Gastroenterologie für Intensivmediziner E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 550

Veröffentlichungsjahr: 2017

Beschreibung

Was für die Praxis wichtig ist!

Vom erhöhten Leberwert bis zur Obstipation - Gastroenterologische Störungen kommen bei Intensivpatienten sehr häufig vor. Mit diesem Titel erhalten Sie einen guten Überblick über die relevanten Differenzialdiagnosen und empfohlene Maßnahmen.

Neben differenzialdiagnostisch relevanten Aspekten gibt das Werk auch einen Überblick zur Ernährungstherapie und der gastroenterologischen Diagnostik bei Intensivpatienten: Wann ist welche Bildgebung indiziert? Welche Scores stehen zu Verfügung? Darüber hinaus wird auch das Vorgehen bei speziellen Patientengruppen, wie Schwangeren oder Transplantierten, beschrieben.

Für echte Alltagstauglichkeit sorgt die klare und übersichtliche Struktur der Inhalte. Ergänzende Flussdiagramme und Zusammenfassungen liefern komprimiertes Wissen auf einen Blick – einprägsam und bei Bedarf schnell nachzuschlagen.

Jederzeit zugreifen: Der Inhalt des Buches steht Ihnen ohne weitere Kosten digital in der Wissensplattform eRef zur Verfügung (Zugangscode im Buch). Mit der kostenlosen eRef App haben Sie zahlreiche Inhalte auch offline immer griffbereit.

Leseprobe

Gastroenterologie für Intensivmediziner

Ali Canbay, Guido Gerken

Beate Appenrodt, Alexander L. Gerbes, Guido Gerken, Peter Grimminger, Zuhir Halloul, Wolfgang Huber, Julia Kälsch, Antonios Katsounas, Peter Kern, Thomas Klag, Hauke Lang, Theodor Baars, Horst Neuhaus, Mathias Plauth, Philipp Reuken, Fuat Hakan Saner, Meral Saraldi, Enrico Schalk, Berit Seeland, Andreas Stallmach, Frank Tacke, Michael Trauner, Jürgen Treckmann, Andrej Udelnow, Lale Umutlu, Jan Wehkamp, Axel Wetter, Christian Zauner, Ali Canbay, Alexander Dechêne, Matthias Dollinger, Anne Fischer, Thomas Fischer, Thomas Frieling

68 Abbildungen

Vorwort

Die Gastroenterologie als Lehre der Erkrankungen der Verdauungs- und Stoffwechselorgane des Menschen stellt in ihrer Bedeutung heute das Kerngebiet der Inneren Medizin dar. Somit ist die Gastroenterologie und Hepatologie im besonderen Maße als interdisziplinär zu betrachten, nicht nur für das Gebiet der allgemeinen Inneren Medizin, sondern auch für die Kooperation mit anderen Fachgebieten wie Viszeralchirurgie, Radiologie, Labormedizin, Pathologie, Immunologie und Virologie, um nur einige Disziplinen zu erwähnen. Auch für die Entwicklung der Intensivmedizin stellt die Gastroenterologie eine wichtige Schnittstelle für die Diagnostik und Therapie unserer schwerkranken Patienten dar. Insbesondere die internistische Intensivmedizin hat sich in den letzten Jahren rasant entwickelt und stellt einen zunehmend wichtigen Bereich der stationären internistischen Versorgung dar, gerade unter dem Aspekt der Verknappung stationärer Betten, der immer älter werdenden Gesellschaft und der immer umfassender werdenden Therapiemöglichkeiten von bisher unheilbaren Krankheiten und Krankheitszuständen. So haben sich heute in Krankenhäusern der Maximalversorgung differenzierte Intensiveinheiten etabliert, sei es konservativ, allgemein-internistisch, operativ-chirurgisch oder anästhesiologisch, ebenso wie neurologisch, neuro-chirurgisch und unfallchirurgisch. Auch spezielle Einheiten für Verbrennungsopfer, für toxikologische Problempatienten, prä- und post-Transplantationspatienten sind hier zu erwähnen. Somit ist es Anspruch des vorliegenden Fachbuchs der gastroenterologischen Intensivmedizin, gerade die Fortschritte auf diesem Gebiet im Kontext der interdisziplinären Schwerpunktfächer herauszuarbeiten und auf die speziellen Krankheitsbilder der Gastroenterologie und Hepatologie auszurichten. Dieses Buch kann zum Erwerb besonderer Kenntnisse wesentlich beitragen, die für die Versorgung von allgemein-internistischen Intensivpatienten aus gastroenterologischer Sicht besonders wichtig sind. Auch in der Weiterbildungsordnung ist der Erwerb entsprechender Kenntnisse, Erfahrungen und Fertigkeiten im Rahmen einer sechsmonatigen Weiterbildung auf einer Intensivstation eine ärztliche Verpflichtung. Darüber hinaus gibt es eine Zusatzweiterbildung in fachspezifischer internistischer Intensivmedizin, wozu dieses Buch ebenfalls einen Beitrag leisten kann. Die einzelnen Buchkapitel sind besonders durch einen strikten praxis-orientierten und klinisch-orientierten Aufbau gekennzeichnet und sollen durch Darstellung auch in Tabellen und Entscheidungsalgorithmen die tägliche Arbeit am Bett eines intensiv-medizinischen Patienten erleichtern. Alle Autoren der einzelnen Beiträge stehen im praktischen Alltag der Patientenversorgung und können somit am besten evidenzbasiert Erfahrungen weitergeben. Dabei kann dieses Buch sicher keinen Anspruch auf Vollständigkeit erheben; auch kann es Standardwerke der Intensivmedizin nicht ersetzen. Es soll jedoch den Blickwinkel gerade für die differenzierte gastroenterologische und hepatologische Versorgung von Intensiv- und Intermediate-Care-Patienten schärfen. Abschließend sei nochmals darauf hingewiesen, dass die Fachgesellschaften, in diesem Fall die DGVS, sich in den letzten Jahren sehr darum bemüht haben, die gastroenterologische Intensivmedizin zu fördern und evidenzbasiertes Wissen gerade in dieser Spezialdisziplin zu verbreiten. In diesem Sinne hoffen wir, dass wir der Idee gerecht geworden sind, die gastroenterologische Intensivmedizin in ihrer ganzen modernen Bandbreite aktuell und übersichtlich vermittelt zu haben. An dieser Stelle möchten wir allen Autoren für die hervorragende Zusammenarbeit danken und in diesen Dank auch die stetige Hilfe und Unterstützung durch die Lektoren des Verlages einschließen.

Essen und Magdeburg, 2017Prof. Dr. med. G. GerkenProf. Dr. med. A. Canbay

Geleitwort

Jährlich werden 2 Millionen Menschen in Deutschland mit Krankheiten der Verdauungsorgane im Krankenhaus behandelt. Im Zentrum der Versorgung der vielfältigen gastroenterologischen Krankheiten stehen hierbei endoskopische und interventionelle Therapien sowie die interdisziplinäre und spezialisierte Behandlung schwerkranker Patienten mit gastroenterologischen Krankheiten auf Intermediate-Care- oder Intensivstationen. Während viele der gastroenterologischen Notfälle früher eine Domäne der Chirurgie waren, wird die Therapie heute durch internistische und endoskopische Verfahren beherrscht.

Die Intensivmedizin gehört zu den anspruchsvollsten Bereichen der Medizin und stellt einen wichtigen Bestandteil der Weiterbildung dar. Täglich erfordert das Arbeiten in diesem Bereich rasche Entscheidungen, wobei viele Befunde interdisziplinär zu einem Gesamtbild vereint werden müssen, um individuelle Therapiekonzepte zu erstellen. Dem Gastroenterologen kommt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung dieser Patienten zu, da er im Team nicht nur für die Behandlung gastroenterologischer Krankheiten, sondern auch für die Diagnose und Therapie gastroenterologischer Komplikationen bei kritisch kranken Patienten Verantwortung trägt.

Im Gastrointestinaltrakt als zentralem immunologischen Organ findet sich ein komplexes Mikrobiom, so dass der intakten Mukosabarriere und dem Erhalt der intestinalen Homöostase eine entscheidende Bedeutung in der Intensivmedizin zukommt. Komplikationen der Bauchspeicheldrüsenentzündung gehören zu den schwersten und häufig langwierigsten Symptomkomplexen und können dann nur durch die enge Interaktion mit der Radiologie und der Chirurgie beherrscht werden. Die Leber hat mannigfaltige metabolische und immunologische Funktionen im Organismus und ist daher nicht nur wegen des akuten Leberversagens oder bei Komplikationen der Leberzirrhose für die Intensivmedizin von zentraler Bedeutung. So können sich bei Vorschädigung der Leber, genetischen Varianten oder infolge einer Sepsis unter Intensivbedingungen bedrohliche Komplikationen wie die ischämische Hepatitis und die sekundär sklerosierende Cholangitis entwickeln. Last but not least sei auf den hohen Stellenwert der Endoskopie in der Notfallsituation und auf der Intensivstation verwiesen: Blutungen aus Varizen, Ulzerationen, Angiodysplasien oder Divertikeln sind häufige Krankheitsbilder und müssen durch einen kompetenten Gastroenterologen versorgt werden.

Daher ist es sehr zu begrüßen, dass der aktuelle Stand der gastroenterologischen Intensivmedizin und Notfalltherapie im vorliegenden Buch in kompetenter und praxisorientierter Weise zusammengefasst wird. Nach einem Überblick über die Differenzialdiagnose und -therapie gastroenterologischer Krankheiten auf der Intensivstation werden die diagnostischen Maßnahmen und die Ernährungstherapie ausführlich dargestellt. Einen Schwerpunkt bilden – dem klinischen Schwerpunkt der Essener Klinik entsprechend – Patienten mit Leberzirrhose, den damit assoziierten Komplikationen sowie transplantierte Patienten. Berufseinsteiger erhalten dabei ebenso wie Gastroenterologen und Intensivmediziner die benötigten Informationen in übersichtlicher Form.

Das Buch repräsentiert damit den aktuellen Wissensstand auf dem für unser Fachgebiet integralen Gebiet der gastroenterologischen Intensivmedizin. Daher bin ich der Bitte der beiden Herausgeber sehr gerne gefolgt, dem Buch als neu gewählter Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) ein Geleitwort mitzugeben. Die DGVS hat in den letzten Jahren die gastroenterologische Intensivmedizin im Rahmen der Fort- und Weiterbildung konsequent gefördert und hierzu u.a. die Arbeitsgruppe Gastroenterologische Intensivmedizin gegründet. In dieser werden aktuelle Fragestellungen der gastroenterologischen Intensivmedizin sowohl wissenschaftlich als auch organisatorisch diskutiert. Neben Initiativen zur optimalen Versorgung gastroenterologischer Krankheiten auf der Intensivstation wurden spezielle Weiterbildungsveranstaltungen konzipiert. Möglichst viele Gastroenterologen sollten anstreben, die Zusatzweiterbildung in der Intensivmedizin und spezielle Kenntnisse in der intensivmedizinischen Versorgung gastroenterologischer Patienten zu erwerben.

