Fetoneonatale Lunge E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 756

Veröffentlichungsjahr: 2016

Beschreibung

Die Lunge ist das wichtigste Organ in der Neonatologie nach dem Gehirn. Der Titel bietet umfassende Informationen zu allen medizinischen Problemen Neugeborener rund um die Geburt.

Praxisnahe Inhalte:

• Ablauf der Lungenentwicklung von der fetalen Phase bis ins Schulalter.
• Beschreibung sämtlicher Lungenerkrankungen und -fehlbildungen, sowie deren Behandlung.
• Hilfestellung bei der Auswahl der richtigen Untersuchungs- und Beatmungsmethode.
• alle diagnostischen Methoden und Therapiemöglichkeiten.
• Angaben zur Beatmung und Atemunterstützung, Bewertung aller Vor- und Nachteile.
• Abwenden von Komplikationen, Vermeidung von Folgeerkrankungen.

Übersichtliche Darstellung:

• zahlreiche aussagekräftige Abbildungen.
• farbige Hervorhebungen, Tipps und Merksätze ermöglichen rasches Nachschlagen.

Expertenwissen: Autoren und Herausgeber bilden ein Expertenteam mit langjähriger klinischer Erfahrung.

Jederzeit zugreifen: Der Inhalt des Buches steht Ihnen ohne weitere Kosten digital in der Wissensplattform eRef zur Verfügung (Zugangscode im Buch). Mit der kostenlosen eRef App haben Sie zahlreiche Inhalte auch offline immer griffbereit.

Leseprobe

Fetoneonatale Lunge

Roland Hentschel, Gerhard Jorch

Ines Adams, Andreas W. Flemmer, Hans Fuchs, Ludwig Gortner, Andrea Heinzmann, Matthias Henschen, Egbert Herting, Axel Hübler, André Jakob, André Jakob, Hans-Gerd Kehl, Annette M. Müller, Christian Poets, Eva Robel-Tillig, Charles Christoph Röhr, Mario Rüdiger, Martin Scaal, Thomas Schaible, Sevgi Tercanli, Ulrich H. Thome, Klara Vergesslich-Rothschild, Gerhard Wolf

1. Auflage

171 Abbildungen

Vorwort

Mit der rasanten Entwicklung des Fachgebietes der Neonatologie seit den 1970er Jahren haben sich die Chancen von Früh- und Neugeborenen, die Klinik nach der Geburt lebend und darüber hinaus gesund zu verlassen, enorm verbessert. Lag deren Risiko, an einem Atemnotsyndrom zu versterben, damals noch bei 50%, so beträgt dieses heute nur noch etwa 3%, obwohl der Anteil sehr unreifer Frühgeborener in dieser Zeit stark zugenommen hat.

Die Lunge ist das Organ, das bei der Behandlung des kranken Neugeborenen am häufigsten initial im Mittelpunkt steht. Von allen Organen und Organsystemen, die sich nach der Durchtrennung der Nabelschnur an die extrauterinen Verhältnisse anpassen müssen, ist die Atmung und der Gasaustausch im Rahmen der postnatalen Adaptation am häufigsten von Störungen betroffen. Die enge Verknüpfung des Atmungssystems mit anderen Systemen, wie dem Herz-Kreislauf-System, dem Stoffwechsel, der Nierenfunktion und anderen führt jedoch dazu, dass sich auch eine Störung in einem dieser Bereiche anfangs mit einer Auffälligkeit der Atmung und zusätzlich eventuell Veränderungen der Blutgasparameter manifestieren kann. Initial sind diese differenzialdiagnostischen Überlegungen nicht einfach, sie sind aber entscheidend für eine rechtzeitige Diagnostik und eine gezielte Therapie.

Aus den zuvor genannten Gründen ist es kein Zufall, dass die Entwicklung der Neonatologie seit den 1970er-Jahren eng mit der Erfolgsgeschichte der Erforschung und Behandlung von Lungenerkrankungen und Atemstörungen Neugeborener verknüpft ist: die wichtigsten Meilensteine, die zur Etablierung der Neonatologie führten, betreffen die Pathophysiologie der Lungenfunktion des Früh- und Neugeborenen.

Der Grundstein für diese Entwicklung wurde 1959 von Avery und Mead gelegt, als sie zweifelsfrei die erhöhte Oberflächenspannung in der Lungenflüssigkeit von Frühgeborenen nachwiesen, die an einer Hyaline-Membranen-Krankheit verstorben waren; damit war das Fehlen von Surfactant als Ursache des „Atemnotsyndroms“ Frühgeborener identifiziert.

Der Tod eines Sohnes des amerikanischen Präsidenten John F. Kennedy im Jahr 1962, der in der 34. Schwangerschaftswoche an der Hyaline-Membranen-Krankheit verstarb, beflügelte zwar die Erforschung dieser Erkrankung und führte zur Entwicklung von Neugeborenen-Beatmungsgeräten, sowie zu neuen diagnostischen und therapeutischen Techniken, der entscheidende Durchbruch gelang jedoch erst 10 bis 20 Jahre später: 1970 publizierten Gregory und Kollegen die CPAP-Technik als einfachste Form der Atemhilfe; 1972 beschrieben Liggins und Howie das Prinzip der pränatalen Lungenreifung durch Corticosteroide; 1980 gelang Fujiwara und Kollegen die Behandlung des Atemnotsyndroms mit exogenem Surfactant.

In den letzten Jahrzehnten hat die Pulmologie in der Neonatologie interessante Entwicklungen erlebt: das veränderte Erscheinungsbild der bronchopulmonalen Dysplasie nach dem Einsatz von pränataler Lungenreifung und Surfactantbehandlung, sowie schonenderer Beatmungsformen; verbesserte Beatmungsgräte speziell für die Neonatologie und verfeinerte Beatmungsverfahren, sowie neue Beatmungsformen, z.B. Hochfrequenzbeatmung, synchronisierte Beatmung und Volumensteuerung; neue medikamentöse Ansätze, wie die Beatmung mit Stickstoffmonoxid und die Entdeckung der „magic bullet“ Koffein.

Zu den bemerkenswerten Entwicklungen gehört sicherlich auch die Wiederentdeckung der nicht-invasiven Beatmungsformen, die uns nun zurück zu den Anfängen von Gregory und Kollegen bringt. „Nicht-invasiv“ scheint überhaupt das grundlegende Thema der Neonatologie zurzeit zu sein, so hat die minimal-invasive Surfactantgabe inzwischen eine weite Verbreitung gefunden. Aber auch die molekularbiologischen Techniken haben Einzug in die praktische Neonatologie gehalten: genetische Nachweise zur Erklärung der Pathophysiologie einer Reihe von seltenen Lungenerkrankungen haben unser Verständnis von angeborenen Störungen der Lungenfunktion erheblich erweitert.

Trotz all dieser Fortschritte bleibt noch viel zu tun. Beispielsweise steht noch immer eine Definition der optimalen Sauerstoffgrenzen für Frühgeborene aus; eine exakte Abgrenzung von Indikationen für invasive versus nicht-invasive Beatmung fehlt; und schließlich die Verbesserung der Rate an bronchopumonaler Dysplasie: während die Häufigkeit aller Indikatoren der residuellen Morbidität trotz der zunehmenden Überlebensrate extrem unreifer Frühgeborener insgesamt abgenommen hat, nimmt die Inzidenz der bronchopulmonalen Dysplasie nach neuesten Daten sogar leicht zu.

Dieses Buch ist als Ergänzung der bereits im Thieme-Verlag erschienenen Bücher gedacht, an denen beide Herausgeber bereits beteiligt waren: „Neonatologie“ als allgemeiner Überblick über das Fachgebiet und „Fetoneonatale Neurologie“ als erstes Spezialthema.

Das Buch konzentriert sich bewusst nicht auf Frühgeborene, sondern behandelt das ganze Spektrum der angeborenen Fehlbildungen und Erkrankungen der Atmungsorgane des Neugeborenen und jungen Säuglings. Dabei liegt ein Schwerpunkt auf der fetalen Pathologie und der Transition nach Geburt. Es behandelt neben Diagnosemöglichkeiten und modernen Therapien auch die Grundzüge der verschiedenen Beatmungstechniken, sowie die pulmonalen Folgeschäden nach Beatmung und die Entwicklung der Lungenfunktion unter normalen und pathologischen Bedingungen bis in das Schulalter.

Es war uns bei der Umsetzung unserer Vorstellungen zu diesem Buch von Anfang an wichtig, das breit gefächerte Themenspektrum mit einem Autorenkollektiv anerkannter Fachleute auf dem jeweiligen Gebiet zu bearbeiten.

Das Buch richtet sich an alle Ärzte, die ein spezielles Interesse an Störungen der Lungenfunktion im Neugeborenenalter haben, besonders an Kinderärzte, Neonatologen, Kinderpneumologen, Kinderkardiologen, Anästhesisten und Physiologen, es scheint uns aber auch für Pflegekräfte in der Neonatologie und Kinderheilkunde zur Vertiefung spezieller Kenntnisse oder als Nachschlagewerk geeignet.

Das Interesse an einer wissenschaftlich fundierten, aber auch praktisch orientierten Ausbildung von neonatologisch tätigen Ärzten verbindet die Herausgeber miteinander. Ausgehend von einer anfänglichen, intensiven Zusammenarbeit an der Universitätskinderklinik Münster in der sich damals rasant entwickelnden Disziplin Neonatologie und stimuliert durch die gemeinsame Beteiligung an der bahnbrechenden Einführung der Surfactantbehandlung im Rahmen der ersten deutschen Multicenter-Studie haben sich unsere Wege schon früh getrennt; dennoch ist ein intensiver Kontakt seit 20 Jahren über die Entfernung von Freiburg nach Magdeburg erhalten geblieben.

Dieses Buch krönt somit auch eine langjährige persönliche Freundschaft zwischen den beiden Herausgebern, die über das kollegiale Miteinander weit hinausgeht.

im September 2016

Roland Hentschel

Gerhard Jorch

Abkürzungen

AaDO

2

alveolo-arterielle O

2

-Partialdruck-Differenz

AAP 

American Academy of Pediatrics

AASM 

American Academy of Sleep Medicine

ABCA3 

ABC-Transporter 3

ABC Transporter-Protein 3

ACD 

alveolar capillary dysplasia

kongenitale alveoläre Dysplasie

ACD/MPV 

alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins

ALEC 

artificial lung expanding compound

ALI 

early acute lung injury

früher akuter Lungenschaden

ALTE 

apparent life threatening event

scheinbar lebensbedrohliches Ereignis

APCV 

assistiert-kontrollierte Beatmung

ARDS 

acute respiratory distress syndrome

AS 

active sleep

aktiver Schlaf

ASD 

Vorhofseptumdefekt

ATS 

American Thoracic Society

AvDO

2

arterio-venöse O

2

-Partialdruck-Differenz

AVSD 

atrioventrikulärer Septumdefekt

BAL 

bronchoalveoläre Lavage

BE 

Basenüberschuss des Blutes

BMP 

bone morphogenetic proteins

BOOP 

Bronchiolitis obliterans-organisierende Pneumonie

BPD 

bronchopulmonale Dysplasie

BPS 

bronchopulmary sequestration

Lungensequestration

CCAM 

congenital cystic-adenomatoid malformation

heute allgemein: cPAM

CDH 

congenital diaphragmatic hernia

angeborene Zwerchfellhernie

CF 

cystic fibrosis

zystische Fibrose, Mukoviszidose

CFTR 

cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

CHAOS 

congenital high airway obstruction syndrome

CI 

Konfidenzintervall

CK 

Kreatinkinase

CLD 

chronic obstructive lung disease

chronische Lungenerkrankung

CO-Hb 

Kohlenmonoxid-Hb

COP 

kryptogene organisierende Pneumonie

COPD 

chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

CPAM 

congenital pulmonary airway malformation

kongenitale Malformation der Luftwege (s. auch CCAM)

