.

2.3.2 B-Zellen

Treffen B-Zellen in den Lymphknoten mit follikulären Th-Zellen (Tfh) zusammen, die ihr präsentiertes Antigen erkennen, werden sie aktiviert. Einige der so aktivierten B-Zellen wandern in Lymphfollikel ein und bilden Keimzentren, in denen die Affinitätsreifung und der Klassenwechsel der B-Zellen stattfinden. Durch Affinitätsreifung wird die Spezifität zum Antigen erhöht. Nach der Aktivierung können B-Zellen über Plasmablasten zu Plasmazellen differenzieren, das sind B-Zellen, die Antikörper sezernieren. Während Plasmablasten noch über Teilungsfähigkeit verfügen, können Plasmazellen sich nicht mehr teilen. Plasmazellen können kurzlebig sein, oder auch langlebig und ins Knochenmark einwandern, wo sie von Stromazellen Überlebenssignale erhalten und über lange Zeit Antikörper sezernieren können. Aus aktivierten B-Zellen differenzieren auch B-Gedächtniszellen, die erst nach erneutem Antigenkontakt Antikörper produzieren, d.h. zu Plasmazellen werden. Dies führt zu einer stärkeren Immunantwort als bei primärem Antigenkontakt. Werden B-Zellen von T-Zell-unabhängigen Antigenen aktiviert, nehmen sie nicht an einer Keimzentrumsreaktion teil, weshalb sie lediglich zu Plasmazellen reifen, die ausschließlich IgM (s.u.) produzieren können und keine Gedächtniszellen bilden.

Antikörper sind die sezernierte Form des BZRs, die sich nur in einer kurzen Proteinsequenz in der C-Region der konstanten Region unterscheiden, ihre Spezifität ist identisch. Sie werden im Modell gerne als Y dargestellt, das aus 2 leichten und 2 schweren Ketten gebildet wird, die durch Disulfidbrücken zusammengehalten werden. Antikörper erkennen auf dem Antigen einen kleinen Bereich, der als Epitop bezeichnet wird. Antikörper verschiedener Spezifität zeigen in bestimmten Aminosäuresequenzen Unterschiede. Diese Region wird als variable Region bezeichnet. Die konstante Region zeigt nur geringe Unterschiede. Antikörper schützen den Organismus auf mehrere Weisen vor Pathogenen. Binden die Antikörper einfach an das Pathogen oder sein Toxin, sodass es, wie im Falle eines Virus, nicht mehr in die Körperzellen eindringen kann, spricht man von Neutralisation. Ohne Eindringen in eine Zelle kann sich der Virus nicht vermehren. Von Opsonisierung spricht man, wenn Antikörper das Pathogen oder den Fremdstoff umhüllen, sodass es Phagozyten ermöglicht, die konstante Region der Antikörper zu erkennen und das Pathogen aufzunehmen, zu opsonisieren. Dies ist insbesondere wichtig für Pathogene, die nicht direkt von Phagozyten erkannt werden können. Weiterhin können Antikörper das Komplementsystem aktivieren. Das Komplementsystem ist eine Kaskade sich aktivierender Proteine, die dann u.a. Poren in Pathogene einbauen, sodass diese zerstört werden. Das Komplementsystem ist auch Bestandteil des angeborenen Immunsystems, denn es kann direkt von Pathogenen aktiviert werden (s. Kap. ▶ 2.2). Seine Hauptfunktion ist jedoch, wie bei Antikörpern, Pathogene zu ummanteln, damit sie von Phagozyten erkannt und aufgenommen werden.

Die von Th-Zellen sezernierten Zytokine beeinflussen u.a. den Klassenwechsel von Antikörpern. Als Klassenwechsel (Switch) bezeichnet man den Isotypwechsel eines von B-Zellen produzierten Antikörpers. Es gibt 5 Isotypen der Antikörper: IgM, IgD, IgG, IgE und IgA. IgG können in die Subklassen IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4, die IgA Antikörper in IgA1 und IgA2 eingeteilt werden. Beim Klassenwechsel wird in der VDJ-Sequenz des Genlokus zu einer anderen C-Region gewechselt (immer nur Downstream möglich). Das Zytokin IFNγ bewirkt einen Klassenwechsel zu IgG3, IL-4 zu IgG4 und IgE. Dies ermöglicht den Antikörpern, an unterschiedliche, bestimmte Fc-Rezeptoren zu binden, denn unterschiedliche Immunantworten benötigen unterschiedliche Zielzellen. IgE-Antikörper können z.B. an die Fc-Rezeptoren der Mastzellen binden und bei ihrer Kreuzvernetzung durch Antigenbindung in diesen eine Histamin Sekretion auslösen, einem für Allergien bekannten zentralen Vorgang. IgA Antikörper wirken in 1. Linie neutralisierend, wo Komplement und Neutrophile kaum vorhanden sind, wie in der Mukosa. Im Dickdarm wird vor allem IgA2 bereitgestellt, da es resistenter als IgA1 gegen den Abbau durch Bakterien ist. Generell finden sich bestimmte Antikörper-Isotypen in bestimmten Körperregionen und unterscheiden sich in ihren Effektorfunktionen. Letztendlich werden aber alle von Antikörpern erkannten Pathogene von Phagozyten aufgenommen, zerstört und aus dem Körper entfernt. Bei diesem Zusammenspiel sind lediglich die Antikörper spezifisch gegen das Pathogen gerichtet, sie markieren für das Komplementsystem und die Phagozyten Pathogene, sodass sie als Fremdstoff erkannt werden.