1996 hat Prof. Dr. Wolfgang Gerok in seinem Geleitwort zum „Interdisziplinären Handbuch zur gastroenterologischen Notfalltherapie“, das von Prof. Dr. Markus Lerch – meinem Vorgänger im Amt des DGVS-Präsidenten und damaligen Oberarzt der Homburger Universitätsklinik – herausgegeben wurde, ausgeführt: „In Notfallsituationen ist ganz besonders ein klares Wissen, d.h. Kenntnisse über die therapeutischen Möglichkeiten, ihre Voraussetzungen und Risiken, unerlässlich. Ohne fundiertes, geordnetes und kritisch bewertetes Wissen sind keine gewissenhaften Entscheidungen und Handlungen möglich.“ Diese Aussagen gelten für die gastroenterologische Intensivmedizin in besonderem Maße und haben auch jetzt, 20 Jahre später, unverändert Gültigkeit.

Homburg, im Juli 2017

Univ.-Prof. Dr. med. Frank LammertPräsident der DGVS

Abkürzungen

AaDO

2

Alveolar-arterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz

AAS 

Aromatische Aminosäuren

ACLF 

acute on chronic liver failure

AFLP 

Akute Fettleber

AGD 

A. gastroduodenalis

AHC 

A. hepatica communis

AKI 

acute kidney injury

ALT 

Alaninaminotransferase

ALV 

akutes Leberversagen

AMI 

akute mesenteriale Ischämie

AMS 

A. mesenterica superior

AOK 

Aortenklappe

AP 

Alkalische Phosphatase

APC 

Argonplasmakoagulation

aPPT: 

Partielle Thromboplastinzeit (activated Partial Thromboplastin Time)

ASS 

Acetylsalicylsäure

AST 

Asparaginaminotransferase

AZA 

Azathioprin

BAL 

Bronchoalveoläre Lavage

BMS 

Bare Metal Stent

BNP 

Brain natriuretic peptide

bpm 

beats per minute

CAP 

continuous attenuation parameter

CED 

Chronisch entzündliche Darmerkrankung

CEUS 

kontrastmittelunterstützte Sonografie

CI 

Cardiac Index

CMV 

Cytomegalievirus

COPD 

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

CRP 

C-reaktives Protein

CSA 

Cyclosporin A

CT 

Computertomografie

CTLS 

klinisches Tumor-Lyse-Syndrom

CU 

Colitis ulcerosa

CVVH 

kontinuierliche venovenöse Hämofiltration

DAPT 

Duale antithrombozytäre Therapie

DES 

Drug Eluting Stent

DILI 

drug-induced liver injury

DOAK 

Direkte orale Antikoagulanzien

DRI 

Donor-Risk-Index

DSA 

digitale Subtraktionsangiografie

EBV 

Epstein-Barr-Virus

EGDT 

early goal-directed therapy

EK 

Erythrozytenkonzentrate

EKG 

Elektrokardiogramm

EKL 

Eklampsie

ELAD® 

Extracorporeal Liver Assist Device

EMR 

Endoskopische Mukosaresekion

ERCP 

endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie

ERP 

enhanced recovery pathway

ESD 

endoskopische Submukosadissektion

ESGE 

European Society of Gastrointestinal Endoscopy

FFP 

fresh frozen plasma

FRC 

funktionelle Residualkapazität

G 

Gauge

GAH-Score 

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score

GAVE 

Gastric antral vascular ectasia

GFR 

glomeruläre Filtrationsrate

GGT 

Gamma-Glutamyltransferase

GIB 

Gastrointestinale Blutungen

GIT 

Gastrointestinaltrakt

GLDH 

Glutamatdehydrogenase

GOT 

Glutamat-Oxalacetat-Transferase

GPT 

Glutamat-Pyruvat-Transferase

Hb 

Hämoglobin

HE 

hepatische Enzephalopathie

HELLP 

Hämolyse - Elevated Liver Enzymes - Low Platelets

HF 

Herzfrequenz

H-FABP 

heart-type fatty acid-binding protein

HG 

Hyperemesis gravidarum

HIT 

heparininduzierte Thrombozytopenie

HIV 

Humaner Immundefizienz-Virus

H.p. 

Helicobacter pylori

HPS 

hepatopulmonales Syndrom

ICG-Test 

Indocyanin-Grün-Test

ICH 

Ischämische Hepatitis

ICP 

intrahepatische Cholestase

ICU 

Intensive Care Unit – Intensivstation

IE 

Internationale Einheiten

IL 

Interleukin

IMPDH 

Inositol-Monophosphat-Dehydrogenase

iNOS 

induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthetase

INR 

International Normalized Ratio

IST 

Intensivstation

i.v. 

intravenös

KDIGO 

Kidney Disease Improving Global Outcomes

KHK 

Koronare Herzkrankheit

KM 

Knochenmark

KM 

Kontrastmittel

kPa 

Kilopascal

LAE 

Lungenarterienembolie

LCT 

Langkettige Triglyzeride

LD 

Leberdysfunktion

LDH 

Laktatdehydrogenase

LSM 

Lebersteifigkeitsmessung

LTLS 

laborchemisches Tumor-Lyse-Syndrom

LTx 

Lebertransplantation

MAP 

mittlerer arterieller Druck

MARS 

Molecular Adsorbent Recirculation System

MC 

Morbus Crohn

MCH 

mean corpuscular hemoglobin

MCHC 

mean corpuscular/cellular hemoglobin concentration

MCT 

Mittelkettige Triglyzeride

MCV 

mean corpuscular volume

MDF-Score 

Maddrey’s Discriminant Function Score

MELD 

model of end stage liver disease

MGIB 

mittlere gastrointestinale Blutung

MK 

Mitralklappe

MODS 

Multiple Organ Dysfunction Syndrome

MOV 

Multiorganversagen

MPA 

Mycophenolsäure

MR 

Magnetresonanz

MRCP 

Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie

NaCl 

Natriumchlorid

NAFLD 

nichtalkoholische Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease)

NMH 

Niedermolekulare Heparine

NO 

Stickstoffmonoxid

NOMI 

nicht-okklusive mesenteriale Ischämie

NSAR 

Nichtsteroidale Antirheumatika

NYHA 

New York Heart Association

OAK 

orale Antikoagulation

ÖGD 

Ösophagogastroduodenoskopie

OGIB 

Obere gastrointestinale Blutung

OGIT 

Oberer Gastrointestinaltrakt

OTSC 

Over The Scope Clip

PAF 

platelet-activating factor

paO

2

Arterieller Sauerstoffpartialdruck

PAPm 

mittlerer pulmonalarterieller Druck

PCC 

Prothrombinkomplex

PCT 

Procalcitonin

PCWP 

Pulmonal-kapillärer Verschlussdruck (pulmonary capillary wedge pressure

PDR 

plasma disappearance rate

PEEP 

Positiv-endexspiratorischer Druck (positive end-expiratory pressure)

PEG 

perkutane endoskopische Gastrostomie

PEG 

Polyethylenglykol

PEJ 

perkutane endoskopische Jejunostomie

PEK 

Präeklampsie

PI3K 

Phosphatidylinositol-3-Kinase

PJP 

Pneumocystis jirovecii Pneumonie

PNAC 

parenteral nutrition associated cholestasis

p.o. 