CPAP 

continuous positive airway pressure

kontinuierlicher positiver Beatmungsdruck

CPI 

chronic pneumonitis of infancy

chronische Lungenentzündung des Kleinkindes

CPL 

pulmonale Lymphangiektasie

CPP 

cardiopulmonary progenitors

kardiopulmonare Vorläuferzellen

C

rs

Compliance des respiratorischen Systems

C

stat

statische Compliance

CT 

Computertomografie

ctO

2

Sauerstoffkonzentration

CW-Doppler 

Continuous wave-Doppler

DAD 

diffuser alveolärer Lungenschaden

DGSM 

Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin

DIP 

desquamative interstitielle Pneumonie

DSCT 

Dual-Source-CT

ECMO 

extrakorporale Membranoxygenierung

EEG 

Elektroenzephalogramm

EF 

Ejektionsfraktion

EIT 

electrical impedance tomography

elektrische Impedanztomografie

ELS 

extralobärer Sequester

EMG 

Elektromyogramm

EOG 

Elektrookulogramm

ERS 

European Respiratory Society

EXIT 

ex utero intrapartum treatment

FDA 

Food and Drug Administration

(US-amerikanische Zulassungsbehörde)

FETO 

fetoskopische endoluminale Trachealokklusion

FEV1 

forced expiratory volume in 1 second,

forcierte 1-Sekunden-Kapazität

FGFR 2 

FGF-Rezeptor 2

FRC 

funktionelle Residualkapazität

FS 

systolische Verkürzungsfraktion

GBA 

gemeinsamer Bundesausschuss

GM-CSF 

granulocyte macrophage colony-stimulating factor

Hb 

Hämoglobin

HbF 

fetales Hämoglobin

HFFI 

high frequency flow interuption

Hochfrequenzbeatmung durch Flussunterbrechung

HFJV 

high frequency jet ventilation

Hochfrequenzbeatmung durch Jet-Impulse

HFOV 

high frequency oscillation ventilation

Hochfrequenzbeatmung durch Oszillation

HHb 

desoxygeniertes Hämoglobin

HIE 

hypoxisch-ischämische Enzephalopathie

HIT 

High-Speed-Interrupter-Technik

Hkt 

Hämatokrit

HRR 

Herzfrequenz-Atemfrequenz-Verhältnis

HZV 

Herz-Zeit-Volumen

ICIH 

inspiratory capacity at inflation hold

IL-8 

Interleukin-8

ILD 

interstitial lung disease

interstitielle Lungenerkrankung

ILS 

intralobärer Sequester

iNO 

inhalatives Stickstoffmonoxid

IRDS 

idiopathisches Atemnotsyndrom

IRT 

immunreaktives Trypsin

ITGV 

intrathorakales Gasvolumen

IUGR 

intrauterine Wachstumsrestriktion

IVCT 

isovolumic contraction time

Dauer der isovolumetrischen Kontraktion

IVRT 

isovolumic relaxation time

Dauer der isovolumetrischen Relaxation

LCI 

lung clearance index

LHR 

lung area to head circumference ratio

Verhältnis von Lungenfläche zu Kopfumfang

LISA 

less-invasive surfactant administration

LR-Shunt 

Links-Rechts-Shunt

LV 

linker Ventrikel

LVED 

enddiastolischer Durchmesser des linken Ventrikels

LVES 

endsystolischer Durchmesser des linken Ventrikels

LVET 

linksventrikuläre Auswurfzeit

MAD 

mittlerer Atemwegsdruck

MAS 

Mekonium-Aspirationssyndrom

MBOT 

multiple breath occlusion technique

MBW 

multiple breath washout

MEF 

maximaler exspiratorischer Fluss

Met-Hb 

Methämoglobin

MiST 

minimal invasive surfactant therapy

minimal-invasive Surfactant-Therapie

MPI 

myokardialer Performance-Index

MPV 

misalignment of pulmonary veins

MR 

moment ratio

MRT 

Magnetresonanztomografie

mSv 

Milli-Sievert

Maßeinheit für Strahlendosis

MVB 

multivesicular bodies

nCPAP 

nasaler CPAP

NEHI 

neuroendocrine cell hyperplasia of infancy

NIPPV 

nicht-invasive intermittierende Überdruckbeatmung

NLG 

Nervenleitgeschwindigkeit

NO 

nitric oxide

Stickstoffmonoxid

nRDS 

neonatal respiratory distress syndrome

NSIP 

non-specific interstitial pneumonitis

O

2

-Hb 

oxygeniertes Hämoglobin

OCRG 

Oxykardiorespirografie

OI 

Oxygenierungsindex

OR 

odds ratio

PA 

Pulmonalarterie

PAP 

Pankreatitis-assoziiertes Protein

PAS 

periodic acid Schiff

PCA 

postkonzeptionelles Alter

PCD 

primäre ziliäre Dyskinesie

PCP 

planar cell polarity

PCR 

polymerase chain reaction

PDA 

persistierender Ductus arteriosus

PDGF 

platelet-derived growth factor

PEEP 

positive endexpiratory pressure

positiver endexspiratorischer Druck

PFC 

persistierende fetale Zirkulation

PH 

pulmonale Hypertonie

PIE 

pulmonales interstitielles Emphysem

PIG 

pulmonale interstitielle Glykogenose

PIP 

peak inspiratory pressure

inspiratorischer Spitzendruck

PNET 

primitiv-neuroektodermaler Tumor

pO

2

[a/A] 

arteriell-alveolärer Oxygenierungsindex

PPB 

pleuropulmonale Blastome

PPHN 

persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

ppm 

parts per million

relative Maßangabe

PSG 

Polysomnografie

PSV 

pressure support ventilation

druckunterstützte Beatmung

PVL 

periventrikuläre Leukomalazie

PVR 

pulmonalvaskulärer Widerstand

PW-Doppler 

pulsed wave-Doppler

QS 

quiet sleep

ruhiger Schlaf

RAP 

rechtsatrialer Druck

RDI 

respiratory disturbance index

Index für schlafbezogene respiratorische Ereignisse

REM 

rapid eye movement

Schlafphase mit schnellen Augenbewegungen

RDS 

respiratory distress syndrome

Atemnotsyndrom

RL-Shunt 

Rechts-Links-Shunt

R

rs

Resistance des respiratorischen Systems

RSBI 

rapid shallow breathing index

RSV 

respiratory syncytial virus

RTC 

rapid thoracoabdomnial compression technique

RV 

rechter Ventrikel

RVRTC 

raised volume rapid thoracic compression

SBOT 

single breath occlusion technique

SBW 

single breath washout

SEM 

slow eye movement

Schlafphase mit langsamen Augenbewegungen

SID 

strong ion difference

SIDS 

sudden infant death syndrome

plötzlicher Säuglings-/Kindstod

SIMV 

synchronised intermittent mandatory ventilation

synchronisierte intermittierende Beatmung

sRAW 

spezifischer Atemwegswiderstand

SSCT 

single source-CT

SSW 

Schwangerschaftswoche

SVR 

systemvaskulärer Widerstand

SWS 

slow wave-Schlafmuster

TARCD 

tracheal agenesis/atresia, radial ray defects, complex congenital cardiac abnormalities, duodenal atresia

TDI 

Gewebedoppler-Modus

TEE 

transösophageale Echokardiografie

TGF 

transforming growth factor

TI 

Trikuspidalklappen-Insuffizienz

TO 

temporärer Trachealverschluss

TTF-1 

thyroid transcription factor 1

TTN 

transitorische Tachypnoe des Neugeborenen

TV 

Trikuspidalklappe

VACTERL/VATER 

vertebral defects, anal atresia, cardiovascular defects, tracheoesophageal fistula and/or esophageal atresia, renal defects, limb defects

VC 

Vitalkapazität

VEGF 

vascular endothelial growth factor

VILI 

ventilator-induced lung injury

V

'