Reife, antigenunerfahrene (naive) B-Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche die Antikörper IgM und IgD. Nach der Aktivierung der B-Zelle durch Antigenerkennung verschwindet die Ko-Expression von IgD nach und nach. Nun kann der Klassenwechsel zu z.B. IgG stattfinden. Da der Klassenwechsel mit Deletion von DNA-Sequenzen einhergeht, kann er nur in eine Richtung (Downstream) erfolgen und ist irreversibel.

2.3.3 Fetoneonatale T-Zellen

Das adaptive Immunsystem wird bereits während der fetalen Phase weitgehend gebildet. So wird das zelluläre Immunsystem bereits zum Ende des 1. Trimesters ausgebildet. Hämatopoetische Stammzellen (HCS) wandern in die fetale Leber und das Knochenmark (zusammengefasst in ▶ [59]). Im Knochenmark stellen sie eine Langzeit-Hämatopoese sicher. Sowohl Vorläuferzellen aus der fetalen Leber als auch aus dem Knochenmark besiedeln den Thymus im Embryo. Kinder, die am WHIM-Syndrom leiden, haben einen Defekt in der Wanderung der Zellen vom Knochenmark in dem Thymus. Dies wird durch eine Mutation im Gen für CXCR4 verursacht. Die Interaktion des Chemokins CXCL12 an seinen Rezeptor CXCR4 ist gestört, sodass die HCS nicht in den Thymus einwandern können. Die WHIM-Patienten leiden dadurch an einer Neutropenie, da die Zellen im Knochenmark verbleiben und Hypogammaglobulinemia, da die Organisation der Keimzentren fehlerhaft ist, sodass die normalerweise hier stattfindende Instruktion von B-Zellen zur Produktion von spezifischen Antikörpern nicht stattfindet. Diese Kinder leiden an wiederkehrenden bakteriellen Infektionen.

Es können bereits in der 7. GA des Embryos T-Zell-Vorläufer im Dottersack und der Leber anhand der Marker CD7 und CD45 detektiert werden. Nach in vitro-Stimulation exprimieren diese Zellen sogar typische Marker reifer αβ-T-Zellen. Die γδ-T-Zellen werden in der Leber (GA-Woche 6–9) anhand ihres rearrangierten δ-Lokus identifiziert (zusammengefasst in ▶ [43]). Der Thymus ist erst ab der 15.–20. GA-Woche komplett funktionsfähig, um nun die Reifung von T-Zellen zu vermitteln ▶ [39]. Ab der 18. GA-Woche werden zunehmend CD4 und CD8 T-Zellen im Blut detektierbar, welche die sekundär lymphoiden Organe besiedeln ▶ [45]. Sie exprimieren CD1, CD10, CD38 und CD45RA, die typischerweise von naiven T-Zellen exprimiert werden. Das Repertoire von γδ-T-Zellen in Thymus und Darm ist zunächst gleich, überlappt aber im 2. Trimester zusehend weniger; hingegen ist das Repertoire in der Leber immer unterschiedlich zum Thymus ▶ [58]. Dies spricht dafür, dass γδ-T-Zellen unabhängig voneinander in Leber und Thymus reifen. In der fetalen Leber sind in GA-Wochen 20–22 von den CD3+Zellen 2/3 αβ+ und 1/3 γδ+T-Zellen. Bei Kindern, die an einem Di-George-Syndrom leiden und eine Deletion von 22q11.2 haben, sind Gene der Organogenese des Thymus betroffen, die dadurch defekt ist. Die Kinder leiden an einer starken T-Zell-Defizienz mit daraus resultierender hoher Infektionsanfälligkeit. Da die Krankheit erst im Embryo erworben wird, ist sie zwar angeboren, wird aber nur selten vererbt.

Nach dem 1. Trimester der Schwangerschaft können bereits antigenpräsentierende Zellen sowie T- und B-Zellen im Fötus nachgewiesen werden. T- und B-Zellen haben ein polyklonales Repertoire an TZR oder BZR ▶ [36]. Ab der 18. GA-Woche haben die mesenterischen Lymphknoten einen hohen Anteil an T-Zellen und wenig B-Zellen. Die fetale Milz hat hingegen gleiche Anteile an T-, B- und Monozyten ▶ [56]