per os

POI 

postoperativer Ileus

PoPH 

portopulmonale Hypertonie

PPI 

Protonenpumpen-Inhibitor

PPSB 

Prothrombinkomplex-Konzentrate

PPV 

pulse pressure variation

PTC/D 

Perkutane transhepatische Cholangiografie und -drainage

PTT 

Prothrombinzeit

PVR 

pulmonalvaskulärer Widerstand

RFA 

Radiofrequenzablation

ROS 

Reactive oxygen species

RR 

Blutdruck

SAPS 

simplified acute physiology score

SBP 

spontan bakterielle Peritonitis

SDD 

selektive Darmdekontamination

SEMS 

selbstexpandierender Metallstent

SIADH 

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion

SIRS 

systemic inflammatory response syndrome

SOFA 

sequential organ failure assessment

SpO

2

periphere Sauerstoffsättigung

SSC 

sekundär sklerosierende Cholangitis

SSC-CIP 

sekundär-sklerosierende Cholangitis bei kritisch kranken Patienten

SVV 

stroke volume variation

TACO 

transfusion associated circulatory overload

TC 

Truncus coeliacus

TE 

Transiente Elastografie

TEG 

Thrombelastografie

TIPS 

transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt

TK 

Thrombozytenkonzentrat

TLS 

Tumor-Lyse-Syndrom

TNFα 

Tumornekrosefaktor α

TPE 

Total-parenterale Ernährung

TRALI 

transfusion related acute lung injury

TVT 

tiefe Beinvenenthrombose

UDCA 

Ursodesoxycholsäure

UGIB 

untere gastrointestinale Blutung

ULN 

upper limit of normal

VBDS 

vanishing bile duct syndrome

VHF 

Vorhofflimmern

VKA 

Vitamin-K-Antagonisten

VKAS 

verzweigtkettige Aminosäuren

VKE 

Videokapselendoskopie

VMI 

V. mesenterica inferior

VMS 

V. mesenterica superior

VP 

V. portae

VZV 

Varizella-Zoster-Virus

ZVD 

zentraler Venendruck

ZVK 

zentralvenöser Katheter

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Geleitwort

Abkürzungen

1 Differenzialdiagnose und -therapie gastroenterologischer Störungen auf der Intensivstation

1.1 Laborchemische Veränderungen

1.1.1 Leberwerterhöhungen auf der Intensivstation

1.1.2 Erhöhte Werte der Pankreasenzyme auf der Intensivstation

1.1.3 Gerinnungsstörungen

1.1.4 Weitere Laborparameter

1.2 Klinische Symptome

1.2.1 Diarrhoe beim intensivmedizinischen Patienten

1.2.2 Ischämie

1.2.3 Obstipation, Darmatonie, Ileus

1.2.4 Ikterus auf der Intensivstation

1.2.5 Akutes Abdomen

1.2.6 Gastrointestinale Blutungen

1.2.7 Aszites

1.2.8 Peritonitis

2 Diagnostische Maßnahmen

2.1 Diagnostische Bildgebung

2.1.1 Ösophagogastroduodenoskopie

2.1.2 Koloskopie

2.1.3 Sonografie

2.1.4 Transiente Elastografie

2.1.5 Endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikografie

2.1.6 Computertomografie

2.1.7 Magnetresonanztomografie

2.1.8 Literatur

2.2 Bewertung-Scores

2.2.1 MELD-Score

2.2.2 Child-Pugh-Score

2.2.3 SOFA-Score

2.2.4 Glasgow-Alcoholic-Hepatitis-Score

2.2.5 Maddrey’s-Discriminant-Function-Score

2.2.6 Literatur

3 Ernährungstherapie

3.1 Ziele der Ernährungstherapie

3.2 Pathophysiologie

3.2.1 Energiestoffwechsel

3.2.2 Proteinstoffwechsel

3.2.3 Darmfunktion und bakterielle Translokation

3.3 Zufuhrempfehlungen

3.3.1 Energie

3.3.2 Proteine, Peptide, Aminosäuren

3.3.3 Mikronährstoffe

3.4 Screening, Monitoring

3.4.1 Screening auf Mangelernährung

3.4.2 Sarkopenie-Diagnostik

3.4.3 Metabolische und technische Komplikationen

3.4.4 Intensität des Monitorings

3.4.5 Blutzuckerspiegel

3.4.6 Fett- und Stickstoffverwertung

3.5 Enterale Ernährung

3.5.1 Ernährungssonden

3.5.2 Enterale Diäten

3.5.3 Präbiotika, Probiotika

3.5.4 Immunonutrition

3.5.5 Ernährungsalgorithmen

3.6 Parenterale Ernährung

3.6.1 Formen der parenteralen Ernährung

3.6.2 Welche Fettemulsion?

3.6.3 Welche Aminosäurenlösung?

3.6.4 Mikronährstoffe

3.7 Indikation

3.8 Krankheitsorientierte Anwendung

3.8.1 Sepsis

3.8.2 Lebererkrankungen

3.8.3 Akute Pankreatitis

3.8.4 Der viszeralchirurgische Patient

3.9 Literatur

4 Vorgehen bei speziellen Patientengruppen

4.1 Schwangerschaft und Lebererkrankungen

4.1.1 Hyperemesis gravidarum

4.1.2 Intrahepatische Cholestase

4.1.3 Akute Schwangerschaftsfettleber

4.1.4 Präeklampsie, Eklampsie und HELLP-Syndrom

4.1.5 Literatur

4.2 Intensivtherapie nach Lebertransplantation

4.2.1 Hintergrund

4.2.2 Hämodynamik

4.2.3 Lungenfunktion

4.2.4 Nierenfunktion

4.2.5 Erfassung der Transplantatfunktion

4.2.6 Immunsuppression

4.2.7 Infektionen

4.2.8 Literatur

4.3 Patienten mit Leberzirrhose

4.3.1 Prognose der dekompensierten Leberzirrhose: Konzept des ACLF

4.3.2 Akute Varizenblutung

4.3.3 Aszites und spontan bakterielle Peritonitis

4.3.4 Nierenfunktionsstörungen und hepatorenales Syndrom

4.3.5 Hepatische Enzephalopathie

4.3.6 Lebertransplantation und Leberunterstützungsverfahren

4.3.7 Literatur

4.4 Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

4.4.1 Einleitung

4.4.2 Diagnostik

4.4.3 Therapie

4.4.4 Besondere Aspekte bei CED (Ileus, Endoskopie)

4.4.5 Literatur

5 Syndrome

5.1 Das hepatorenale Syndrom

5.1.1 Pathogenese

5.1.2 Diagnose

5.1.3 Definition Typ 1 und Typ 2

5.1.4 Therapie

5.1.5 Literatur

5.2 Hepatopulmonales Syndrom und portopulmonale Hypertonie

5.2.1 Pulmonale Störungen bei Lebererkrankungen

5.2.2 Hepatopulmonales Syndrom

5.2.3 Portopulmonale Hypertension

5.2.4 Literatur

5.3 Herz-Leber-Achse

5.3.1 Herz und Leber im Zentrum des Metabolischen Syndroms

5.3.2 Hepatisch induzierte Kardiomyopathien

5.3.3 Kardial induzierte Hepatopathien

5.3.4 Potenziell hepatotoxische kardiale Medikation

5.3.5 Diagnostik

5.3.6 Literatur

5.4 Tumor-Lyse-Syndrom

5.4.1 Pathophysiologie

5.4.2 Risikostratifizierung

5.4.3 Klinik und Diagnostik

5.4.4 Prophylaxe

5.4.5 Therapie

5.4.6 Literatur

6 Medikamentöse Therapie in der gastroenterologischen Intensivmedizin

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

1 Differenzialdiagnose und -therapie gastroenterologischer Störungen auf der Intensivstation

1.1 Laborchemische Veränderungen

1.1.1 Leberwerterhöhungen auf der Intensivstation

Ali Canbay, Guido Gerken

Das Wichtigste in Kürze

Leberwerterhöhungen führen bei Patienten auf der Intensivstation zu einer erhöhten Mortalität. Neben chronischen Lebererkrankungen sind v.a. akute und iatrogene Ereignisse häufige Ursachen von Leberwerterhöhungen auf der Intensivstation. Zur Ursachenfindung empfiehlt sich die Bestimmung von Parametern der Leberzellintegrität (GPT [ALT], GOT [AST] und GLDH), der Cholestase (AP, GGT und Bilirubin) und der Synthesefunktion (INR und Albumin). Neben den häufigen septischen und ischämischen Schädigungen der Leber nehmen therapieassoziierte Komplikationen durch Medikamententoxizität oder durch parenterale Ernährung eine zentrale Bedeutung ein. Die Therapie besteht hauptsächlich in der korrekten Identifizierung und nach Möglichkeit Behebung der zugrunde liegenden Problematik. Eine genaue Abklärung der Ursache anhand der verschiedenen bekannten Leberparameter, mittels Sonografie – u.U. auch Elastografie – sowie ggf. zusätzlicher Diagnostik für virale Ursachen oder um einen Zusammenhang mit einer Herzinsuffizienz zu ermitteln, ist für eine Therapieentscheidung unabdingbar. Eine Behandlung muss letztlich immer auf die Ursachen bezogen sein, um eine dauerhafte Schädigung bzw. ein akutes Versagen der Leber zu verhindern. In diesem Kapitel sollen unterschiedliche Leberwertkonstellationen beim Intensivpatienten diskutiert und Differenzialdiagnosen besprochen werden.

1.1.1.1 Häufigkeit und Interpretation

Leberwerterhöhungen zählen zu den häufigsten Befunden der täglichen Routinelabordiagnostik auf der Intensivstation. So lag in unterschiedlichen Studien die Prävalenz erhöhter Leberwerte auf Intensivstationen bei 60–80% ▶ [24]. Oft stellt die Interpretation dieser erhöhten Werte den intensivmedizinisch tätigen Arzt vor ein Problem:

Sind die erhobenen Befunde Ausdruck einer Lebererkrankung oder Folge der intensivmedizinischen Behandlung?

Und wie kann unterschieden werden zwischen einer kontrollbedürftigen Leberwerterhöhung und einer drohenden Leberdysfunktion?

Die wenigen hierzu vorliegenden Studien können diese Fragen nicht eindeutig beantworten. In den meisten Untersuchungen waren Leberparameter nur gering erhöht (unterhalb des doppelten, oberen Normwerts), jedoch lag in der Gruppe mit erhöhten Leberwerten eine signifikant höhere Mortalität vor. In einer Reihe von Studien konnten diverse Leberwerte als prognostisch relevant identifiziert werden ▶ [2]. Insbesondere die Erfassung einer Hyperbilirubinämie als Symptom der Leberdysfunktion scheint eine entscheidende Rolle zu spielen ▶ [15]▶ [27].

Die Interpretation der Leberwerte erfordert die Gesamtbetrachtung zum einen aller Leberparameter, zum anderen des bisherigen intensivmedizinischen Verlaufs. Die Unterscheidung von Parametern der Leberzellintegrität, der Bilirubinexkretion und der Synthesefunktion erlaubt eine Eingrenzung der möglichen Diagnosen. Durch den zusätzlichen Einsatz apparativer Diagnostik können zudem akute von chronischen Leberschäden voneinander abgegrenzt, sowie eine biliäre Obstruktion oder ein Gefäßverschluss ausgeschlossen werden ( ▶ Abb. 1.1). Durch die Kombination mehrerer Verfahren kann die Verdachtsdiagnose weiter spezifiziert werden, da eine weitere Abklärung mittels Biopsie oder endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikografie (ERCP) oft nicht möglich und in vielen Fällen nicht notwendig ist.

Vorsicht

Erschwert wird die Interpretation von erhöhten Leberwerten dadurch, dass sich auf der Intensivstation oft viele Probleme überlagern und unterschiedliche Arten der Leberschädigung gleichzeitig vorliegen können.

Leberwerterhöhung beim Intensivpatienten.

Abb. 1.1 Differenzialdiagnostische Abklärung erhöhter Leberwerte bei einem Patienten auf der Intensivstation. Je nach Konstellation von Bilirubin, GPT und AP ergeben sich unter Zuhilfenahme der Bildgebung verschiedene mögliche ursächliche Erkrankungen, die grob in nichtmechanische und mechanische Störungen eingeteilt werden können (AP: alkalische Phosphatase, CMV: Zytomegalievirus, CT: Computertomografie, EBV: Epstein-Barr-Virus, ERCP: endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikografie, GPT: Glutamat-Pyruvat-Transferase, HSV: Herpes-simplex-Virus, MRCP: Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie, MRT: Magnetresonanztomografie, TPE: Totale parenterale Ernährung).

1.1.1.2 Differenzierung zwischen akutem oder chronischem Leberschaden

Aus Veränderungen der Leberwerte bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ergibt sich eine zentrale Fragestellung: Sind diese auf ein akutes Ereignis oder eine chronische Vorschädigung der Leber zurückzuführen? Neben der Sonografie und der Elastografie sind v.a. eine gründliche Anamnese und klinische Untersuchung wesentlich, um diese Frage zu klären. Insbesondere sollten Leberhautzeichen (Spider naevi, Lackzunge, -lippen, Gynäkomastie etc.) beachtet werden. Grundsätzlich fällt eine Erhöhung der Transaminasen bei chronischer Leberkrankheit meist geringer aus als bei einer akuten Leberschädigung. Es gibt vielfältige Ursachen für chronische Leberkrankheiten, die auf der Intensivstation nicht sicher zu erfassen sind. Besonders hervorzuheben sind hier die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), welche mit dem metabolischen Syndrom assoziiert ist, und eine hohe Prävalenz von etwa 30–40% hat, und die Virushepatitis aufgrund der Konsequenzen (Infektion) für Patient und Personal ( ▶ Abb. 1.2).

Akuter versus chronischer Leberschaden.

Abb. 1.2 Differenzialdiagnostische Abklärung (ASH: alkoholische Steatohepatitis, GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transferase, GPT: Glutamat-Pyruvat-Transferase, HAV: Hepatitis-A-Virus, HBV: Hepatitis-B-Virus, HCV: Hepatitis-C-Virus, HEV: Hepatitis-E-Virus, NAFLD: Non-alcoholic fatty Liver Disease).

1.1.1.3 Bedeutung der Leberwerte in der Diagnostik

Die zelluläre Herkunft und allgemeine Merkmale der unterschiedlichen Leberparameter zeigen ▶ Tab. 1.1 und ▶ Abb. 1.3. Die Leberwerte werden unterteilt in

Leberenzyme als Parameter der hepatozellulären Integrität,

Cholestaseparameter als Marker der Exkretionsfähigkeit und

Syntheseparameter, deren Absinken eine hepatische Insuffizienz anzeigt.