max

maximale Flussgeschwindigkeit

VSD 

Ventrikelseptumdefekt

ZNS 

Zentralnervensystem

ZVD 

zentralvenöser Druck

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Abkürzungen

1 Embryologie der Lungenentwicklung

1.1 Lungenentwicklung

1.1.1 Einführung

1.1.2 Bildung des entodermalen Darmrohrs

1.1.3 Bildung der Lungenknospen

1.1.4 Verzweigung des Bronchialbaumes

1.1.5 Differenzierung des Lungenepithels

1.1.6 Alveolarisierung

1.1.7 Entwicklung des Lungenmesenchyms

1.1.8 Entwicklung von Pleurahöhle und Zwerchfell

1.1.9 Reifung der Lunge

1.2 Entwicklung des Surfactant-Systems

1.2.1 Historischer Rückblick

1.2.2 Physiologie des Surfactant-Systems

1.3 Pränatale Lungenreifungsbehandlung

1.3.1 Betamethason vs. Dexamethason

1.3.2 Behandlungszeitpunkt

1.3.3 Wiederholungsbehandlung

1.3.4 Zusammenfassung

1.4 Literatur

2 Pathologie der embryonalen und fetalen Lungenentwicklung

2.1 Primär anatomische Fehlbildungen

2.1.1 Enterothorax

2.1.2 Kongenitale pulmonale Malformation der Luftwege (CPAM)

2.1.3 Oligo-/Ahydramnie und pulmonale Folgen

2.1.4 Pulmonale Lymphangiektasie (CPL)

2.1.5 Lungensequestration (BPS)

2.1.6 Primäre ziliäre Dyskinesie (PCD)

2.1.7 Intrathorakale Raumforderungen und obstruktive Fehlbildungen

2.1.8 Komplexe Fehlbildungen und systemische Erkrankungen mit Beteiligung der Lunge

2.2 Funktionelle Störungen und seltene Lungenerkrankungen

2.2.1 Alveolokapilläre Dysplasie

2.2.2 Surfactant-Fehlfunktionen und Alveolarproteinose

2.2.3 Zystische Fibrose

2.3 Invasive pränatale Therapien

2.3.1 Enterothorax

2.3.2 Kongenitale Atemwegsmalformation

2.3.3 Oligohydramnie und pulmonale Folgen

2.3.4 Pulmonale Lymphangiektasie

2.4 Literatur

3 Untersuchungsmethoden

3.1 Pränatale Ultraschalluntersuchung

3.1.1 Thoraxhypoplasie

3.1.2 Bronchopulmonale Anomalien

3.1.3 Cantrell-Pentalogie

3.1.4 Hydrothorax

3.1.5 Enterothorax (Zwerchfellhernie)

3.2 Pränatales MRT

3.3 Klinische Diagnostik

3.3.1 Besonderheiten der klinischen Untersuchung nach der Geburt

3.3.2 Phänotypische Merkmale angeborener Fehlbildungen und angeborener Störungen

3.3.3 Klinische Merkmale einer Atemstörung im Neugeborenenalter

3.3.4 Symptome, Krankheitsbilder und Untersuchungstechniken

3.3.5 Transitorische Tachypnoe des Neugeborenen (TTN)

3.3.6 Pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

3.4 Blutgasanalyse

3.4.1 Blut-pH-Wert

3.4.2 pO2- und pCO2-Wert

3.4.3 Sauerstoff und Hämoglobinfraktionen

3.4.4 Kenngrößen des Sauerstoffstatus

3.4.5 Verknüpfung von Lungen- und Nierenfunktion – Säure-Basen-Status

3.4.6 Moderne Interpretation des Säure-Basen-Gleichgewichts

3.4.7 Wechselwirkung zwischen Sauerstoffsättigung und gelöstem Sauerstoff

3.5 Sonografie der Lunge

3.5.1 Technisches Vorgehen

3.5.2 Interpretation

3.5.3 Zusammenfassung

3.6 Sonografie des Herzens und der herznahen Gefäße

3.6.1 Vorteile

3.6.2 Modalitäten

3.6.3 Dopplerverfahren

3.6.4 Online-Ressourcen für Echokardiografie-Normwerte und zur Bestimmung von Z-Scores

3.6.5 Smartphone-Applikationen für Echokardiografie-Normwerte und zur Bestimmung von Z-Scores

3.7 Herzkatheteruntersuchung

3.7.1 Druckregistrierungen

3.7.2 Blutfluss

3.7.3 Angiografie

3.7.4 Anwendungsgebiete

3.7.5 Komplikationen

3.7.6 Angio-Computertomografie in Dual Source-Technik

3.8 Röntgenuntersuchung und Durchleuchtung

3.8.1 Röntgen des Thorax

3.8.2 Durchleuchtung

3.9 Computertomografie und Magnetresonanztomografie

3.9.1 Computertomografie (CT)

3.9.2 Magnetresonanztomografie (MRT)

3.10 Elektrische Impedanztomografie

3.10.1 Technisches Vorgehen

3.10.2 Anwendungsgebiete

3.11 Bronchoskopie

3.11.1 Indikationen

3.11.2 Instrumentarium und Untersuchungstechnik

3.11.3 Bronchoalveoläre Lavage

3.11.4 Komplikationen

3.11.5 Endoskopische Abklärung des Leitsymptoms „Stridor“

3.11.6 Endoskopische Intubation

3.11.7 Besonderheiten der Endoskopie beim spontan atmenden Patienten

3.11.8 Besonderheiten der Tracheobronchoskopie beim beatmeten Patienten

3.12 Methoden der Lungenfunktionsmessung

3.12.1 Auswaschverfahren

3.12.2 Okklusionstechniken

3.12.3 Spirometrie

3.12.4 Indikationen und Anwendungsstudien

3.13 Bodyplethysmografie

3.13.1 Spezifische Messgrößen

3.13.2 Physikalische Grundlagen der Bestimmung des intrathorakalen Gasvolumens

3.13.3 Bestimmung des Atemwegswiderstandes

3.13.4 Durchführung bei kooperationsfähigen Patienten

3.13.5 Durchführung bei Säuglingen und Kleinkindern

3.13.6 Indikationen und Anwendungsstudien

3.13.7 Zusammenfassung

3.14 Polysomnografie und Indikationen für Heimmonitoring

3.14.1 Überwachung des Schlafes beim Neugeborenen

3.14.2 Organisatorische Aspekte

3.14.3 Indikationen beim Neugeborenen

3.14.4 Paramater

3.14.5 Auswertung

3.14.6 Klinische Gesichtspunkte der Polysomnografie beim Neugeborenen

3.15 Molekularbiologische Diagnostik

3.15.1 Monogenetische Erkrankungen mit pulmonaler Beteiligung

3.15.2 Komplex-genetische pulmonale Erkrankungen

3.16 Sonderformen neonataler Lungenerkrankungen und ihre histologische Diagnostik

3.16.1 Diffuse Lungenveränderungen

3.16.2 Pulmonale Entwicklungsstörungen

3.16.3 Praktische Durchführung der Lungenbiopsie

3.17 Literatur

4 Die postnatale Adaption und ihre Störungen

4.1 Die postnatale Belüftung der Lunge

4.1.1 Intrauterine Flüssigkeitsproduktion und fetale Atembewegungen

4.1.2 Intrauterines Lungenwachstum

4.1.3 Vorbereitung auf das extrauterine Leben

4.1.4 Postnataler Flüssigkeitstransport aus den Atemwegen

4.1.5 Flüssigkeitsresorption aus dem Interstitium

4.1.6 Retraktionskräfte

4.1.7 Hämodynamische Veränderungen während der postnatalen Adaptation

4.2 Interaktion zwischen Herz-Kreislauf-System und Lunge

4.2.1 Der fetale Kreislauf

4.3 Unterstützung der postnatalen Transition

4.3.1 Atmung und Sauerstoffsättigung

4.3.2 Atemunterstützung

4.3.3 Beatmung

4.3.4 Sauerstoffsupplementation

4.3.5 Praktisches Vorgehen

4.3.6 Maßnahmen zur Qualitätsverbesserung der Erstversorgung

4.4 Pulmonale Adaptionsstörung und Wet lung-Syndrom

4.4.1 Risikofaktoren und Inzidenz der pulmonalen Adaptationsstörung

4.4.2 Klinische Symptome

4.4.3 Möglichkeiten der Prävention

4.4.4 Diagnostik

4.4.5 Therapeutische Interventionen

4.4.6 Prognose

4.5 Pulmonale Hypertonie und sekundäre Lungengefäßerkrankungen

4.5.1 Ätiopathogenese

4.5.2 Sekundäre pulmonale Hypertonie bei angeborenen Herzfehlern

4.5.3 Diagnose und Therapie

4.6 Literatur

5 Obstruktive Erkrankungen

5.1 Mekoniumaspiration

5.1.1 Effekte auf die Lungenmechanik

5.1.2 Weitere Effekte

5.1.3 Mekoniumaspiration und Mekonium-Aspirationssyndrom

5.1.4 Prävention des Mekonium-Aspirationssyndroms

5.1.5 Therapie des Mekonium-Aspirationssyndroms

5.1.6 Prognose

5.1.7 Zusammenfassung

5.2 Pulmonale Hämorrhagie

5.3 Surfactant-Lavage

5.3.1 Surfactant beim Mekonium-Aspirationssyndrom

5.3.2 Technik

5.3.3 Klinische Anwendung

5.3.4 Zusammenfassung und Ausblick

5.4 Literatur

6 Atemnotsyndrom

6.1 Idiopathisches Respiratory Distress-Syndrom (IRDS)

6.1.1 Klinik des Atemnotsyndroms

6.1.2 Therapie

6.2 Akutes Respiratory Distress-Syndrom (ARDS)

6.3 Surfactant-Substitution

6.3.1 Synthetische Surfactant-Präparationen

6.3.2 Surfactant-Dosis

6.3.3 Behandlungszeitpunkt

6.3.4 Technik der Surfactant-Anwendung

6.3.5 Nebenwirkungen

6.3.6 Alternative Methoden zur Surfactant-Applikation

6.3.7 Neue Indikationen zur Surfactant-Behandlung

6.4 Fazit

6.5 Literatur

7 Bronchopulmonale Dysplasie

7.1 Einleitung

7.1.1 Old type-BPD

7.1.2 New-type BPD

7.2 Definition

7.3 Epidemiologie

7.4 Pathogenese und Pathophysiologie

7.4.1 Pränatale Faktoren

7.4.2 Neonatale Faktoren

7.4.3 Postnatale Faktoren

7.5 Prophylaxe

7.5.1 Pränatale Kortikosteroide

7.5.2 Surfactant-Therapie

7.5.3 Vitamin A

7.5.4 Koffein

7.5.5 Inhalatives Stickstoffmonoxid

7.5.6 Maschinelle Beatmung

7.5.7 Verschluss des offenen Ductus arteriosus

7.6 Diagnostik

7.6.1 Dynamische Testung

7.6.2 Bildgebung

7.7 Besonderheiten der Beatmung bei manifester bronchopulmonaler Dysplasie

7.8 Histologie

7.9 Therapie

7.9.1 Sauerstofftherapie

7.9.2 Postnatale Kortikosteroide

7.9.3 Diuretika

7.9.4 Ernährung

7.9.5 Weitere Therapieoptionen

7.9.6 Neue experimentelle Therapieansätze

7.10 Literatur

8 Extraalveoläre Luftansammlung

8.1 Einleitung

8.2 Pulmonal-interstitielles Emphysem (PIE)

8.2.1 Klinisches Bild und Diagnostik

8.2.2 Prävention und Therapie

8.3 Pneumothorax

8.3.1 Klinisches Bild und Diagnostik

8.3.2 Therapie

8.4 Pneumomediastinum

8.4.1 Klinisches Bild und Diagnostik

8.4.2 Therapie

8.5 Pneumatozele

8.5.1 Klinisches Bild und Diagnostik

8.5.2 Prävention und Therapie

8.6 Literatur

9 Pneumonie

9.1 Bakterielle Erreger

9.1.1 Erreger der Neugeborenen-Pneumonie

9.1.2 Risikofaktoren

9.1.3 Symptome

9.1.4 Diagnostik

9.1.5 Histologie

9.1.6 Pilzinfektionen

9.1.7 Therapie

9.1.8 Prophylaxe

9.2 Das Respiratory Syncytial-Virus

9.2.1 Virus

9.2.2 Infektion

9.2.3 Risikofaktoren für schwere Verläufe

9.2.4 Symptome

9.2.5 Diagnostik

9.2.6 Histologie

9.2.7 Therapie

9.2.8 Prävention

9.2.9 Langzeitfolgen

9.3 Adenoviren

9.3.1 Virus

9.3.2 Infektion

9.3.3 Symptome

9.3.4 Diagnostik

9.3.5 Therapie

9.3.6 Langzeitfolgen

9.4 Literatur

10 Störungen der Atemregulation

10.1 Pathogenese

10.1.1 Hypoxieantwort

10.1.2 CO2-Antwort

10.1.3 Ermüdung des Zwerchfells

10.1.4 Niedriges Lungenvolumen

10.1.5 Einfluss der Nahrungsaufnahme

10.1.6 Zeitlicher Zusammenhang zwischen Apnoe, Hypoxie und Bradykardie

10.1.7 Formen der Apnoe

10.2 Therapie

10.2.1 Maßnahmen

10.2.2 Beendigung der Therapie – Entlassung

10.3 Literatur

11 Neuromuskuläre und neurometabolische Erkrankungen

11.1 Einleitung

11.2 Fehlbildungen des Zentralnervensystems

11.2.1 Kleinhirnfehlbildungen

11.2.2 Störungen von Rückenmark, Stammhirn und Hirnkernen

11.3 Perinatale zerebrale Insulte mit Beeinträchtigung der Atmung

11.3.1 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie

11.3.2 Hirninfarkte

11.3.3 Hirnblutungen

11.4 Infektionen mit Beeinträchtigung der Atmung

11.5 Intoxikationen mit Beeinträchtigung der Atemmuskeln

11.5.1 Botulismus

11.6 Metabolische Myopathien

11.6.1 Diagnostik

11.7 Neuromuskuläre Erkrankungen

11.7.1 Diagnostik

11.7.2 Spinale Muskelatrophien

11.7.3 Myotone Dystrophien

11.7.4 Myasthenien

11.7.5 Kongenitale Myopathien, Muskeldystrophien, periphere Neuropathien

11.8 Literatur

12 Beatmung und Atemunterstützung

12.1 Beatmungsgeräte

12.1.1 Geräte zur CPAP-Therapie

12.2 Formen des continuous positive airway pressure

12.2.1 Definition, Wirkungsweise und Einsatz in der Neonatologie

12.2.2 Entwicklung der CPAP-Therapie des Neugeborenen

12.2.3 Unterschiedliche Formen des continuous positive airway pressure

12.2.4 Das Wasserschloss

12.2.5 CPAP-Geräte mit variablem Gasfluss

12.2.6 Vergleich von constant flow-CPAP mit variable flow-CPAP

12.2.7 Frühzeitiger Einsatz von nasalem continuous positive airway pressure

12.3 Nicht-invasive Beatmung

12.3.1 Definition

12.3.2 Klinische Anwendung

12.3.3 Nicht-synchronisiertes versus synchronisiertes NIPPV

12.3.4 NIPPV versus nCPAP

12.3.5 Nasale Hochfrequenzoszillationsbeatmung

12.4 Invasive Beatmungsformen

12.4.1 Druckkontrollierte Beatmung

12.4.2 Patienten-adaptierte druckkontrollierte Beatmung

12.4.3 Volumenkontrollierte Beatmung

12.5 Hochfrequenzbeatmung

12.5.1 Konventionelle Beatmung mit hoher Frequenz

12.5.2 Mechanisches Prinzip

12.5.3 Funktionsweise

12.5.4 Gerätetechnik

12.5.5 Praktische Anwendung

12.5.6 Ergebnisse klinischer Studien

12.6 Beatmung nach Surfactantsubstitution

12.6.1 Veränderungen von Compliance und Resistance

12.6.2 Die Bedeutung für die Einstellung der Beatmung

12.7 Literatur

13 Beatmungsentwöhnung – Atemtherapie – Lagerungsbehandlung

13.1 Beatmungsentwöhnung

13.1.1 Beatmungsstrategien zur Entwöhnung

13.1.2 Praktisches Vorgehen

13.1.3 Intermittierend synchronisierte Beatmung

13.1.4 Orientierungspunkte

13.1.5 Indikatoren der Extubationsfähigkeit

13.1.6 Medikamentöse Maßnahmen zur Entwöhnung und Extubation

13.1.7 Extubation

13.2 Atemtherapie

13.2.1 Techniken

13.2.2 Ergebnisse

13.2.3 Zusammenfassung

13.3 Lagerungsbehandlung

13.3.1 Effekte auf die Lungenfunktion

13.3.2 Optimierung der Rückenlage

13.3.3 Optimierung der Bauchlage

13.3.4 Effekte auf die Sekretmobilisation

13.4 Literatur

14 Langzeitbeatmung

14.1 Häusliche Sauerstofftherapie

14.1.1 Applikation

14.1.2 Nachteile

14.1.3 Entwöhnung und Langzeitfolgen

14.2 Nichtinvasive Langzeitbeatmung

14.2.1 High-flow nasal cannula (HFNC)

14.2.2 Continuous positive airway pressure

14.2.3 Nichtinvasive Beatmung

14.3 Invasive Langzeitbeatmung

14.3.1 Tracheotomie

14.3.2 Invasive positive Druckbeatmung

14.3.3 Prognose

14.4 Literatur

15 Entwicklung der Lunge bis ins Schulalter

15.1 Normale Entwicklung der Lungenfunktion

15.1.1 Atemmechanik der Lunge – Resistance und Compliance

15.1.2 Atemgas-Verteilung

15.1.3 Brustkorb und Atemmittellage

15.1.4 Nervale, humorale und andere Faktoren

15.1.5 Einflussfaktoren auf die Lungenfunktion

15.2 Obstruktive Bronchitis, Asthma und eingeschränkte Lungenfunktion nach Frühgeburt

15.2.1 Obstruktive Bronchitis

15.2.2 Asthma bronchiale

15.2.3 Lungenfunktion nach bronchopulmonaler Dysplasie

15.2.4 Lungenfunktion bei späten Frühgeborenen

15.3 Literatur

16 Normalwerte der Lunge und der Lungenfunktion

16.1 Einleitung

16.2 Messungen während der Ruheatmung

16.2.1 Fluss-Volumen-Kurve

16.2.2 Der Quotient tPTEF/tE

16.2.3 Atemfrequenz und Atemzugvolumen

16.3 Messungen der Compliance und Resistance

16.3.1 Single breath occlusion-Technik

16.3.2 Interrupter-Technik

16.3.3 Forcierte Oszillationstechnik

16.4 Bodyplethysmografische Bestimmungen von funktioneller Residualkapazität, Compliance und Resistance

16.4.1 Abweichende Normalwerte

16.5 Forcierte Atemmanöver mit der RTC- und der RVRTC-Technik sowie Spirometrie

16.6 Gasverdünnungsmethoden

16.7 Literatur

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

1 Embryologie der Lungenentwicklung

1.1 Lungenentwicklung

M. Scaal

1.1.1 Einführung

Das Leben an Land setzt voraus, dass Organismen den Sauerstoff der Luft metabolisch nutzen können.

Bei den Wirbeltieren (Vertebrata) haben sich in der Stammesgeschichte zu diesem Zweck auf Gasaustausch spezialisierte Abschnitte der Darmschleimhaut gebildet. Sie sind phylogenetisch alt und kamen schon bei ursprünglichen Formen der Knochenfische als paarige Ausstülpungen der ventralen Wand desSchlunddarmes vor ▶ [46]. In diese Luftsäcke des Vorderdarmes, die Lungen, kann zum Zweck des Gasaustauschs Luft aufgenommen werden.

Bei den Fischen sind die Lungen nur bei wenigen Formen, wie den Lungenfischen, als Anpassung an sauerstoffarme Gewässer erhalten geblieben.

Bei den Landwirbeltieren (Tetrapoda) haben sich die Lungen im Zuge der Besiedelung von Lebensräumen außerhalb des Wassers zu leistungsfähigen und vielgestaltigen Organen der Luftatmung entwickelt. Grundsätzlich blieb aber der Grundbauplan der Lungen als paarige Luftsäcke, die über Trachea und Larynx mit dem kranialen Teil des Darmrohrs in Verbindung stehen, bei allen luftatmenden Wirbeltieren, einschließlich des Menschen, erhalten ▶ [46].

1.1.1.1 Embryonalentwicklung

Die phylogenetische Ableitung der Lungen aus dem Vorderdarm spiegelt sich in der Embryonalentwicklung wieder. In diesem Kapitel wird die normale embryonale Entwicklung der Lunge beschrieben. Während sich die deskriptive Embryologie der Lunge direkt auf den menschlichen Embryo bezieht, wurden die hier vorgestellten Erkenntnisse über die molekularen Entwicklungsvorgänge zum größten Teil im Modellorganismus Maus gewonnen. Das Vorliegen homologer molekularer Entwicklungsmechanismen bei der Lungenentwicklung des Menschen ist sehr wahrscheinlich, doch sollte der Modellcharakter der Befunde bei der Maus in Bezug auf deren klinische Anwendung beim Menschen immer im Blick bleiben. Die Fülle der molekularen Daten zur Entwicklung der Lunge kann in diesem Kapitel nur gestreift werden. Für detailliertere Informationen sei auf umfangreiche Übersichtsarbeiten in der Zeitschriftenliteratur verwiesen, z. B. ▶ [8], ▶ [29] und ▶ [21].

1.1.2 Bildung des entodermalen Darmrohrs

In der 3. Entwicklungswoche erscheint der Embryo als eine flache Keimscheibe, in der sich als Ergebnis der Gastrulation die 3 Keimblätter bilden:

Ektoderm

Mesoderm

Entoderm

Erst im Verlauf der 4. Entwicklungswoche, parallel zur Bildung des Neuralrohrs (Neurulation) und der Segmentierung des Mesoderms (Somitogenese), kommt es durch kraniokaudale Krümmung und laterale Abfaltung der Keimscheibe zur Ausbildung der dreidimensionalen Körpergrundgestalt. Hierbei wachsen die lateralen Anteile der Keimscheibe nach ventromedial und fusionieren schließlich in der ventralen Mittellinie. Das entodermale Keimblatt, das am Ende der Gastrulation die ventrale Oberfläche der Keimscheibe zum Dottersack hin gebildet hat, schließt sich dadurch zum embryonalen Darmrohr ▶ [37]. In seinem Verlauf von der embryonalen Mundbucht bis zur Kloake wird das Darmrohr gegliedert in:

Vorderdarm

Mitteldarm

Hinterdarm ( ▶ Abb. 1.1)

Lage des Lungendivertikels.

Abb. 1.1 Embryo in der 4. Entwicklungswoche. Das entodermale Darmrohr ist in Vorderdarm, Mitteldarm und Hinterdarm gegliedert. Das Lungendivertikel liegt im Boden des Vorderdarmes.

1.1.2.1 Vorderdarm

Der Vorderdarm reicht von der Bukkopharyngealmembran nach kaudal bis zum Abgang des Dottersacks bzw. des Dotterganges (Ductus omphaloentericus▶ [9]).

Der orale\ Anteil des Vorderdarmes, direkt im Anschluss an den entodermalen Anteil der Mundbucht, wird von den Pharyngealbögen umfasst und daher als Schlunddarm bezeichnet.

Die aboralen Anteile des Vorderdarmes umfassen die Anlage von Magen, Leber und Pankreas sowie Anteile des Duodenums. Wie im gesamten Darmrohr geht auch im Vorderdarm nur die epitheliale Auskleidung des Darmes aus dem Entoderm hervor. Das basal das Darmrohr umgebende Mesenchym geht im Schlunddarm aus Zellen der Neuralleiste und des paraxialen (Kopf-)Mesoderms hervor (Schlundbogen-Mesenchym).

Der kaudale Abschnitt des Vorderdarmes wird vom viszeralen lateralen Mesoderm umschlossen (Splanchnopleura) und zieht entlang des dorsalen und ventralen Mesenteriums durch den kranialen Anteil der Körperhöhle (intraembryonales Zölom).

1.1.2.2 Körperhöhle

Die Körperhöhle ist noch ein einheitlicher Hohlraum und nur unvollständig durch das Septum transversum in Brust- und Bauchhöhle unterteilt. In diesem Entwicklungsstadium zu Beginn der 4. Entwicklungswoche nimmt die Entwicklung der unteren Atemwege im Boden des Vorderdarmes ihren Anfang.

1.1.3 Bildung der Lungenknospen

Am 22. Entwicklungstag tritt unmittelbar kaudal des Schlunddarmes, im Boden des Vorderdarmes, eine längliche Vertiefung auf: dieLaryngotrachealrinne. Sie senkt sich als entodermal ausgekleidete Furche zunächst nach ventral in das den Vorderdarm umgebende viszerale Mesoderm ein. Dann wächst sie mit einer blasig erweiterten Spitze im Mesenchym nach kaudal aus.

Gleichzeitig schließt sich von kaudal nach kranial fortschreitend das Dach der Laryngotrachealrinne durch die Einziehung des Septum oesophagotracheale. Dieses trennt die Anlage von Lunge und Trachea vom dorsal angrenzenden Vorderdarm ab, der den Ösophagus bildet. Die Laryngotrachealrinne wird so zum schlauchförmigenLungendivertikel, das nur noch über den Aditus laryngis mit seinem Ursprung im Vorderdarm in Verbindung bleibt ( ▶ Abb. 1.2).

Das Lungendivertikel ist zwar zunächst ein unpaarer Schlauch. Doch bereits zwischen dem 26. und 28. Entwicklungstag teilt es sich dichotom in 2 Lungenknospen auf, die die fortan paarige Entwicklung der Lunge und des Bronchialbaums einleiten ( ▶ [9], ▶ [37] und ▶ [41]).

Die Bildung der Laryngotrachealrinne und des Lungendivertikels bedarf allerdings zunächst derSpezifizierung des Lungenfeldes im Entoderm des Vorderdarmes ▶ [10], das den Ort der Lungenentwicklung festlegt und die zukünftigen bronchopulmonalen Vorläuferzellen enthält.

Die Spezifizierung des Lungenfeldes zeigt sich zuerst durch die Expression des Homöobox-Transkriptionsfaktors Nkx2.1 im entodermalen Boden des Vorderdarmes ( ▶ [8], ▶ [21] und ▶ [29]; ▶ Abb. 1.3 und ▶ Abb. 1.4). Die Expression von Nkx2.1 im Entoderm wird durch Signale aus dem ventral angrenzenden viszeralen Mesoderm induziert. Die Mesenchymzellen des ventralen viszeralen Mesoderms senden BMP- und Wnt-Signale, die beide im darüberliegenden Entoderm die Nkx2.1-Expression auslösen ( ▶ [13], ▶ [18]; ▶ Abb. 1.3).

Wird dieser Induktionsvorgang experimentell verhindert, finden weder Nkx2.1-Expression noch die Bildung des Lungendivertikels statt ▶ [18]. Darüber hinaus scheinen auch FGF-Signale aus dem ventral des Vorderdarmmesenchyms gelegenen Herzens eine Rolle bei der Spezifizierung des Lungenfeldes zu spielen ( ▶ [43], ▶ [44]). Die Veränderungen der Zellform und die vermutlich stattfindenden Zellwanderungs- sowie Proliferationsvorgänge, die mit den morphogenetischen Formveränderungen im Entoderm bei der Bildung der Laryngotrachealrinne und des Lungendivertikels einhergehen, sind funktionell noch weitgehend unbekannt ▶ [29].

Abschnürung des Lungendivertikels.

Abb. 1.2 4. Entwicklungswoche

a Die Laryngotrachealrinne wird durch das Septum oesophagotracheale von kaudal her vom Ösophagus abgetrennt.

b, c Aus der distalen Spitze des Lungendivertikels sprossen durch dichotome Verzweigung die primären Lungenknospen aus.

Spezifizierung des Lungenfeldes.

Abb. 1.3 Schematischer Transversalschnitt durch den Vorderdarm. Wnt und BMP-Signale aus dem ventralen viszeralen Mesoderm induzieren im ventralen Entoderm des Vorderdarmes die Expression von Nkx2.1, das die zukünftigen Lungenepithelzellen markiert.

Expression von Markergenen während der frühen Lungenentwicklung.

Abb. 1.4

Abb. 1.4a Nkx2.1 (hellblau) markiert das Lungenfeld im ventralen Vorderdarm schon vor der Bildung der Lungenknospe.

Abb. 1.4b Die Nkx2.1-Expression (hellblau) ist in den Lungenknospen stärker als in der Trachealanlage.

Abb. 1.4c Die zukünftigen Bronchialepithelzellen zeigen Sox2-Expression (rot), während die zukünftigen Alveolarzellen Sox9 und Id2 exprimieren (schwarz).

1.1.4 Verzweigung des Bronchialbaumes

Gegen Ende der 4. Entwicklungswoche teilt sich das bis dahin unpaare Lungendivertikel distal in 2 primäre Lungenknospen auf (dichotome Verzweigung). Der proximale, unpaare Anteil des Lungendivertikels wächst weiter als unverzweigter Schlauch nach kaudal aus und entwickelt sich zur Trachea.

Ab der 5. Entwicklungswoche teilen sich die paarigen Lungenknospen fortlaufend weiter auf und bilden so denBronchialbaum der Lungen ( ▶ Abb. 1.5). Bereits die ersten beiden (primären) Lungenknospen, aus denen die Hauptbronchien hervorgehen, unterscheiden sich dadurch, dass die rechte Knospe größer ist und stärker nach kaudal vorwächst, während sich die kleinere linke Knospe mehr nach lateral verlängert ( ▶ [10], ▶ [45]). Aus der rechten primären Lungenknospe wachsen 3, aus der linken 2 sekundäre Lungenknospen aus, die den Lappenbronchien entsprechen.