Auf die letzte Gruppe soll hier nicht weiter eingegangen werden, da die entsprechenden Parameter unter intensivmedizinischen Bedingungen einer Vielzahl von Interferenzgrößen unterliegen.

Tab. 1.1

 Zelluläre Zuordnung, Halbwertszeit und Merkmale üblicher Leberparameter.

Leberwerte

Zelluläre Zuordnung

Halbwertszeit (h)

Merkmale

GPT (ALT)

Zytoplasmatisch v.a. in den periportalen Hepatozyten

47 h

Erhöht bei fast allen Leberschäden, Leitwert der akuten Hepatitis

GOT (ASTP)

30% zytoplasmatisch und 70% mitochondrial, hohe Konzentrationen auch in Herz- und Skelettmuskulatur

17 h

Geringe Spezifität, steigt über die GPT v.a. bei toxischer Schädigung

GLDH

Ausschließlich mitochondrial, v.a. in den perizentralen Hepatozyten

47 h

V.a. bei Ischämie, toxischem Schaden und Stauungsleber

GGT (γ-GT)

Membran gebundenes Enzym der Gallengangshepatozyten und -epithelzellen

72–96 h

Erhöht bei fast allen Leberschäden, besonders bei toxischem Schaden, Gallengangsobstruktion und Lebertumoren

AP

Nicht leberspezifisches v.a. membranöses Enzym

1–7 Tage

Erhöht bei Gallengangsobstruktion und Lebertumoren

Bilirubin

Stoffwechselprodukt des Hämoglobinabbaus

Geringe Erhöhung des indirekten Bilirubins bei Hämolyse, Glukuronidierungsstörung

Erhöhung des direkten Bilirubins bei Leberparenchymschaden und Gallengangsobstruktion

AP: alkalische Phosphatase, AST: Aspartataminotransferase, ALT: Alaninaminotransferase, GGT: Gamma-Glutamyltransferase, GLDH: Glutamatdehydrogenase, GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, GPT: Glutamat-Pyruvat-Transaminase

Leberenzyme in der Leberzelle.

Abb. 1.3 Die GPT liegt zytosolisch vor, während die GOT größtenteils und die GLDH vollständig mitochondrial gebunden ist. AP und GGT kommen v.a. als Enzyme der Cholangiozyten vor (AP: alkalische Phosphatase, ChE: Cholinesterase, GLDH: Glutamatdehydrogenase, GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transferase, GPT: Glutamat-Pyruvat-Transferase, GS: Gallensäuren, γ-GT: Gamma-Glutamyltransferase, N: Nukleus, PT: Prothrombinzeit).

1.1.1.4 Laborparameter der Leberzellintegrität

Die etablierten Marker für zelluläre Integrität der Hepatozyten sind:

Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT/ALT),

Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT/AST) und

Glutamatdehydrogenase (GLDH).

Bei leichten Zellschäden kommt es zunächst zu einer pathologischen Durchlässigkeit der Zellmembran, wodurch zytoplasmatische Enzyme (hauptsächlich GPT) ins Blut freigesetzt werden. Erst bei einer massiven Zellschädigung werden auch mitochondriale Enzyme im Serum messbar (GOT und besonders GLDH).

Erhöhungen der GPT entstehen praktisch ausschließlich infolge von Erkrankungen oder Schädigungen der Leber. Innerhalb der Leber wird das Enzym hauptsächlich in den periportalen Hepatozyten synthetisiert. Geringe Erhöhungen finden sich bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), bei Leberzirrhose oder Malignomen der Leber. Die GPT steigt bei Gallengangsverschlüssen ebenfalls an (Begleithepatitis), jedoch selten auf Werte von >100–200 U/l. Werte von >1000 U/l zeigen einen massiven Zelltod an und sind praktisch nur bei akuter Virushepatitis, akutem Leberversagen oder akuter Ischämie zu sehen ( ▶ Tab. 1.2).

Tab. 1.2

 Einteilung der Erhöhungen der Transaminasen (GPT/GOT/GLDH) und der Cholestaseparameter (AP/γ-GT).

Parameter

Leichte Erhöhung (U/l)

Mittlere Erhöhung (U/l)

Massive Erhöhung (U/l)

GPT/GOT

>50 bis <100

>100 bis <1000

>1000

GLDH

>7 bis <200

>200 bis <1000

>1000

AP

>100 bis <300

>300 bis <1000

>1000

GGT (γGT)

>50 bis <100

>100 bis <1000

>1000

AP: alkalische Phosphatase, GLDH: Glutamatdehydrogenase, GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transferase, GPT: Glutamat-Pyruvat-Transferase, γ-GT: Gamma-Glutamyltransferase

Die GOT ist außer in der Leber auch in Herz- und Skelettmuskulatur zu finden. Isolierte Anstiege schließen eine hepatische Genese nahezu aus. In der Leber liegen etwa 30% zytoplasmatisch und 70% der GOT mitochondrial gebunden vor.

Hinweis für die Praxis

Bei leichten Leberschäden und periportal betonten Zellnekrosen wie in der chronisch aktiven Hepatitis ist die GPT-Serumkonzentration stärker erhöht als die der GOT (DeRitis-Quotient GOT/GPT <1). Erst bei zunehmender Zahl nekrotischer Hepatozyten steigt die GOT-Konzentration über die der GPT.

Die GLDH ist ausschließlich mitochondrial und hier hauptsächlich in den perizentralen Hepatozyten lokalisiert. Häufig findet sich bei leichten akuten Leberschäden oder chronischen Lebererkrankungen eine milde Erhöhung der GLDH. Ausgeprägte Anstiege kommen beim akuten Rechtsherzversagen, der akuten Ischämie und der hepatotoxischen Schädigung vom hepatozellulären Typ vor. Eine weniger starke Erhöhung kann auch beim akuten Verschlussikterus auftreten ▶ [22].

1.1.1.5 Prüfung der biliären Exkretion durch Cholestaseparameter

Cholestatische Komplikationen finden sich bei intensivmedizinisch betreuten Patienten sehr häufig. Hierbei muss unterschieden werden, ob es sich lediglich um einen Anstieg der beiden Cholestaseenzyme alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) handelt oder ob auch die Bilirubinkonzentration im Serum erhöht ist. Alkalische Phosphatase-Isoenzyme sind in vielen Organen detektierbar, deutliche Anstiege der Serumaktivität beschränken sich jedoch auf Erkrankungen der Leber und der Knochen. Geringe Erhöhungen auf das 2- bis 3-Fache der Norm treten bei nahezu allen Lebererkrankungen auf, da fast alle eine cholestatische Komponente aufweisen. Anstiege auf das 3- bis 20-Fache der Norm sind jedoch nur bei Gallengangsobstruktion oder bakterieller Cholangitis zu beobachten ( ▶ Abb. 1.4).

Cholestaseparameter.

Abb. 1.4 Algorithmus bei Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP) (γGT: Gamma-Glutamyltransferase).

Der sensitivste Marker für Cholestase oder eine hepatische Schädigung mit cholestatischer Komponente ist die GGT. Vergleichbar mit der AP treten geringe Anstiege (<100 U/l) bei nicht primär cholestatischen Erkrankungen auf. Stärkere Erhöhungen der Serumkonzentration sind außer bei Galleabflussstörungen bei Lebertumoren und toxischen Schädigungen zu finden. Ein isolierter und massiver Anstieg der GGT weist auf eine primär toxische Schädigung der Leber, einen Tumor oder eine Infektion hin, wobei die Differenz von AP und GGT von entscheidender Bedeutung ist ( ▶ Abb. 1.5).

Gamma-Glutamyltransferase.

Abb. 1.5 Algorithmus des diagnostischen Vorgehens bei Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT) (AP: alkalische Phosphatase, RF: Raumforderung, US: Ultraschall).

Bilirubin fällt als Abbauprodukt des Hämstoffwechsels zunächst als indirektes, also wasserunlösliches Bilirubin an. In der Leber erfolgt die Konjugation an Glukuronsäure, wodurch das Bilirubin „direkt“, also wasserlöslich wird. Schließlich wird es biliär ausgeschieden und zum größten Teil über den enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert. Geringe Erhöhungen des Gesamtbilirubins bis etwa 6 mg/dl mit hohen Anteilen von indirektem Bilirubin entstehen oft durch eine Hämolyse und können durch die entsprechenden Parameter (Retikulozyten, LDH und Haptoglobin) weiter abgeklärt werden. Fehlen Hämolysezeichen und sind die Cholestaseenzyme nicht erhöht, liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Morbus Meulengracht vor, eine benigne Glukuronidierungsstörung mit einer Prävalenz von etwa 5% ▶ [5] ( ▶ Abb. 1.6).

Bilirubin.

Abb. 1.6 Algorithmus des diagnostischen Vorgehens bei Erhöhung des Bilirubins (AP: alkalische Phosphatase, CT: Computertomografie, ERC: endoskopisch-retrograde Cholangiografie, ERCP: endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikografie, TA: Transaminasen, US: Ultraschall).

Bei der Differenzierung von hepatischer und posthepatischer Hyperbilirubinämie ist die Einteilung in direktes und indirektes Bilirubin häufig nicht zielführend. Sinnvoller ist es hierbei die Höhe von GPT und GGT zu beachten sowie den sonografischen Nachweis oder Ausschluss einer Gallengangserweiterung zu führen ▶ [21]. Eine besondere Form stellt der benigne postoperative Ikterus dar, eine milde Bilirubinerhöhung, die 2–4 Tage nach umfangreichen chirurgischen Eingriffen oft in Verbindung mit Bluttransfusionen auftritt und mit einer leichten Transaminasenerhöhung einhergeht.

1.1.1.6 Medikamentös bedingte Leberwerterhöhung

Unterschiedliche Pharmaka verursachen differenzielle Veränderungen der Leberparameter. Unterscheidbar sind ▶ [17]:

ein primär hepatozellulärer Schaden mit dominantem Anstieg der GPT (z.B. Tetrazykline),

ein cholestatischer Schaden mit dominantem Anstieg der AP (z.B. Amoxicillin) sowie

ein gemischter Schadenstyp (z.B. Clindamycin).

Vorsicht

Allerdings ist die Zuordnung von Pharmaka zu einem bestimmten Schädigungstyp nicht absolut eindeutig und sollte daher immer durch weitere Diagnostik abgesichert werden.

Verschiedene Medikamente können die hepatischen Transportproteine (Bilirubin/Gallensäuren) beeinflussen und zu isoliert erhöhten Bilirubinwerten führen ( ▶ Abb. 1.7).

Lebertoxizität.

Abb. 1.7 Hepatische Transportproteine und medikamentöse Leberschädigung (OATP: Organic Anion transporting Polypeptide, OCT: Ornithin-Transcarbamylase, OAT: Ornithin-Aminotransferase, NTCP: Na+-taurocholate cotransporting Polypeptide, MRP: Multidrug Resistance related Protein, BSEP: Bile Salt export Pump, MDR: Multidrug Resistance associated Protein 2).