In der 6. Entwicklungswoche entstehen durch weitere Teilungen dieSegmentbronchien, in der 16. Woche die Bronchioli terminales und anschließend dieBronchioli respiratorii. Bis zur Geburt teilen sich die Bronchien der Lungenanlage etwa 17 Mal, und postnatal finden etwa 6 weitere Teilungsschritte statt.

Fortschreitende Verzweigung des Bronchialbaumes.

Abb. 1.5 Angabe der Scheitel-Steiß-Länge des Embryonen. Ansicht von ventral.

Abb. 1.5a 3mm.

Abb. 1.5b 4mm.

Abb. 1.5c 5mm.

Abb. 1.5d 7mm.

Abb. 1.5e 8,5mm.

Abb. 1.5f 14mm. Die Pfeile geben die Lage der Lappengrenzen an.

Abb. 1.5g 20mm. Die Pfeile geben die Lage der Lappengrenzen an.

Während der weiteren Verzweigung des Bronchialbaumes wächst dieser, ausgehend von den Lappenbronchien, zunehmend in das umgebende Mesenchym des viszeralen Mesoderms vor. Der Mesenchymanteil verkleinert sich durch die starke Proliferation des Epithels immer mehr und überzieht den Bronchialbaum schließlich als dünne Gewebeschicht.

Die Oberfläche des viszeralen Mesoderms wird zur epithelialenPleura visceralis, die Wand der Pleurahöhle zurPleura parietalis. Unter der Pleura viszeralis wächst die Lungenanlage weit in die Pleurahöhle vor und verdrängt deren Lumen zunehmend ( ▶ Abb. 1.6, ▶ Abb. 1.7). Die ursprünglich breite mesenchymale Verbindung der Lunge zum mediastinalen Mesenchym (Mesopneumonium;▶ [10], ▶ [45]) verengt sich zum Lungenhilus. Zwischen den vorstoßenden Lungenlappen bleiben die Lungenfurchen als von Pleura visceralis überzogene Vertiefungen zurück.

Entwicklung der Pleurahöhle.

Abb. 1.6

Abb. 1.6a Die Lungenanlage mit dem wachsenden Bronchialbaum und dem viszeralen Mesodermüberzug wächst in die primitive Perikardhöhle vor. Dabei bildet die viszerale Pleura die epitheliale Oberfläche.

Abb. 1.6b Transversalschnitt durch die Thoraxregion in der 5. Entwicklungswoche. Die primitive Perikardhöhle, die Herz und Lungenanlage umhüllt, wird von den frontal einwachsenden Pleuroperikardialfalten in definitive Perikardhöhle und Pleurahöhle unterteilt.

Abb. 1.6c Nach der Abtrennung der Pleurahöhle von der Peritonealhöhle in der 7. Entwicklungswoche liegt die paarige Pleurahöhle als geschlossener Hohlraum vor. Durch das Auswachsen des Bronchialbaumes nähern sich viszerale und parietale Pleura zunehmend an. Das Lumen der Pleurahöhle verengt sich dadurch immer mehr.

Die progressive Verzweigung des Bronchialbaumes (branching morphogenesis) wird durch das angrenzende Mesenchym des viszeralen Mesoderms induziert ▶ [59]. BMP- und Shh-Signale im distalen entodermalen Lungenepithel regulieren die Expression des Wachstumsfaktors FGF10, der wiederum im Lungenepithel den Verzweigungsvorgang induziert ▶ [21].

Dabei kommt es im entodermalen Lungenepithel, das den FGF-Rezeptor 2 (FGFR2) besitzt, durch die FGF-Signale lokal zu:

einer Umorientierung der Zellteilungsebene

apikaler Konstriktion

tubulärem Auswachsen der Bronchialäste ( ▶ [18], ▶ [24])

Hier spielen im Bereich der Verzweigungsstellen eine Rolle ▶ [38]:

intrazellulär: der nicht-kanonische Wnt-Signalweg (planar cell polarity, PCP-Signalweg; ▶ [62], ▶ [63])

extrazellulär: die Akkumulation von Matrixkomponenten wie Fibronektin ▶ [38]

Während des fortschreitenden Teilungsvorganges des Bronchialbaumes bleibt die Expression von FGF10 gegenüber der entodermalen Wachstumsspitze erhalten. Zwischen Epithel und Mesenchym der Wachstumsspitze stellt sich ein komplexes, reziprokes Induktionsnetzwerk ein (distal tip signaling center), an dem BMP-, Wnt-, Shh- und Retinsäuresignalwege beteiligt sind. Diese kontrollieren das weitere Auswachsen des Bronchialbaumes entscheidend ▶ [29].

Die Wachstumsspitze zeigt typischerweise die Abfolge von 4 Phasen des Verzweigungsvorganges ▶ [27]:

Verlängerung der Wachstumsspitze

Arretierung

distale Erweiterung der Wachstumsspitze

dichotome Teilung

Abgesehen von den genetischen Regulationsmechanismen könnte aber auch der Druck der intrabronchialen Flüssigkeit die Entwicklung des Bronchialbaumes beeinflussen ▶ [29]. Das Zusammenspiel dieser Faktoren, das zum genetisch festgelegten und erstaunlich regelmäßigen Verzweigungsmuster des Bronchialbaumes führt ▶ [27], ist allerdings noch wenig bekannt.

1.1.5 Differenzierung des Lungenepithels

Das entodermale Epithel der Lunge weist in proximodistaler Richtung entlang des Bronchialbaumes, von den Hauptbronchien bis zu den Alveolen, eine unterschiedliche Morphologie und unterschiedliche Zelltypen auf:

Im pseudoglandulären Stadium besteht das entodermale Epithel in den Wachstumspitzen des Bronchialbaumes aus einer Population vonmultipotenten Vorläuferzellen, deren Entwicklungsschicksal vermutlich noch nicht festgelegt ist. Zellen, die während des weiteren Wachstums der embryonalen Bronchien nach proximal hin die Wachstumsspitze verlassen, teilen sich weiter, treten aber durch komplexe molekulare Signale in die Differenzierung zu verschiedenen bronchialen Zelltypen ein.

Die Zellen, die in den Wachstumsspitzen verbleiben, teilen sich ebenfalls weiter und bilden diealveolären Zelltypen▶ [29]. Entsprechend kann man als erste proximodistale Spezifizierung des Entoderms unterscheiden zwischen dem

proximalen Lungenentoderm, aus dem das bronchiale Epithel mit z.B. Drüsen- und Flimmerzellen entsteht

distalen Lungenentoderm, aus dem die Pneumozyten I und II hervorgehen ▶ [29]

Entscheidend für die Differenzierung der proximalen Entodermzellen zu Bronchialepithel ist die Expression des Transkriptionsfaktors Sox2 ( ▶ [35], ▶ [49]). Das distale, alveolare Epithel wird spezifiziert durch die Expression eines anderen Vertreters der gleichen Familie von Expressionsfaktoren, Sox9, sowie des transkriptionalen Repressors Id2 (s. ▶ Abb. 1.4). Dies geschieht offenbar unter Beteiligung des kanonischen Wnt- und des BMP-Signalweges ( ▶ [30], ▶ [58]).

Die Differenzierung der einzelnen Zelltypen im entodermalen Epithel wird wiederum durch eine Vielzahl von molekularen Regulatoren gesteuert, deren Zusammenwirken äußerst komplex und bisher nur unvollständig verstanden ist. So werden z.B. die bronchialen Becherzellen durch den ETS-Transkriptionsfaktor SPEDF differenziert ▶ [33], während der Forkhead-Transkriptionsfaktor Foxj7 die Differenzierung von Flimmerepithelzellen steuert ▶ [48].

Die Spezifizierung der alveolären Pneumozyten ist noch weitgehend unbekannt.

Über die klassischen molekularen Signalmechanismen hinaus spielen folgende, weitere Regulationsmechanismen bei der Entwicklung des Lungenepithels eine wichtige Rolle ▶ [21]:

epigenetische Regulation der Genexpression durch Histonmodifikationen

microRNA (miRNA)

lange, nichtkodierende RNA (lncRNA)

1.1.6 Alveolarisierung

Die Ausbildung des funktionellen Atmungsorgans bedarf der engen Verbindung der terminalen Luftwege mit dem Kapillarplexus der Lunge und der Vergrößerung der respiratorischen Oberfläche. Im Anschluss an die fortschreitende Verzweigung des Bronchialbaumes weiten sich die Lumina der entodermalen Kanäle und bilden distale, erweiterte Hohlräume (sog. Terminalsäcke). Zwischen diesen bilden sich primäre Septen aus, die von Kapillarplexus durchzogen sind und Vorläufer von Myofibroblasten enthalten, die reichlich Elastin synthetisieren.

Im Terminalsack-Entoderm differenzieren sich die Pneumozyten I und II. In einem 2. Schritt werden die Terminalsäcke durch Einziehung von leistenartigen sekundären Septen in Alveolarbuchten unterteilt. In diese wandern wiederum Kapillaren und Myofibroblasten ein ▶ [29]. Das Kapillarendothel legt sich eng an die Pneumozyten I an und schafft so über eine deutlich vergrößerte Alveolaroberfläche eine sehr dünneBlut-Luft-Schranke, die einen effizienten Gasaustausch zwischen Blut und Atemluft ermöglicht.

Studien im Mausmodell geben Hinweise auf die molekulare Regulation der Alveolarisierung. PDGFα ist ein wichtiger Faktor für die Differenzierung von Elastin-produzierenden Myofibroblasten ▶ [6]. Die Ausbildung von entodermalen sekundären Septen hängt wesentlich von EphrinB2 ab ▶ [60]. Aber auch andere molekulare Mechanismen, wie die Retinsäure (RA)- und FGF-Signalwege zeigen in Mangelmutanten der Maus alveoläre Phänotypen. Das Zusammenspiel der verschiedenen molekularen Komponenten bei der Morphogenese der Alveolen ist allerdings noch weitgehend unklar ▶ [29].

1.1.7 Entwicklung des Lungenmesenchyms

Das aus dem viszeralen Mesoderm hervorgehende Lungenmesenchym induziert das Aussprossen des entodermalen Bronchialbaumes, bringt aber auch selbst eine Reihe von Geweben der Lunge hervor:

die glatte Muskulatur der Bronchien

die pulmonalen Blutgefäße mit Endothel und glattmuskulärer Tunica media

Perizyten

(Myo-)Fibroblasten der Lunge

Eine durch die Expression von Wnt2 gekennzeichnete, multipotente mesodermale Vorläuferzellpopulation liefert das Anlagematerial für all diese mesodermalen Zelltypen im Bereich der Bronchien. Sie ist zunächst am kaudalen Pol der Herzanlage lokalisiert und wird durch Shh aus dem Vorderdarm-Entoderm induziert. Dies erfolgt wiederum durch induktive Wechselwirkung mit dem entodermalen Epithel über Wnt-, Shh-, BMP- und Retinsäuresignale sowie durch VEGF-, PDGF-, und FGF-Wachstumsfaktoren.

Da diese Vorläuferzellen auch an der Bildung von Endokard und Myokard des embryonalen Herzens beteiligt sind, werden sie als kardiopulmonale Vorläuferzellen bezeichnet (cardiopulmonary progenitors; CPP ▶ [34]).

Ein für die funktionelle Lungenreifung wichtiger Aspekt ist die Bildung pulmonaler Blutgefäße, für den sowohl Gefäßsprossung (Angiogenese) als auch Gefäßneubildung (Vaskulogenese) diskutiert wird – möglicherweise in Kombination ( ▶ [1], ▶ [21] und ▶ [40]). So könnte der distale Kapillarplexus im Bereich des distalen Bronchialbaumes durch Vaskulogenese in situ entstehen und sekundär durch angiogenetisch aus der Aorta aussprossende Gefäße, die aus den CPPs hervorgehen, Anschluss an den Kreislauf finden ▶ [12]. Die Rolle von Angiogenese und Vaskulogenese in der Lungenentwicklung wird aber noch kontrovers diskutiert.

Auch im Zuge der Vaskularisierung tritt das entodermale Epithel in induktive Wechselwirkung mit dem Mesenchym, in dem es durch Sekretion von VEGFA und HGF die Gefäßbildung dicht um den distalen Bronchialbaum aktiviert ▶ [61]. Dies ist die Voraussetzung für die innige Verbindung von distalen Atemwegen und Lungenkapillaren, die für den späteren Gasaustausch entscheidend ist. Die Aufteilung der frühen Lungengefäße in einen arteriellen und einen venösen Schenkel findet – zumindest bei der Maus – wahrscheinlich erst im kanalikulären Lungenstadium statt. EphrinB2 charakterisiert hierbei das arterielle, Ephrin B4 das venöse Endothel ▶ [42].

1.1.8 Entwicklung von Pleurahöhle und Zwerchfell

Im Stadium der Keimscheibe stellt das intraembryonale Zölom einen zusammenhängenden, hufeisenförmigen Hohlraum dar. Dieser Hohlraum umgibt den Embryo kranial und lateral und geht nach lateral offen in das extraembryonale Zölom über. Ventral des kranialen Teils des Zöloms liegt die Herzanlage, weshalb dieser Hohlraum als primitive Perikardhöhle bezeichnet werden kann.

Im Zuge der kraniokaudalen Krümmung des Embryos wandert das Herz, das zunächst kranial der Gehirnanlage liegt, nach ventrokaudal und kommt ventral des Vorderdarmes zu liegen. Dabei nimmt es das in der Keimscheibe noch kranial des Herzens gelegene Mesenchym mit. Das Mesenchym kommt nach Abschluss der Wanderung des Herzens kaudal davon zu liegen und bildet das Septum transversum. Die primitive Perikardhöhle liegt nun ventral des Herzens, das von dorsal her in die Perikardhöhle vorwächst.

Durch die gleichzeitig stattfindende laterale Abfaltung, die zum ventralen Verschluss der Körperwand führt, vereinigen sich auch linker und rechter Schenkel der Zölomhöhle zureinheitlichen Leibeshöhle. Das Septum transversum unterteilt diese unvollständig in:

die thorakale primitive Perikardhöhle

die abdominale Peritonealhöhle

Trennung von Perikard- und Pleurahöhle.

Abb. 1.7a Transversalschnitt durch die Thoraxregion am Ende der 5. Entwicklungswoche. Die zunächst in der Frontalebene auswachsenden Pleuroperikardialmembranen fusionieren in der Mittellinie. Die Wurzel der Pleuroperikardialmembranen verlagert sich dabei zunehmend nach ventral (Pfeile).

b Die ehemaligen Pleuroperikardialmembranen stehen schließlich annähernd sagittal und trennen die Perikard- von der Pleurahöhle. Die Pleurahöhle hat sich durch die Verlagerung der Pleuroperikardialmembranen weit nach ventral ausgedehnt.

Perikard- und Peritonealhöhle bleiben dorsal des Septum transversum zunächst über die Perikardioperitonealkanäle miteinander verbunden. Aus der lateralen Wand der primitiven Perikardhöhle wachsen in der 5. Entwicklungswoche frontal gestellte Septen (Pleuroperikardialmembranen) aus, die die Kardinalvenen und den N. phrenicus enthalten ( ▶ Abb. 1.8).

Trennung von Pleura- und Peritonealhöhle.

Abb. 1.8

Abb. 1.8a In der 6. Entwicklungswoche wachsen von der dorsalen Leibeswand kulissenartig die Pleuroperitonealmembranen nach ventral vor und verengen die Perikardioperitonealkanäle.

Abb. 1.8b In der 7. Entwicklungswoche fusionieren sie mit dem Septum transversum und trennen Pleura- und Peritonealhöhle vollständig voneinander. Gemeinsam bilden sie das Diaphragma.

Abb. 1.8c Im 4. Entwicklungsmonat wandern von der Leibeswand her Muskelzellen in das periphere Diaphragma ein. Der Großteil der Muskulatur wird allerdings von Muskelzellen aus den zervikalen Somiten gebildet (Innervation durch N. phrenicus).

Gegen Ende der 5. Entwicklungswoche fusionieren die Pleuroperikardialmembranen in der Medianlinie sowohl miteinander als auch mit dem Mesenchym, das den Vorderdarm umhüllt. In der unpaaren ventralen Abtrennung der damit geteilten primitiven Perikardhöhle liegt das Herz; damit ist sie zur definitiven Perikardhöhle geworden.

Die dorsale Abtrennung der primitiven Perikardhöhle wird durch die Fusion der Pleuroperikardialmembranen mit dem Vorderdarm-Mesenchym in eine linke und rechte Hälfte geteilt. Dadurch entstehen die beiden Pleurahöhlen, in die die wachsende paarige Lungenanlage hineinwächst ( ▶ Abb. 1.6, ▶ Abb. 1.7).

Die Wurzeln der Pleuroperikardialmembranen, die aus dem parietalen Mesoderm der Körperwand hervorgehen, verlagern sich im Zuge der Abfaltungsbewegungen von lateral nach ventral. Dadurch dehnen sich die Pleurahöhlen weit nach ventromedial aus.

Zu diesem Zeitpunkt sind die Pleurahöhlen noch über die persistierenden Perikardioperitonealkanäle mit der Peritonealhöhle verbunden. Um die 7. Entwicklungswoche herum werden auch diese geschlossen, indem auf Höhe des Septum transversum von der dorsalen Wand der Leibeshöhle die Pleuroperitonealmembranen kulissenartig nach ventral vorwachsen und mit dem Septum transversum fusionieren. Septum transversum, linke und rechte Pleuroperitonealmembran, Vorderdarm-Mesenchym und aus der angrenzenden Körperwand einwanderndes Gewebe bilden so das Diaphragma, das Perikard- und Pleurahöhle von der Peritonealhöhle trennt ( ▶ Abb. 1.8) ( ▶ [37], ▶ [41]).

Die Zwerchfellmuskulatur entstammt sowohlzervikalen Somiten (Innervation durch den N. phrenicus) als auch, zur Leibeswand hin, thorakalen Somiten (Innervation durch die Nn. intercostales). Die Innervation des Zwerchfells durch den zervikalen N. phrenicus ist ein Abbild der Verlagerung des Septum transversum im Zuge der Abfaltungsbewegungen von kranial nach kaudal (Deszensus des Zwerchfells; ▶ [37]).

Die Einwanderung von Muskelzellen in das Diaphragma aus den Somiten wird von ähnlichen molekularen Mechanismen gesteuert wie jene in die Extremitäten: durch den c-met-Rezeptor und die Homöobox-Transkriptionsfaktoren Lbx1 und Pax3▶ [50]. Die molekulare und zelluläre Regulation der Entwicklung der Leibeshöhlen ist dagegen noch weitgehend unbekannt.

1.1.9 Reifung der Lunge

Zusammenfassend kann man die oben beschriebene embryonale Entwicklung der Lunge nach ihrem morphologischen Erscheinungsbild und ihrer funktionellen Reifung in mehrere Stadien einteilen ( ▶ [9], ▶ [41]; ▶ Abb. 1.9):

Stadium der Lungenknospen (3.-6. Woche): Aus dem Lungenfeld des embryonalen Vorderdarmes wächst das Lungendivertikel nach ventral aus. In 3 aufeinanderfolgenden Verzweigungsschritten entstehen die Anlagen der:

Hauptbronchien (primäre Lungenknospen)

Lappenbronchien (sekundäre Lungenknospen)

Segmentbronchien (tertiäre Lungenknospen)

pseudoglanduläres Stadium (6.-16. Woche): Fortschreitende Verzweigung des Bronchialbaumes bis zu den Bronchioli terminales. Die Entodermschläuche des prospektiven Bronchialbaumes wachsen weit in das Mesenchym des viszeralen Mesoderms vor, was der Lungenanlage im histologischen Schnitt ein drüsenähnliches Aussehen verleiht. Die Lungenanlage wölbt sich zunehmend in die Pleurahöhle vor.

kanalikuläres Stadium (16.-28. Woche): Die Bronchioli terminales teilen sich in 2 oder mehrere Bronchioli respiratorii auf. Diese verzweigen sich anschließend in mehrere Ductus alveolares. Das Lumen der Entodermschläuche weitet sich (Kanalisierung), und das entodermale Epithel tritt in engen Kontakt mit Blutkapillaren (Kapillarisierung).

Die Differenzierung des Epithels in spezialisierte Zelltypen beginnt, das hochprismatische Epithel wird im Zuge der Differenzierung der Pneumozyten I zu einem flachen Epithel transformiert. Pneumozyten II in den Bronchioli respiratorii bilden etwa ab der 24. Woche Surfactant.

Terminalsackstadium (28. Woche bis zur Geburt): Aus den Ductus alveolares wachsen weitlumige Buchten aus (Terminalsäcke), die primitiven Alveolen entsprechen und eng mit dem umgebenden Kapillargeflecht verbunden sind. Diese Phase bleibt in Teilen der Lunge bis zur Geburt und frühen Kindheit erhalten. Bis zur Geburt werden 20–70 Mio. Terminalsäcke gebildet.

Alveolarstadium (postnatal bis etwa zum 8. Lebensjahr). Die definitiven Alveolen entstehen im Wesentlichen erst nach Belüftung der Lunge durch Septierung der Terminalsäcke und durch Aussprossung von Alveolarbuchten in der distalen Wand der Terminalsäcke. Die Blut-Luft-Schranke wird durch die zunehmend platte Form der Pneumozyten I immer dünner. Die reife Lunge enthält schließlich 300–400 Mio. Alveolen.

Merke

Selbst zum Zeitpunkt der reifen Geburt hat die Lunge des Neugeborenen noch nicht ihr morphologisches Endstadium erreicht. Erst nach der Geburt entwickelt sich durch zusätzliche Septierungen und Aussprossungen aus dem Terminalsackstadium das endgültige Alveolarstadium.

Blutkapillaren und distales Lungenepithel während der Reifung der Lunge.

Abb. 1.9

Abb. 1.9a Kanalikuläres Stadium. Bronchioli terminales mit abzweigenden Bronchioli respiratorii. Das Epithel der Luftwege ist isoprismatisch, die Kapillaren stehen noch nicht direkt mit den Bronchioli in Kontakt.

Abb. 1.9b Terminalsackstadium. Die Epithelzellen der Terminalsäcke (primitive Alveolen) werden dünner und treten in direkten Kontakt mit den Lungenkapillaren.

Abb. 1.9c Alveoläres Stadium. Die Pneumozyten I der Alveolen bilden mit den sich in die Alveolen vorwölbenden dünnwandigen Kapillaren die funktionelle Blut-Luft-Schranke.

1.2 Entwicklung des Surfactant-Systems

E. Herting

1.2.1 Historischer Rückblick

Bereits in einem 1806 erschienenen Buch beschrieb der Franzose Laplace dasPhänomen der Oberflächenspannung. Er postulierte, dass sich der Kollaps- bzw. Eröffnungsdruck in einer Blase (Alveole) proportional zur Oberflächenspannung und umgekehrt proportional zum Radius verhält. Ebenfalls im 19. Jahrhundert wurde eine mangelnde Eröffnung und Belüftung der Lunge von unreifen Frühgeborenen als Ursache des Atemnotsyndroms (RDS; respiratory distress syndrome) erkannt. Histologisch wurden die sog. hyalinen Membranen als pathomorphologisches Korrelat des Atemnotsyndroms (RDS) identifiziert.

Der schwedische Physiologe Kurt von Neergaard beschrieb 1929 in der Schweiz die Bedeutung der Oberflächenspannung für die Stabilität der Lunge. Sein Fazit: Besteht eine Luft-Flüssigkeits-Grenze, wie etwa bei einer Luftfüllung der Lunge, so sind deutlich höhere Drücke zur Eröffnung erforderlich, als bei einer komplett flüssigkeitsgefüllten Lunge. Die Bedeutung dieser Erkenntnisse, auch für die Entfaltung der Lunge nach der Geburt, wurde aber zunächst noch verkannt.

Erst im Zusammenhang mit der Kampfmittelforschung im und nach dem 2. Weltkrieg und dem Problem des durch Gase ausgelösten Lungenödems etablierten sich sowohl in den USA als auch in England Arbeitsgruppen, die sich mit dem Problem der Oberflächenspannung beschäftigten. Sie stellten erste Geräte zur Messung dieses Phänomens zur Verfügung.