Höhere klinische Relevanz hat jedoch die Unterscheidung einer hepatozellulären Schädigung ohne Funktionseinschränkung von einer Schädigung mit Funktionseinschränkung. Die Leber verfügt grundsätzlich über eine große Reservekapazität zur Bilirubinexkretion. Steigt das Bilirubin als Ausdruck einer schweren, medikamenteninduzierten Schädigung und in Abwesenheit einer signifikanten Gallengangsobstruktion deutlich an, so ist dies mit einer um 10–50% erhöhten Mortalität verbunden ▶ [23]. Der toxische Leberschaden ist ohne Entnahme einer Leberbiopsie eine klassische Ausschlussdiagnose. Typisch sind mäßige Erhöhungen der Leberwerte mit einer meist leichten Erhöhung der GLDH. Die Sonografie zeigt in manchen Fällen eine Leberverfettung, jedoch kann sie häufig unauffällig erscheinen.

Die Therapie besteht im Absetzen der Medikation. Verbessern sich dadurch die Leberwerte, ist die Verdachtsdiagnose bestätigt. Eine spezifische Therapie besteht nur in Ausnahmefällen wie Gabe von N-Acetylcystein bei der Paracetamolintoxikation. Insbesondere bei der cholestatischen Verlaufsform kann eine Therapie mit UDCA (Ursodesoxycholsäure) versucht werden ▶ [26].

1.1.1.7 Rechtsherzinsuffizienz und ischämische Hepatitis

Die Leber erhält 70% ihrer Blutversorgung die über die V. portae und 30% über die A. hepatica. Insgesamt macht der hepatische Blutfluss etwa 20–25% des Herzzeitvolumens aus ▶ [12]. Akute Schädigungen entstehen hauptsächlich aufgrund eines kardialen Pumpversagens, eines septischen bzw. hämhorrhagischen Schocks oder einer generalisierten Hypoxie. Seltener entstehen sie als Folge eines lokalen Durchblutungsproblems wie einer Pfortaderthrombose oder eines Budd-Chiari-Syndroms.

Akute Rechtsherzinsuffizienz

Die wesentlichen Ursachen eines akuten Rechtsherzversagens auf der Intensivstation sind der akute Myokardinfarkt und die Lungenembolie, weitere Ursachen können eine Perikardtamponade, eine hochdosierte Katecholamintherapie oder eine Volumenüberladung sein. Die folgende Stauung der Lebervenen verursacht eine ausgeprägte Nekrose der Hepatozyten insbesondere um die terminalen Lebervenen (Zone 3). Der genaue Pathomechanismus ist derzeit nur unvollständig verstanden, jedoch scheint die akute Herzinsuffizienz eine andere Art der Leberzellschädigung zu bewirken als die chronische und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert ▶ [7].

Diagnostik

Laborchemisch lässt sich in der Folge ein initialer Anstieg der GLDH beobachten, der von einem deutlichen Anstieg der Transaminasen (10- bis 20-fach) mit DeRitis-Quotienten >2 begleitet wird ( ▶ Abb. 1.8). Zeitversetzt findet sich meist 12–24 h später ein deutlicher Anstieg der INR, ohne signifikante Erhöhung des Bilirubins. Es besteht zumeist eine Erhöhung des zentralen Venendrucks (ZVD) >12 mmHg. Jedoch ist in diesem Zusammenhang diagnostisch die Kombination eines erniedrigten Cardiac Indexes (CI) und erhöhtem ZVD entscheidend, wobei mit abnehmendem CI eine erhöhte Mortalität verbunden ist ▶ [11]. Weiterhin finden sich ein deutlich erhöhtes BNP (brain natriuretic peptide), sowie abhängig von der Ursache ein Anstieg von Troponin I, Myoglobin oder D-Dimeren. Die Verdachtsdiagnose wird durch die sonografische Darstellung dilatierter Lebervenen und den echokardiografischen Nachweis von Rechtsherzbelastungszeichen bestätigt.

Vorsicht

Die sonografischen und echokardiografischen Zeichen der Rechtsherzbelastung können zum Zeitpunkt der erhöhten Leberwerte nicht mehr nachweisbar sein.

Rechtsherzinsuffizienz und ischämische Hepatitis.

Abb. 1.8 Konstellation der Laborparameter und Verlauf bei akuter Rechtsherzinsuffizienz und ischämischer Hepatitis (AP: alkalische Phosphatase, BNP: Brain natriuretic Peptide, GLDH: Glutamatdehydrogenase, GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transferase, GPT: Glutamat-Pyruvat-Transferase, INR: International Normalized Ratio, γ-GT: Gamma-Glutamyltransferase, TPZ: Thromboplastinzeit).

Ischämische Hepatitis

Die ischämische Schädigung der Leber tritt v.a. nach Schockereignissen unterschiedlicher Genese auf, wobei sich etwa drei Viertel der Fälle infolge eines kardialen Ereignisses oder einer Sepsis entwickeln ▶ [4]. Bei kardialer Genese kann eine Überlappung zum Bild der akuten Stauungsleber vorliegen. Eine chronische Leberstauung begünstigt zudem das Auftreten ischämischer Schäden. Die septische Hepatopathie ist zusätzlich durch eine ausgeprägte Mikrothrombosierung, Mikrozirkulationsstörungen und einen hohen metabolischen Bedarf der Leber gekennzeichnet ▶ [20]. Seltener kann der ischämische Leberschaden als Folge eines lokalen Problems auftreten, etwa infolge einer Okklusion des Truncus coeliacus durch eine aortale Dissektion, eines chirurgischen Eingriffs an der Leber oder einer Verlegung durch eine intraaortale Ballonpumpe. Häufig jedoch lässt sich auch retrospektiv kein eindeutiges Hypotonieereignis identifizieren▶ [6].

Diagnostik

Die Konstellation der Leberwerte gleicht derjenigen der akuten Stauungsleber mit stark erhöhten Transaminasen und GLDH. Die GOT liegt typischerweise höher als die GPT ▶ [19]. Differenzialdiagnostisch kommen das akute, toxisch bedingte Leberversagen und die akute Hepatitis in Betracht. Ersteres tritt häufiger in einer jüngeren Patientengruppe ohne kardiale Vorschädigung auf, letzteres weist nur eine mäßige Erhöhung der GLDH auf. Besteht zudem eine Sepsis, ist die Leberwertveränderung im Einzelfall schwierig zu prognostizieren, oft steht eine cholestatische Komponente im Vordergrund, wobei eine deutliche Erhöhung des Bilirubins einen schlechten Prognosefaktor darstellt ▶ [14], ▶ [25]. Der Sonografie kommt eine zentrale Bedeutung zu, da hierdurch akute Perfusionsprobleme infolge einer Gefäßokklusion ausgeschlossen werden können. Bei ungünstigen Untersuchungsbedingungen ist evtl. die Bestätigung der Diagnose mittels einer kontrastmittelgestützten Untersuchung notwendig.

1.1.1.8 Intensivmedizinische Bedingungen beeinflussen Leberparameter

Intensivmedizinische Betreuung ist oftmals mit bestimmten Rahmenbedingungen verbunden, die zu Veränderungen der Leberparameter führen können, aber auch direkten Einfluss auf die Leberfunktionalität und -integrität nehmen können. Hierzu zählen die künstliche Beatmung, parenterale Ernährung, septische Ereignisse sowie die sekundär-sklerosierende Cholangitis (SSC).

Beatmung

Beatmung mit hohen Beatmungsdrücken und hohen Einstellungen des PEEP (positive end-expiratory pressure) kann zu einer Reduktion des venösen Rückflusses aus der Leber und über ein vermindertes Herzzeitvolumen zu einer verringerten Perfusion der Leber führen. Konsekutiv konnte tierexperimentell parallel zum Anstieg des PEEP eine Erhöhung von GPT und in geringerem Ausmaß auch des Bilirubins gezeigt werden ▶ [16]. Unklar ist hingegen die Auswirkung auf die Leberfunktion. Insbesondere bei PEEP Werten bis 10 mmHg scheint es zu keiner nennenswerten Funktionseinschränkung der Leber zu kommen und eine verminderte Oxygenierung konnte nicht nachgewiesen werden ▶ [1]. Eine Untersuchung an lebertransplantierten Patienten konnte auch bei höheren PEEP-Einstellungen als 10 mmHg keine Korrelation zur Leberdysfunktion herstellen ▶ [13].

Hinweis für die Praxis

Insgesamt scheint es ratsam, einer adäquaten Oxygenierung den Vorzug vor einer möglichen, aber derzeit nicht nachgewiesenen, potenziellen Leberschädigung zu geben.

Ernährung

Die Leber steht als zentrales Stoffwechselorgan im Fokus der Ernährungstherapie. Eine große Metaanalyse konnte drei wichtige Risikofaktoren für erhöhte Leberwerte oder die Entwicklung einer Cholestase identifizieren: Sepsis, hochkalorische Ernährung >25 kcal/kg/Tag und totale parenterale Ernährung ▶ [9]. Die vollständige parenterale Ernährung auf Intensivstationen stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung einer Leberdysfunktion dar (parenteral nutrition associated cholestasis, PNAC). Zu den diskutierten Pathomechanismen zählen

die bakterielle Translokation,

ein fehlender biliärer Drainagereiz,

eine zytokinvermittelte Cholestase und

eine unbalancierte Zufuhr von Fett- und Aminosäuren.

Laborchemisch finden sich oft eine deutliche Erhöhung der GGT begleitet von einer leichten Bilirubin- und Transaminasenerhöhung (DeRitis-Quotient <1). Das Krankheitsbild kann jedoch bis zum Leberversagen voranschreiten. Sonografische Hinweise sind ein hyperechogenes Leberparenchym, eine vergrößerte Gallenblase mit Sludge und gelegentlich eine geringe Erweiterung der intrahepatischen Gallenwege. Sobald möglich sollte daher eine enterale Ernährung durchgeführt werden. Bei signifikanter Cholestase kann ein Therapieversuch mit UDCA (Ursodesoxycholsäure) unternommen werden.

Sepsis

Bakterielle Translokation

Die bakterielle Translokation bezeichnet den Durchtritt von intestinalen Bakterien bzw. deren Endotoxinen durch die Mukosabarriere in die enteralen Lymph- und Blutgefäße. Über das Portalsystem gelangen sie in die Leber und lösen durch die Aktivierung von Kupfferzellen und mediiert von proinflammatorischen Zytokinen eine Akutphasereaktion aus▶ [18]. Das Leberenzymmuster folgt hierbei dem klassischen Muster der Hepatitis mit einer führenden GPT. Der sonografische Befund ist in der Regel unauffällig. Die Ursachen einer bakteriellen Translokation sind vielfältig. Auslösend ist meistens eine Schädigung der Darmmukosa, welche entzündlich, traumatisch, toxisch oder ischämisch bedingt sein kann ▶ [3]. Ebenso kann eine Antibiotika-assoziierte Überwucherung des Dünndarms oder eine intestinale Motilitätsstörung zu einer bakteriellen Translokation führen. Darüber hinaus wird diese durch systemische Faktoren, wie eine immunsupprimierende Therapie, Kreislaufschock und Hypoxie oder eine parenterale Ernährung begünstigt. Die Erhöhung der Leberwerte dient hier als Indikator für ein bedrohliches Grundproblem, welches unbehandelt in einer schweren systemischen Infektion bzw. einer Sepsis münden kann. Entsprechend sollte eine antibiotische bzw. antimykotische Therapie auf die Ursache abzielen und nicht rein symptomatisch erfolgen.