Mary Ellen Avery beschrieb dann 1959 den Zusammenhang zwischen dem Mangel an oberflächenaktiven Substanzen und dem RDS Frühgeborener. Die Arbeitsgruppe um Enhorning und Robertson etablierte schließlich 1972 ein Tiermodell des RDS beim Kaninchen und konnte nachweisen, dass natürliche, modifizierte Surfactant-Präparate zu einer raschen Besserung der Lungenfunktion bei unreifen Kaninchen führten. 1980 wurde ein vom Rind stammender Surfactant erstmals erfolgreich bei Frühgeborenen mit RDS eingesetzt (Überblick über die Geschichte der Surfactantforschung bei ▶ [31]).

1.2.2 Physiologie des Surfactant-Systems

Der BegriffSurfactant (engl. Kunstwort von Surface active agent) beschreibt ein System oberflächenaktiver Substanzen, das die Alveolaroberfläche überzieht. Da nach dem Gesetz von Laplace kleine Alveolen zu einem Kollaps am Ende der Exspiration neigen, ist das Surfactant-System sowohl zur postnatalen Entfaltung der Lunge, als auch zur Stabilisierung der Atemwege, besonders am Ende der Exspiration, im weiteren Leben unverzichtbar ( ▶ Abb. 1.10).

Schematische Darstellung der Biophysik von zwei miteinander verbundenen Alveolen unterschiedlicher Größe.

Abb. 1.10 Zum Ende der Exspiration tendiert die kleinere Alveole zur Entleerung in die größere. Es sei denn, dieser Kollaps wird verhindert – entweder durch einen positiven endexspiratorischen Druck (PEEP), der durch die Beatmung/CPAP (CPAP; continuous positive airway pressure) oder durch das Kind selbst generiert wird („Stöhnen“). Nur wenn die Oberflächenspannung durch einen Surfactantfilm nahe Null liegt, ist auch eine kleine Alveole ohne Eröffnungs-/Erhaltungsdruck stabil (Gesetz von Laplace).

Abb. 1.10a Inspiration

Abb. 1.10b Beginn der Exspiration

Abb. 1.10c Ende der Exspiration

1.2.2.1 Zusammensetzung

Surfactant stellt ein komplexes Gemisch aus verschiedenen Lipiden (etwa 90%) und einem etwa 10%-igen Anteil an Proteinen dar. Eine Vielzahl von weiteren Substanzen ist enthalten, vor allen Dingen assoziiert an die Surfactant-Proteine (Kohlenhydrate, antibakterielle Peptide).

Der Hauptbestandteil von Surfactant ist das sog. Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC). DPPC stabilisiert die Alveolen mittels einer Phospholipidmembran.

Die Lunge eines reifen Neugeborenen enthält ca. 100mg/kg Körpergewicht an Phospholipiden. Bei Frühgeborenen mit einem RDS ist dieser„Surfactant pool size“ auf unter 10mg/kg Körpergewicht reduziert. Therapeutische Versuche mit DPPC alleine („Lecithin“) zeigten keine Wirksamkeit. Erst in den 1980er Jahren wurde realisiert, dass der kleine, in Surfactant enthaltene Anteil an Proteinen eine besondere Bedeutung für die Ausbreitung und Adsorption von Surfactant an der Oberfläche hat (Übersicht bei ▶ [23]).

Bei dünner Ausbreitung als Monolayer und ohne das Vorliegen von Hemmstoffen der Surfactant-Wirkung würden 2–10mg/kg Körpergewicht an Phospholipiden ausreichen, um die Lunge mit einem Surfactant-Film zu überziehen. In Tierversuchen sind allerdings 10- bis 20-fach höhere Dosen erforderlich, was v.a. einer inhomogenen Verteilung bei endotrachealer Instillation geschuldet sein dürfte.

1.2.2.2 Synthese

Surfactant wird in den Typ II–Pneumozyten aus Vorläuferstoffen gebildet und in Form von lamellenartigen Körperchen (lamellar bodies) intrazellulär gespeichert. Nach der Ausschleusung formiert sich eine netzförmige Struktur an der Oberfläche („tubuläres Myelin“), aus der dann der oberflächenaktive Film entsteht. In diesen Prozess der Ausbildung des Lipidlayers sind auch die verschiedenen Surfactant-assoziierten Proteine involviert (s. Kap.  ▶ 2.2.3).

Die Lunge durchläuft in der Embryonal- und Fetalzeit eine rasche Entwicklung, die durch verschiedene Stadien charakterisiert ist (s. Kap.  ▶ 1.1.9 und ▶ Abb. 1.11). Bereits in der kanalikulären Phase sind Vorläufer von Surfactant nachweisbar. Ab der 22. Schwangerschaftswoche (SSW) kommt es dann zu einem Anstieg der Surfactantproduktion, und auch die lamellar bodies können bereits nachgewiesen werden.

Schematische Darstellung der Phasen der Lungenentwicklung und der Pathophysiologie des Atemnotsyndroms auf dem Boden eines Surfactantmangels.

Abb. 1.11 Die Alveolarisierung und die Gefäßreifung (microvascular maturation) setzen sich jenseits der Geburt bis ins Kleinkindalter fort.

Bis etwa zur 28. SSW ist aber ein Surfactantmangel die Regel. Zwischen 28. und 32. SSW ist ein Surfactantmangel sehr häufig und bis zur 35. SSW ebenfalls noch häufig anzutreffen ( ▶ [7], ▶ [22], ▶ [32]). Gerade Neugeborene mit einem noch grenzwertig reifen Surfactantsystem sind häufig zusätzlich durch einen sog. sekundären Surfactantmangel betroffen (s. Kap.  ▶ 6.1), der durch Hemmstoffe der Surfactantwirkung (Infektion, Mekoniumaspiration etc.) ausgelöst wird.

Gerade in den Jahren vor der Verfügbarkeit von Surfactant am Beginn der 1980er Jahre spielte die Bestimmung der Lungenreife aus Fruchtwasser eine besondere Rolle ▶ [17]. Beurteilt wurde dabei das Verhältnis von Lecithin (DPPC) zu Sphingomyelin (LS-Quotient): Überschritt dieser Quotient das Verhältnis von 2, so konnte eine Lungenreife angenommen werden. Ein starker physiologischer Anstieg des LS-Quotienten ist zwischen der 33. und 35. SSW zu beobachten.

Auch die Surfactant-Proteine unterliegen ähnlichen Reifungsprozessen; ihre Bestimmung ist allerdings zu komplex, um in der Klinik eingesetzt zu werden. Stattdessen werden sog. „Blasenstabilitätstests“ zur Lungenreifungsbestimmung angewendet: je größer und je stabiler Mikroblasen nach Schütteln einer Fruchtwasserprobe sind, desto weiter ist die Lungenreifung fortgeschritten ▶ [54]. Eine weitere Methode zur Bestimmung der Lungenreife berücksichtigt die Zahl der lamellar bodies. Da diese eine ähnliche Größe wie Thrombozyten haben, können dazu Thrombozytencounter benutzt werden ▶ [52]. Auch direkte Messungen der Oberflächenspannung von Fruchtwasser, erstem Magensaftaspirat oder Trachealsekret sind möglich ▶ [47].

Durch die Verfügbarkeit von Surfactant und die routinemäßige Durchführung einer Lungenreifung mit Kortikosteroiden (s. Kap.  ▶ 1.3) ist die Bedeutung der Analytik aus Fruchtwasser stark in den Hintergrund getreten; zumal es die Risiken einer Amniozentese für die Fruchtwassergewinnung zu bedenken gilt.

1.3 Pränatale Lungenreifungsbehandlung

E. Herting

Im Jahr 1972 führten Liggins und Howie mit ihrer Studie die pränatale Lungenreifungsbehandlung Schwangerer mit Kortikosteroiden in die Perinatalmedizin ein ▶ [25]. Der klinischen Untersuchung waren tierexperimentelle Studien an Schafen vorausgegangen, die auch zur Auswahl von Betamethason als Mittel der Wahl führten ( ▶ [25], ▶ [26]). In der initialen Studie wurde ein Gemisch von Betamethasonphosphat und Betamethasonacetat verwendet. Betamethason ist nach wie vor die am häufigsten zur Lungenreifung eingesetzte Substanz. Daneben findet allerdings auch Dexamethason Anwendung.

Die Therapie wird allerdings immer noch mit Medikamentendosierungen durchgeführt, die bereits von den „Entdeckern“ vor über 40 Jahren beschrieben wurden. Die Suche nach alternativen Substanzen (z.B. Ambroxol, Schilddrüsenhormone) blieb bisher erfolglos ▶ [4].

1.3.1 Betamethason vs. Dexamethason

Das nach wie vor am häufigsten verwendete Schema ist die Gabe von 2×12mg Betamethason im Abstand von 24 h, so wie es bereits auch in den initialen Studien verwendet wurde ▶ [36]. Eine vergleichende Studie beurteilte Betamethason als möglicherweise effektiver als Dexamethason, was die Verhinderung eines RDS angeht ▶ [15]. Auf der anderen Seite könnte Dexamethason effektiver hinsichtlich der Verhinderung einer schweren Hirnblutung sein. Andererseits fand sich nach pränataler Verabreichung von Dexamethason wiederum eine erhöhte Rate an periventrikulärer Leukomalazie (PVL; ▶ [5]).

Eine klare, wissenschaftlich fundierte Empfehlung bezüglich einer der beiden Substanzen kann zum derzeitigen Zeitpunkt nicht gegeben werden. Für Betamethason liegen allerdings deutlich mehr Daten und auch Langzeitergebnisse vor.

Dexamethason wurde zum Teil auch oral verabreicht ▶ [14]. Die genauen Wirkmechanismen sind noch unklar – ebenso, welcher Anteil jeweils auf eine maternale Wirkung, auf plazentare Effekte und auf eine direkte Wirkung beim Feten zurückgeht.

1.3.2 Behandlungszeitpunkt

Die Mehrzahl der Studien schloss Feten mit einem Schwangerschaftsalter oberhalb von 24+0/7 SSW ein. Die obere Grenze in diesen Studien lag meist bei 32 oder 34 SSW. Viele Studien, die auch in die Metaanalysen einflossen, stammen noch aus den 1980er- und 1990er-Jahren, d.h. sie wurden vor Einführung der Surfactanttherapie durchgeführt ▶ [36]. In den Studien sind wenige Patienten mit einem Schwangerschaftsalter unterhalb von 28 SSW eingeschlossen, obwohl gerade diese besonders von der Lungenreifung und den damit verbundenen Effekten profitieren dürften. Diese Effekte betreffen die Reduktion der:

Inzidenz und des Schweregrades des RDS

Inzidenz der schweren Hirnblutung

Rate an nekrotisierender Enterokolitis

Mortalität

Aus ethischen Gründen werden jedoch plazebo-kontrollierte Studien zur pränatalen Lungenreifung bei Frühgeborenen unterhalb der 28. SSW heute nicht mehr durchgeführt. Deshalb entscheidet man sich „im Zweifel“ für die Durchführung der Lungenreifungsbehandlung – und zwar schon ab der „Grenze der Lebensfähigkeit“, obwohl die Evidenz in diesem Gestationsalter nicht eindeutig belegt ist ( ▶ [2], ▶ [3]).

Es ist weitgehend unklar, weshalb der pränatale Einsatz von Steroiden solch überzeugende, positive Effekte bei kleinen Frühgeborenen zeigt, die frühe postpartale Steroidgabe jedoch wenig effektiv und sogar mit Nebenwirkungen (erhöhte Rate an Zerebralparesen) belastet ist.

Da 3 von 4 Frühgeborenen jenseits von 34 SSW geboren werden und viele dieser relativ „reifen“ Patienten einer Intensivbehandlung, u.a. wegen Atemstörungen, bedürfen, wird bei diesen „späten Frühgeborenen“ und auch bei reifen Neugeborenen nach elektiver Sectio über den Einsatz von prä- und postnatalen Steroiden diskutiert ▶ [51]. Die Ergebnisse laufender Studien zu diesem Thema sollten derzeit abgewartet werden.

1.3.3 Wiederholungsbehandlung

Die Effekte einer Lungenreifungsbehandlung treten nach sehr kurzer Zeit ein: bereits wenige Stunden nach durchgeführter Lungenreifung zeigen Frühgeborene u.a. höhere Blutdruckwerte als unbehandelte Kontrollen ▶ [19]. Deshalb besteht kein Zweifel daran, dass, wenn möglich, eine solche Behandlung initiiert werden sollte, denn eine inkomplette Lungenreifung ist vermutlich besser als gar keine.

Lungenreifungsbehandlungsraten von über 95% sind auch im klinischen Alltag erreichbar. Die Lungenreifungsbehandlung und die Surfactant-Behandlung wirken additiv. Experimentelle Daten lassen eine Wirksamkeit der Lungenreifungsbehandlung (z.B. eine gesteigerte Surfactant-Produktion/-Freisetzung) über 7–10 Tage vermuten.

Seit langem wird daher über die Notwendigkeit von Wiederholungsbehandlungen diskutiert, wenn es innerhalb dieses Zeitraumes nicht zur Geburt gekommen ist ▶ [53]. Bezüglich dieser Frage wurden die Daten von mehr als 2000 behandelten Frauen in einer Metaanalyse untersucht ▶ [11]. Die Wiederholungsbehandlung zeigte:

eine niedrigere Inzidenz des RDS (RR 0,82, CI 0,72–0,93)

eine Erniedrigung des Schweregrades des RDS

eine reduzierte Mortalität im Vergleich zur einmaligen Behandlung (RR 0,79, CI 0,67–0,93)

Keine Effekte fanden sich jedoch im Hinblick auf die chronische Lungenerkrankung und die Rate an Hirnblutungen sowie PVL. Die Mehrfachbehandlung führte nicht zu einer erhöhten Rate an maternalen Infektionen ▶ [11].

In einer Studie aus den USA, in der die Schwangeren wöchentlich bis zur 34. SSW behandelt wurden, hatten 64% der Neugeborenen mehr als 4 Wiederholungsdosen erhalten. In dieser Gruppe fanden sich:

ein signifikant reduziertes Geburtsgewicht

ein höherer Anteil an hypotrophen Kindern

ein vermindertes Plazentagewicht ▶ [39], ▶ [56].

Sorge besteht nach diesen Ergebnissen vor allen Dingen hinsichtlich der Effekte der Kortikosteroide auf die Gehirnentwicklung▶ [28]; weitere Langzeit-Nachuntersuchungsdaten sind hier erforderlich.

1.3.4 Zusammenfassung

Die Durchführung der Lungenreifungsbehandlung ist sicher eine entscheidende Maßnahme zur Verbesserung der Überlebenschancen und der Überlebensqualität kleiner Frühgeborener ▶ [57].

Der Therapiestandard besteht heute in einer einmaligen Behandlung (ggf. einer 2. Rescue-Behandlung). Der ideale Zeitpunkt für eine Lungenreifung scheint zwischen 2 und 7 Tagen vor einer zu erwartenden Geburt zu liegen. Gerade, wenn die 1. Lungenreifungsbehandlung aber sehr früh erfolgt ist (z.B. in der 23. oder 24. SSW) und es dann innerhalb der nächsten 7–14 Tage nicht zur Geburt kam, wird in einigen geburtshilflichen Abteilungen eine zweite Lungenreifungsbehandlung (Rescue) durchgeführt, wenn vor der 33. SSW erneut die Geburt droht ( ▶ [16], ▶ [20]). Die früher gängige Praxis, eine Lungenreifungsbehandlung mehr als 2-mal in wöchentlichen oder 14-tägigen Abständen zu wiederholen, wurde aufgegeben.

1.4 Literatur

[1] Anderson-Berry A et al. Vasculogenesis drives pulmonary vascular growth in the developing chick embryo. Dev Dyn 2005; 233(1): 145–153

[2] AWMF-Leitlinienregister. Frühgeburt an der Grenze der Lebensfähigkeit des Kindes. 2014: Nr. 024/019

[3] AWMF-Leitlinienregister. Antenatale Kortikoidsteroide zur Lungenreifung (ACS). 2009: Nr. 015/069

[4] Ballard PL1, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995; 173(1): 254–262

[5] Baud O et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl J Med 1999; 341(16): 1190–1196

[6] Bostrom H et al. PDGF-A signaling is a critical event in lung alveolar myofibroblast development and alveogenesis. Cell 1996; 85(6): 863–873

[7] Burri P. Lung development and pulmonary angiogenesis. In: Gaultier C, Bourbon JR, Post M (Hrsg) Lung development. New York: Oxford University Press; 1999: 122–151

[8] Cardoso W, Lü VJ. Regulation of early lung morphogenesis: questions, facts and controversies. Development 2006; 133(9): 1611–1624

[9] Christ B, Wachtler F. Medizinische Embryologie. Berlin: Ullstein; 1998

[10] Clara M. Entwicklungsgeschichte des Menschen. Stuttgart: Thieme; 1966

[11] Crowther CA, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3:CD003935

[12] deMello DE et al. Early fetal development of lung vasculature. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 16(5): 568–581

[13] Domyan ET et al. Signaling through BMP receptors promotes respiratory identity in the foregut via repression of Sox2. Development 2011; 138(5): 971–981

[14] Egerman RS et al. A randomized, controlled trial of oral and intramuscular dexamethasone in the prevention of neonatal respiratory distress syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1120–1123

[15] Elimian A et al. Antenatal betamethasone compared with dexamethasone (betacode trial): a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007; 110(1): 26–30

[16] Garite TJ et al. Impact of a ‘rescue course’ of antenatal corticosteroids: a multicenter randomized placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2009; 200(3): 248, e1–9

[17] Gluck L, Kulovich MV, Borer RC Jr et al. Diagnosis of the respiratory distress syndrome by amniocentesis. Am J Obstet Gynecol 1971; 109(3): 440–445

[18] Goss AM et al. Wnt2/2b and beta-catenin signaling are necessary and sufficient to specify lung progenitors in the foregut. Dev Cell 2009; 17(2): 290–298

[19] Hallman M, Peltoniemi O, Kari MA. Enhancing functional maturity before preterm birth. Neonatology 2010; 97(4): 373–378

[20] Hallman M. The Story of Antenatal Steroid Therapy before Preterm Birth. Neonatology 2015; 107(4): 352–357.

[21] Herriges M, Morrisey EE. Lung development: orchestrating the generation and regeneration of a complex organ. Development 2014; 141(3): 502–513

[22] Herting E. Bronchopulmonale Dysplasie. Monatsschrift Kinderheilkunde 2013; 161(5): 417–424

[23] Herting E. Praxis der Surfactantherapie. Neonatologie Scan 2013; 2(4): 303–314

[24] Kim HY et al. Apical constriction initiates new bud formation during monopodial branching of the embryonic chicken lung. Development 2013; 140(15): 3146–3155

[25] Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of RDS in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515–525

[26] Liggins GC, Howie RN. Prevention of respiratory distress syndrome by maternal steroid therapy. In: Gluck L, ed. Modern Perinatal Medicine. Chicago: Yearbook Publishers; 1974: 415–424

[27] Metzger RJ et al. The branching programme of mouse lung development. Nature 2008; 453(7196): 745–750

[28] Modi N et al. The effects of repeated antenatal glucocorticoid therapy on the developing brain. Pediatr Res 2001; 50(5): 581–585

[29] Morrisey EE, Hogan BL. Preparing for the first breath: genetic and cellular mechanisms in lung development. Dev Cell 2010; 18(1): 8–23

[30] Mucenski ML et al. Beta-Catenin is required for specification of proximal/distal cell fate during lung morphogenesis. J Biol Chem 2003; 278(41): 40231–40238

[31] Obladen M. History of Surfactant Research. In: Robertson B, van Golde LMG, BatenburgJ (Hrsg) Pulmonary Surfactant, from Molecular Biology to Clinical Practice. München: Elsevier; 1992: 1–18

[32] Online-Embryologiekurs für Studierende der Medizin, entwickelt von den Universitäten Freiburg, Lausanne und Bern mit Unterstützung des Swiss Virtual Campus. Im Internet: http://www.embryology.ch/allemand/rrespiratory/phasen01.html (Stand: 10.09.2015)

[33] Park KS et al. SPDEF regulates goblet cell hyperplasia in the airway epithelium. J Clin Invest 2007; 117(4): 978–988

[34] Peng T et al. Coordination of heart and lung co-development by a multipotent cardiopulmonary progenitor. Nature 2013; 500(7464): 589–592

[35] Que J et al. Multiple roles for Sox2 in the developing and adult mouse trachea. Development 2009; 136(11): 1899–1907

[36] Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3:CD004454

[37] Sadler TW. Medizinische Embryologie. 11. Aufl., Stuttgart: Thieme; 2008

[38] Sakai T et al. Fibronectin requirement in branching morphogenesis. Nature 2003; 423(6942): 876–881

[39] Sawady J et al. The National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network Beneficial Effects of Antenatal Repeated Steroids study: impact of repeated doses of antenatal corticosteroids on placental growth and histologic findings. Am J Obstet Gynecol 2007; 197(3): 281, e1–8

[40] Schachtner SK et al. Qualitative and quantitative analysis of embryonic pulmonary vessel formation. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22(2): 157–165

[41] Schoenwolf G. et al. Larsen's Human Embryology. Churchill Livingstone: Elsevier; 2001

[42] Schwarz MA et al. Emerging pulmonary vasculature lacks fate specification. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009; 296(1):L71–81

[43] Sekine K et al. Fgf10 is essential for limb and lung formation. Nat Genet 1999; 21(1): 138–141

[44] Serls AE et al. Different thresholds of fibroblast growth factors pattern the ventral foregut into liver and lung. Development 2005; 132(1): 35–47

[45] Starck D. Embryologie. Stuttgart: Thieme; 1975

[46] Starck D. Vergleichende Anatomie der Wirbeltiere. Bd. 3. Heidelberg: Springer; 1982

[47] Stichtenoth G, Walter G, Lange R et al. Surface tension of airway aspirates withdrawn during neonatal resuscitation reflects lung maturity. Pediatr Pulmonol 2014; 49(8): 751–756

[48] Tichelaar JW et al. HNF-3/forkhead homologue-4 influences lung morphogenesis and respiratory epithelial cell differentiation in vivo. Dev Biol 1999; 213(2): 405–417

[49] Tompkins DH et al. Sox2 activates cell proliferation and differentiation in the respiratory epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2011; 45(1): 101–110

[50] Vasyutina E, Birchmeier C. The development of migrating muscle precursor cells. Anat Embryol (Berl) 2006; 211(Suppl 1): 37–41

[51] Ventolini G et al. Incidence of respiratory disorders in neonates born between 34 and 36 weeks of gestation following exposure to antenatal corticosteroids between 24 and 34 weeks of gestation. Am J Perinatol 2008; 25(2): 79–83

[52] Verder H, Ebbesen F, Fenger-Grøn J et al. Early surfactant guided by lamellar body counts on gastric aspirate in very preterm infants. Neonatology 2013; 104(2): 116–122

[53] Vermillion ST, Soper DE, Newman RB. Is betamethasone effective longer than 7 days after treatment? Obstet Gynecol 2001; 97(4): 491–493

[54] Vieira AC, Fiori HH, Garcia PC et al. Lamellar body count and stable microbubble test on tracheal aspirates from infants for the diagnosis of respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med 2012; 13(2): 178–182

[55] Wapner RJ et al. Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids: evaluation of safety and efficacy. Am J Obstet Gynecol 2006; 195(3): 633–642

[56] Wapner RJ et al. Long-term outcomes after repeat doses of antenatal corticosteroids. N Engl J Med 2007; 357(12): 1190–1198

[57] Wapner R, Jobe AH. Controversy: antenatal steroids. Clin Perinatol 2011; 38(3): 529–545

[58] Weaver M et al. Bmp signaling regulates proximal-distal differentiation of endoderm in mouse lung development. Development 1999; 126(18): 4005–4015

[59] Wessells NK. Mammalian lung development interactions in formation and morphogenesis of tracheal buds. J Exp Zool 1970; 175: 445–466

[60] Wilkinson GA et al. Role for ephrinB2 in postnatal lung alveolar development and elastic matrix integrity. Dev Dyn 2008; 237(8): 2220–2234

[61] Yamamoto H et al. Epithelial-vascular cross talk mediated by VEGF-A and HGF signaling directs primary septae formation during distal lung morphogenesis. Dev Biol 2007; 308(1): 44–53

[62] Yates LL et al. Scribble is required for normal epithelial cell-cell contacts and lumen morphogenesis in the mammalian lung. Dev Biol 2013; 373(2): 267–280

[63] Yates, LL et al. The PCP genes Celsr1 and Vangl2 are required for normal lung branching morphogenesis. Hum Mol Genet 2010; 19(11): 2251–2267