Cholestatische Schädigung

Neben einer durch Minderperfusion ausgelösten hepatischen Schädigung kann eine Sepsis oder ein schweres Trauma auch ein cholestatisches Schädigungsmuster ohne Zeichen einer deutlichen Hepatitis auslösen. Ursächlich hierfür ist ein durch proinflammatorische Zytokine und Stickstoffmonoxid verursachter Schaden, welcher die Zusammensetzung der Gallensäuren verändert, biliäre Transportmechanismen inhibiert und eine Dysfunktion der kleineren Gallenwege verursacht. Als Folge entsteht meist erst Tage nach dem verursachenden Ereignis eine Cholestase, welche ohne deutliche Erhöhung der Transaminasen und Cholestaseenzyme verläuft ▶ [8].

Sekundär-sklerosierende Cholangitis

Die sekundär-sklerosierende Cholangitis bezeichnet eine Erkrankung der größeren Gallenwege, die meistens infolge von biliären Strikturen oder rezidivierenden Cholangitiden auftritt. In letzter Zeit hat diese Krankheitsentität zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei Intensivpatienten kann sie als eine weitere mögliche Folge einer Minderperfusion der Leber auftreten. Da die Gallenwege über einen Kapillarplexus mit Blut versorgt werden, welcher seinen Zufluss ausschließlich durch die A. hepatica bezieht, reagieren diese besonders empfindlich auf eine arterielle Perfusionsstörung oder eine generelle Hypoxie ▶ [25]. Der Beginn liegt dabei meist deutlich nach der Aufnahme in der Intensivstation.

Diagnostisch führen bei den Laborwerten AP und GGT, welche meistens das 10-Fache oder mehr des oberen Normwerts betragen. Meistens liegen zudem eine deutliche Erhöhung des Bilirubins und eine mäßige Erhöhung der Transaminasen vor. Die Lebersyntheseleistung ist zunächst nicht beeinträchtigt. Sonografisch können andere Ursachen der Leberwerterhöhung ausgeschlossen werden, insbesondere die Fettleberhepatitis, die eine ähnliche Konstellation der Transaminasen und Cholestaseparameter zeigt. Der Ductus hepaticus communis weist in der sekundär-sklerosierenden Cholangitis typischerweise im Gegensatz zur primär-sklerosierenden Cholangitis keine Veränderungen auf. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch eine ERCP und eine Leberpunktion. Der Stellenwert einer Therapie mit UDCA ist noch unklar, analog zu den Erfahrungen mit anderen Gallenwegserkrankungen scheint jedoch eine frühzeitige Therapie mit 10–15 mg/kg KG/Tag empfehlenswert.

1.1.1.9 Differenzialdiagnose verschiedener Leberschädigungen

▶ Tab. 1.3 fasst noch einmal die Konstellationen der Leberwerte bei den verschiedenen Leberschädigungen zusammen.

Tab. 1.3

 Differenzialdiagnose erhöhter Leberwerte.

Diagnose

GPT

GOT

GLDH

Bilirubin

AP

GGT

Ischämische Hepatopathie

++(+)

+++

+++

(+)

(+)

+

Akute Virushepatitis

+++

++

+

(+)

–

(+)

Sepsis

++(+)

++(+)

+(+)

+(++)

++

++

Hepatotoxizität

+(+)

+(+)

+(+)

(++)

+(+)

+(+)

Sekundär-sklerosierende Cholangitis

+

+

+(+)

+(+)

+++

+++

Gallenwegsobstruktion

+(+)

+(+)

++

++

++

++

Hämolyse

–

–

–

+

–

–

Hepatische Malignome

+(+)

+(+)

(+)

(+)

++

++(+)

AP: alkalische Phosphatase, GLDH: Glutamatdehydrogenase, GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transferase, GPT: Glutamat-Pyruvat-Transferase, GGT: Gamma-Glutamyltransferase

1.1.1.10 Literatur

[1] Berendes E, Lippert G, Loick HM, Brüssel T. Effects of positive end-expiratory pressure ventilation on splanchnic oxygenation in humans. J Cardiothorac Vasc Anesth 1996; 10(5): 598–602

[2] Brienza N, Dalfino L, Cinnella G, Diele C, Bruno F, Fiore T. Jaundice in critical illness: promoting factors of a concealed reality. Intensive Care Med 2006; 32(2): 267–274

[3] Dechêne A, Kaiser G, Paul A, Gerken G, Canbay A. Gastrointestinale Komplikationen nach kardiochirurgischen Operationen. Z Herz-Thorax-Gefäßchir 2009; 24(1): 28–36

[4] Ebert EC. Hypoxic liver injury. Mayo Clin Proc 2006; 81(9): 1232–1236

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[9] Grau T, Bonet A, Rubio M et al. Liver dysfunction associated with artificial nutrition in critically ill patients. Crit Care 2007; 11(1): R10

[10] Grünhage F, Fischer H, Sauerbruch T, Reichel C. [Drug- and toxin-induced hepatotoxicity]. Z Gastroenterol 2003; 41(6): 565–578

[11] Henrion J, Schapira M, Luwaert R, Colin L, Delannoy A, Heller FR. Hypoxic hepatitis: clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine (Baltimore) 2003; 82(6): 392–406

[12] Kneiseler G, Herzer K, Marggraf G, Gerken G, Canbay A. Die Interaktion zwischen Leber und Herz. Z Herz-Thorax-Gefäßchir 2010; 24(6): 334–340

[14] Koskinas J, Gomatos IP, Tiniakos DG et al. Liver histology in ICU patients dying from sepsis: a clinico-pathological study. World J. Gastroenterol. 2008; 14(9): 1389–1393

[15] Kramer L, Jordan B, Druml W, Bauer P, Metnitz PGH. Incidence and prognosis of early hepatic dysfunction in critically ill patients – a prospective multicenter study. Crit Care Med 2007; 35(4): 1099–1104

[16] Kredel M, Muellenbach RM, Brock RW et al. Liver dysfunction after lung recruitment manoeuvres during pressure-controlled ventilation in experimental acute respiratory distress. Crit Care 2007; 11(1): R13

[17] Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354(7): 731–739

[18] Nolan JP. The role of intestinal endotoxin in liver injury: a long and evolving history. Hepatology 2010; 52(5): 1829–1835

[19] Penndorf V, Saner F, Gerken G, Canbay A. Liver Parameters in Intensive care medicine. Zentralbl Chir. 2013; 138(6): 636–42

[20] Ring A, Stremmel W. The hepatic microvascular responses to sepsis. Semin Thromb Hemost 2000; 26(5): 589–594

[21] Schmidt E, Schmidt FW. [Diagnosis of icterus]. Dtsch Med Wochenschr 1984; 109(4): 139–144

[22] Schmidt ES, Schmidt FW. Glutamate dehydrogenase: biochemical and clinical aspects of an interesting enzyme. Clin Chim Acta 1988; 173(1): 43–55

[23] Temple R. Hy’s law: predicting serious hepatotoxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15(4): 241–243

[24] Thomson SJ, Cowan ML, Johnston I, Musa S, Grounds M, Rahman TM. ‘Liver function tests’ on the intensive care unit: a prospective, observational study. Intensive Care Med 2009; 35(8): 1406–1411

[25] Wagner M, Zollner G, Trauner M. Ischemia and cholestasis: more than (just) the bile ducts! Transplantation 2008; 85(8): 1083–1085

[26] Wree A, Dechêne A, Herzer K et al. Steroid and Ursodesoxycholic Acid Combination Therapy in Severe Drug-Induced Liver Injury. Digestion 2011; 84(1): 54–59

[27] Zhai R, Sheu CC, Su L et al. Serum bilirubin levels on ICU admission are associated with ARDS development and mortality in sepsis. Thorax 2009; 64(9): 784–790

1.1.2 Erhöhte Werte der Pankreasenzyme auf der Intensivstation

Wolfgang Huber

Das Wichtigste in Kürze

Die akute Pankreatitis verläuft in etwa 10% der Fälle schwer und geht dann mit einer Mortalität von bis zu 42% einher. Klassischerweise bestehen ein heftiger Bauchschmerz bei klinischem Befund eines „Gummibauchs“ sowie eine Erhöhung von Lipase und Amylase im Serum um mindestens das 3-Fache. Bei Unklarheit werden Sonografie und Computertomografie eingesetzt. Eine Reihe von weiteren Erkrankungen kann jedoch auch zu einer deutlichen Erhöhung der Lipase führen, darunter andere gastrointestinale Krankheiten, Nierenkrankheiten oder die sog. „critical illness“.

1.1.2.1 Diagnostik der Pankreatitis

Die akute Pankreatitis (AP) ist ein relevantes gastroenterologisches Krankheitsbild. Bei schwerem Verlauf (ca. 10% aller Fälle) hat die AP eine Mortalität von bis zu 42% ▶ [29]. Die Diagnose stützt sich auf

die klassische Anamnese mit heftigem gürtelförmigem Bauchschmerz,

den klinischen Untersuchungsbefund („Gummibauch“ mit paralytischem Ileus) und

eine mindestens 3-fache Erhöhung von Lipase oder Amylase im Serum.

Bei diskrepantem Befund von Klinik und Enzymerhöhung wird als drittes Kriterium die Bildgebung des Pankreas mittels Sonografie und/oder Computertomografie (CT) empfohlen. Nur wenn 2 dieser 3 Kriterien positiv sind, muss von einer AP ausgegangen werden. Das bedeutet aber auch, dass eine 3-fache Erhöhung eines Pankreasenzyms die Diagnose einer AP nicht etabliert, wenn die entsprechende Symptomatik oder beweisende Befunde aus der Bildgebung im Sinne einer AP fehlen.

Sowohl Lipase- als auch Amylase-Erhöhung im Serum haben eine hohe Sensitivität bezüglich der AP. Wegen des Vorkommens der Amylase auch außerhalb des Pankreas (Speicheldrüsen) gilt die Lipase im Serum als spezifischerer Test. Dabei muss aber berücksichtigt werden, dass auch die Lipase in sehr geringem Umfang außerhalb der Pankreas gefunden wird, u.a. in Ösophagus, Magen, Duodenum und Kolon. Nicht nur deshalb ist die 3-fache Erhöhung der Lipase nicht völlig spezifisch für eine AP: Die Spezifität wird in verschiedenen Studien zwischen 85% und 98% angegeben. Das bedeutet im Umkehrschluss, dass es „falsch positive“ Erhöhungen der Lipase im Serum gibt. Darunter sind andere Ursachen als eine AP für die Erhöhung der Lipase zu verstehen ( ▶ Abb. 1.9).

Pankreasenzyme.

Abb. 1.9 Diagnostischer Algorithmus bei ≥3-fach erhöhter Lipase auf der Intensivstation (OBS: Oberbauchsonografie, i.S.; im Serum; V.a.: Verdacht auf).

1.1.2.2 Differenzialdiagnose erhöhter Lipasewerte

Verminderte Clearance

Ungeachtet ihrer Genese können akutes und chronisches Nierenversagen zu einer Erhöhung der Serum-Lipase führen ▶ [28]. Eine weitere Ursache kann das Auftreten einer Makro-Lipase durch Komplexierung sein (Komplexe: IgG, IgA, IgM, α2-Mikroglobulin). Kasuistisch findet sich eine Assoziation der Hyperlipasämie mit Zöliakie, Morbus Crohn, Hypergammaglobulinämie, Leberzirrhose, Multiplem Myelom und Lupus erythematodes.

Weitere intraabdominelle Ursachen

Hierzu zählen hepatobiliäre Erkrankungen (Cholezystitis, Cholangitis; Zustand nach ERCP ohne AP (asymptomatische Lipasämie nach ERCP), gastroduodenale Ulzera mit und ohne Perforation, Darmperforationen, mechanischer Ileus, Neoplasmen des Pankreas und anderer intraabdomineller Organe, Abstoßung eines Pankreastransplantats, Ruptur eines Aortenaneurysmas, Peritonitis, Extrauteringravidität und HELLP-Syndrom ▶ [30].

„Critical Illness“

Häufiger als die beiden oben genannten eher kasuistisch beschriebenen Ursachen ist die schwere intensivpflichtige Erkrankung („Critical Illness“) die Ursache einer Erhöhung von Lipase (und anderen Pankreasenzymen). Wichtig und häufig übersehen ist, dass das Pankreas – wie Niere und Leber – ein klassisches Schockorgan ist, dessen Perfusion bei Schockzuständen aller Genesen gestört ist. Dies gilt auch für die Sepsis. Bei diesen schwerstkranken Patienten mit häufig gestörter Vigilanz ist die anamnestische und klinische Sicherung einer AP meist sehr schwer. Pragmatisch sollte vor der Entscheidung zur Bildgebung (meist CT) die Frage nach der therapeutischen Konsequenz gestellt werden. Ist allerdings aus anderen Gründen eine solche Bildgebung erforderlich, so sollte der Radiologe die Information erhöhter Pankreasenzyme erhalten und einen strukturierten Pankreasbefund erstellen.

Wichtig

Ebenso wie Leber und Niere ist das Pankreas bei Schockzuständen mitbetroffen und daher in seiner Funktion z.B. bei Sepsis deutlich eingeschränkt. Erhöhte Pankreasenzyme bzw. eine AP sind demnach auch Folge vieler intensivpflichtiger Krankheiten.

Verschiedene

Bedeutsam ist die häufig asymptomatische Erhöhung von Pankreasenzymen bei Therapie mit einer Reihe von Medikamenten. Dabei sind einige dieser Medikamente (u.a. Azathioprin und Valproinsäure) auch klar mit dem Auftreten einer symptomatischen AP assoziiert. Daher sollten entsprechende Patienten vor Beginn einer solchen Therapie über das Risiko und die typischen Symptome einer AP aufgeklärt werden. Ob eine regelmäßige Kontrolle der Pankreaswerte unter einer solchen Therapie hilfreich ist, wird bezweifelt ▶ [30], ▶ [31].

Daneben wird die asymptomatische Erhöhung der Lipase mit dem Auftreten eines Diabetes mellitus Typ I und Infektionen (u.a. Hepatitis C, HIV, CMV) assoziiert.

1.1.2.3 Fazit

Zusammenfassend sollte bei mehr als 3-facher Erhöhung von Pankreasenzymen (üblicherweise Lipase im Serum) zunächst eine AP ausgeschlossen werden. Ergeben sich hierfür anamnestisch (Schmerzcharakter, Alkoholanamnese, Cholelithiasis) keine Hinweise, sollte bei begründetem Verdacht und/oder therapeutischen Konsequenzen (z.B. Absetzen von Medikamenten, die mit der AP assoziiert sind) eine Bildgebung mittels Sonografie oder CT durchgeführt werden.

Bei schwerkranken Intensivpatienten bleiben Schock und/oder Sepsis die wahrscheinlichsten Ursachen einer asymptomatischen Erhöhung von Pankreasenzymen.

1.1.2.4 Literatur

[28] Hameed AM, Lam VW, Pleass HC. Significant elevations of serum lipase not caused by pancreatitis: a systematic review. HPB: the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2015; 17(2): 99–112

[29] Huber W, Schmid RM. [Diagnosis and treatment of acute pancreatitis. Current recommendations]. Der Internist 2011; 52(7): 823–30

[30] Huber W, Schweigart U, Classen M. Epoprostenol and plasmapheresis in complicated HELLP syndrome with pancreatitis. Lancet. 1994;343(8901):848. Epub 1994/04/02.

[31] Teich N, Mohl W, Bokemeyer B et al. Azathioprine-induced Acute Pancreatitis in Patients with Inflammatory Bowel Diseases – A Prospective Study on Incidence and Severity. Journal of Crohn’s & colitis. 2016; 10(1): 61–8

1.1.3 Gerinnungsstörungen

Fuat Hakan Saner

Das Wichtigste in Kürze

Neue pathophysiologische Erkenntnisse sowie neue hämostaseologische Analyseverfahren haben das Gerinnungsmanagement von Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, nachhaltig verändert.

Die heutige Datenlage zeigt eindeutig, dass pathologische Globaltests (Quick, aPTT, Thrombozytenzahl) nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen. In diesem Kontext ist zu beachten, dass nicht nur die prokoagulatorischen Faktoren erniedrigt sind, sondern auch die antikoagulatorischen Faktoren sowie die fibrinolytischen Proteine, da diese ebenfalls in der Leber synthetisiert werden. Aufgrund des Hypersplenismus entwickeln diese Patienten auch eine Thrombozytopenie, die jedoch durch eine deutlich erhöhte Serumkonzentration des von-Willebrand-Faktors (vWF) kompensiert wird.

Aus diesem Grund ist unter „normalen“ Bedingungen eine Spontanblutung bei Leberzirrhose eine Rarität. Trotzdem kann es unter Stressbedingungen (Lebertransplantation) aufgrund der Erschöpfung der pro- und auch antikoagulatorischen Faktoren zu einer massiven Blutung kommen.

Patienten mit einer Leberzirrhose, insbesondere solche mit einer cholestatischen Erkrankung (PBC, PSC), haben eher das Risiko einer Thrombose als das einer Blutung. Diese Erkrankungen gehen mit einer Inflammation einher, ähnlich wie bei einer Sepsis, die dann wiederum vermehrt Botenstoffe aus dem Endothel freisetzt, die sowohl die primäre als auch die sekundäre Hämostase aktiviert.

Die Sepsis als Krankheitsbild wird beschrieben als eine generalisierte Entzündungsreaktion des gesamten Körpers. Es kommt zu einer Aktivierung der prokoagulatorischen Faktoren, bei gleichzeitiger Herunterregulierung des antikoagulatorischen Systems. Durch Hypotension und Hypovolämie kommt es zu einer Dysfunktion des Endothels, welches in diesem Zusammenhang eine ganz entscheidende Rolle spielt. Aus dem Endothel werden neben TF (tissue factor), der die primäre Hämostase aktiviert, auch vermehrt der vWF freigesetzt, der zur Aggregation der Thrombozyten am Endothel führt. In diesem Zusammenhang scheinen Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs) von großer Wichtigkeit. Diese sollen die Freisetzung der gerinnungshemmenden Botenstoffe aus dem Endothel verhindern.

Das konventionelle Labor mit den üblichen Globaltests liefert keine verlässlichen Erkenntnisse über potenzielle Blutungsrisiken. Eine deutliche Verbesserung stellen hier die neuen viskoelastischen Testverfahren dar, die eine Messung im Vollblut ermöglichen. Die Interaktion zwischen pro- und antikoagulatorischen Faktoren sowie der Thrombozyten wird erfasst. Außerdem gelten die Testverfahren als Goldstandard zur Erfassung einer Fibrinolyse.

1.1.3.1 Veränderungen der Hämostase im Rahmen der Leberzirrhose

Die meisten Gerinnungsfaktoren werden in der Leber produziert. Die im Rahmen der Leberzirrhose verminderte Produktion der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X) führt zu pathologisch veränderten Quickwerten bzw. zu einer Verlängerung des INR-Werts und somit zu einer vermuteten Blutungsneigung▶ [75].

Proagulatoren und Inhibitoren

Die Veränderung der Hämostase im Rahmen der Lebererkrankung betrifft jedoch nicht nur die Prokoagulatoren. Die Synthese wichtiger Inhibitoren der Gerinnung (z.B. Antithrombin III, Protein C und S (ebenfalls Vitamin-K-abhängig), findet ebenfalls in der Leber statt. Diese sind also bei einer Leberinsuffizienz ebenfalls erniedrigt und weisen erniedrigte Serumspiegel auf. Die Proteine bzw. Faktoren des fibrinolytischen Systems (Plasminogen, α2-Antiplasmin, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor zeigen ebenfalls eine erniedrigte Aktivität.

Allerdings kommt es auch zu Veränderungen extrahepatisch produzierter prokoagulatorischer Komponenten. Der von-Willebrand Faktor (vWF), der für die Thrombozytenfunktion relevant ist sowie als Trägerprotein für den Faktor VIII fungiert, wird überwiegend im Endothel produziert ( ▶ Abb. 1.10). Es kommt jedoch nicht nur zu einer konsekutiven relativen, sondern auch zu einer deutlich erhöhten absoluten prokoagulatorischen Aktivität bei Auftreten einer terminalen Leberinsuffizienz ▶ [54], ▶ [65]. Im Serum der an einer Leberzirrhose erkrankten Patienten ist die Konzentration des vWF deutlich höher im Vergleich zu gesunden Probanden. Dies hat zwei Gründe:

Zum einen produziert das Endothel deutlich mehr an vWF,

zum anderen wird der Abbau gedrosselt.

Aufgrund der Leberinsuffizienz wird das Enzym, welches den vWF abbaut (ADAMTS-13-Protein), deutlich weniger produziert. Die Folge ist eine Zunahme des vWF um bis zu 200% ▶ [54], ▶ [65] ( ▶ Abb. 1.10). Außerdem weisen der Gewebs-Plasminogenaktivator (t-PA), der Urokinase-type-Plasminogenaktivator (u-PA), aber auch der Thrombomodulinrezeptor am Endothel keine derartigen Veränderungen auf, da diese nicht in der Leber produziert werden ▶ [86].

Primäre Hämostase.

Abb. 1.10 Interaktion zwischen Endothel und Thromboyzten. Unter physiologischen Bedingungen fließen die Thrombozyten in der Nähe des Endothels, um bei einer Verletzung möglichst rasch an den Ort der Verletzung zu gelangen. Thrombozyten und Endothel sind unter physiologischen Bedingungen negativ geladen und stoßen sich ab. Eine Verletzung des Endothels führt zu einer Ladungsumkehr. Das Endothel ist nun positiv geladen und zieht die negativ geladenen Thrombozyten an. Es kommt zu einer durch vWF vermittelten Adhäsion der Thrombozyten an der Gefäßwand, die zu einer Konformationsänderung der Thrombozyten führt. In der Folge werden Gp-IIa/IIIb-Rezeptoren an der Oberfläche der Thrombozyten exprimiert, über die eine Fibrinogen vermittelte Aggregation erfolgt und somit zu primären Gerinnselbildung führt.

Thrombozyten

Die Thrombozytenzahl ist bei fortgeschrittener Leberzirrhose häufig reduziert. Hierfür werden verschiedene Ursachen diskutiert. Die bekannteste Hypothese beruht auf einem Hypersplenismus, der bei portaler Hypertension zu einem vermehrten Abbau der Thrombozyten in der Milz führe. Dem steht auch eine verminderte Produktion gegenüber, da das Thrombopoietin, ein Hormon, das in der Leber produziert wird und die Thromboyztenproduktion aktiviert, vermindert ist ▶ [52]. Darüber hinaus ist speziell bei Patienten mit einer Hepatitis C eine Knochenmarksuppression beschrieben.

Seit längerem ist bekannt, dass Thrombozyten nicht nur bei der Hämostase eine wichtige Rolle einnehmen, sondern auch involviert sind bei inflammatorischen Prozessen ▶ [40]. Sie können inflammatorische Effektorzellen aktivieren, die zur Schädigung der Hepatozyten führen, weshalb u.a. die Thromboytenzahl aus protektiven Gründen reduziert sein könnte.

Wichtig

Trotz der verminderten Thrombozytenzahl ist die primäre Hämostase erhalten.

Weitere Mechanismen

Ein weiterer Faktor sind andere Zellen betreffende Pathomechanismen, die im Rahmen einer Hepatopathie zustande kommen. So konnte beim akuten Leberversagen eine deutlich erhöhte Aktivität von Tissue factor (TF) gegenüber einem gesunden Kollektiv gezeigt werden. Die erhöhte TF-Aktivität und somit erhöhte Prokoagulation wurde durch sog. Mikropartikel (MPs) ausgelöst. Es handelt sich um Zellfragmente (0,1–1,0 µm), die von einer Vielzahl von Zellen stammen, die im Rahmen der Inflammation aktiviert werden. Die Autoren konnten nachweisen, dass die MP-TF-Aktivität um das 19-Fache erhöht war ▶ [80].

Eine andere Erhebung wies ähnliche Ergebnisse für Patienten mit einer Leberzirrhose aus ▶ [74]. In dieser Arbeit zeigte sich, dass das Verhältnis MP-TF bei Patienten mit Zirrhose um den Faktor 17 höher war als bei Gesunden. Zusätzlich konnten die Autoren sogar eine Korrelation mit dem Schweregrad der Zirrhose aufzeigen, d.h. Patienten mit einer Child-C-Zirrhose wiesen signifikant höhere Spiegel im Vergleich zu Patienten mit einer Child-A-Zirrhose.

Studienergebnisse

Zusammenfassend kommt es zu einer Veränderung sowohl pro- als auch antikoagulatorischer Aktivität, womit eine neue Balance hergestellt wird, die sich den üblichen laborchemischen Globaltests der Gerinnung entzieht. Somit könnten falsche Annahmen über die tatsächliche Gerinnungsaktivität abgeleitet werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und einem konsekutiv pathologischen Quick/INR-Wert neigen z.T. eher zu Thrombosen als zu Spontanblutungen.

Laboranalysen mittels viskoelastischer Testverfahren konnten bereits vor fast 20 Jahren nachweisen, dass insbesondere Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen ein deutlich höheres Risiko für eine Thrombose aufwiesen im Vergleich zu gesunden Probanden ▶ [37].

Eine weitere sehr interessante Arbeit untersuchte folgende Fragestellung: Benötigen Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die pathologische Gerinnungswerte aufweisen (INR >1,4, Thrombozyten <80/nl) per se eine Thromboseprophylaxe, um eine prognostisch ungünstige Pfortaderthrombose zu verhindern, oder kann man davon ausgehen, dass diese veränderten Gerinnungswerte eine Antikoagulation nicht erforderlich machen, sondern eher mit einem Blutungsrisiko einhergehen ▶ [85]? Insgesamt wurden 70 Patienten prospektiv eingeschlossen. Die Patienten wurden in 2 Gruppen unterteilt:

Eine Gruppe erhielt Enoxaparin 40 mg als Thromboseprophylaxe für 48 Wochen,

die Kontrollgruppe keine Antikoagulation.

Der Nachuntersuchungszeitraum betrug 96 Wochen. Nach 48 Wochen hatte keiner in der Interventionsgruppe eine Pfortaderthrombose, hingegen wiesen 27% in der Kontrollgruppe eine Pfortaderthrombose auf. Dies hatte auch Auswirkungen auf den weiteren klinischen Verlauf.

Eine hepatische Dekompensation trat in der Interventionsgruppe signifikant später auf und war auch mit einem signifikant besseren Überleben assoziiert. Blutungskomplikationen waren in den untersuchten Gruppen vergleichbar.

Die bisherigen Ausführungen (erniedrigter Quickwert, verminderte Thrombozytenzahl) könnten den Schluss nahelegen, dass Patienten, die an einer Leberzirrhose erkrankt sind, eine ausgesprochene Koagulopathie aufweisen würden. Man muss jedoch beachten, dass nicht nur die Prokoagulatoren, sondern auch die Inhibitoren vermindert sind.

Diese Erkenntnisse beruhen nicht nur auf theoretischen Überlegungen und Ex-vivo-Untersuchungen, sondern lassen sich auch beobachten. Mehrere klinische Studien, die sich mit dem Risiko Blutung/Thrombose befasst haben, kommen zu dem Schluss, dass man nicht einfach von einem erhöhten Blutungsrisiko ausgehen muss, sondern ein neues labiles Gleichgewicht herrscht, und dass bei unnötiger Therapie eines laborchemisch pathologischen Gerinnungsprofils eher das Risiko einer Thrombose besteht ▶ [66].

1.1.3.2 Antwort des Gerinnungssystems auf die Sepsis

Eine Sepsis ist gekennzeichnet durch eine allgemeine Aktivierung der proinflammatorischen Mediatoren. Inzwischen ist bekannt, dass weitreichende Wechselwirkungen zwischen Inflammation und Gerinnungsaktivierung vorliegen. Hierbei aktiviert nicht nur die Inflammation die Gerinnung, sondern das Gerinnungssystem kann über den Faktor-VII-Komplex, Faktor Xa sowie mittels Thrombin über spezifische Rezeptoren Einfluss auf die Inflammation nehmen. Darüber hinaus ist auch die Fibrinolyse eingeschränkt, sodass es zur Ausbildung von Mikrothromben kommen kann mit nachfolgender Ischämie, die dann wiederum mitverantwortlich zu machen sind für die Organdysfunktion im Rahmen der Sepsis.

Aktivierung der Gerinnung im Rahmen der Sepsis

Die entscheidende Veränderung der Gerinnung im Rahmen der Sepsis beruht auf einer Thrombinaktivierung, mit anschließend gestörtem Gleichgewicht zwischen Prokoagulatoren (tissue factor, TF) und Antikoagulatoren (Protein C/S) ▶ [47], ▶ [59]. Offensichtlich spielt hier die Freisetzung von IL 6 eine besondere Rolle. Tierexperimentelle Arbeiten konnte zeigen, dass die Inhibierung von IL 6 zu einer entscheidenden Reduktion der Thrombinaktivierung führte. Dieser Effekt konnte bei Hemmung anderer proinflammatorischer Zytokine nicht gezeigt werden ▶ [61], ▶ [84].

Die Freisetzung des TF erfolgt an zwei verschiedenen Stellen:

Seit der Beschreibung des „zellbasierten Gerinnungssystem“ weiß man, dass TF u.a. von Makrophagen und Monozyten freigesetzt wird ▶ [53]. Diese Aktivierung und Freisetzung des TF aus Monozyten und Makropahgen ist während der Sepsis wesentlich ausgeprägter ▶ [71]. In einer klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass selbst eine niedrige Dosierung von Endotoxin bei gesunden Probanden eine 125-fache Steigerung der m-RNA-Synthese in Monozyten auslöste ▶ [48].

Eine weitere TF exprimierende Quelle ist das Endothel.

Nach TF-Exprimierung bindet sich dieser an Faktor VIIa. Dieser Komplex katalysiert die Umwandlung von Faktor X zu Faktor Xa, welcher mit Faktor Va und Prothrombin den Prothrombinkinase-Komplex bildet, welches dann zur Thrombinbildung (Faktor IIa) führt. Der TF/Faktor-VIIa-Komplex führt ebenfalls zur Aktivierung des Faktor IX, und dieser kann ebenfalls den Faktor X aktivieren. Dieser Komplex wird als Tenase-Komplex bezeichnet und hat einen verstärkenden Effekt auf die Thrombinbildung. Die Gerinnungsaktivierung kann auf einer negativ geladenen Phospholipidoberfläche besser ablaufen. Diese befindet sich auf der Oberfläche der Thrombozyten durch proinflammatorische Zytokine (Plättchen-aktivierender Faktor [PAF]). Unabhängig davon ist Thrombin, über die Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR) 1–4 ein starker Aktivator der Thrombozyten ▶ [64]. Auf der Thrombozytenoberfläche verstärkt die Expression von P-Selektin wiederum die Adhäsion am Endothel.

Interaktion zwischen Gerinnung und Inflammation

Der Prozess der Sepsis ist sehr komplex. Er umfasst die Aktivierung verschiedener Gerinnungskaskaden. Diese (z.B. die aktivierten Serinproteasen der Gerinnungskaskade (Faktoren II, VII, IX und X) modulieren im Gegenspiel wiederum die Immunantwort. Insbesondere können Thrombin (Faktor IIa), Faktor Xa und Fibrin die Endothelzellen und Mononukleare Zellen direkt stimulieren ▶ [44], was zu einer verstärkten Inflammation führt.

Der Hauptmechanismus, über den die Gerinnungsproteasen die Inflammation modulieren, erfolgt über die Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR). Man kennt 4 verschiedene PAR-Proteine (PAR 1–4) ▶ [41]:

PAR-1, PAR-3, PAR-4 sind Thrombinrezeptoren.

PAR-1 kann zudem den TF-Faktor-VIIa-Komplex sowie den Faktor Xa binden.

PAR-2 bindet nicht Thrombin, sondern nur den TF-Faktor-VIIa-Komplex oder den Faktor Xa.

Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch die korrespondierenden Gerinnungsfaktoren führt zur Hochregulierung inflammatorischer Prozesse (vermehrte Produktion an Sauerstoffradikalen [ROS], Expression von MHC-II-Molekülen sowie die vermehrte Bildung von Adhäsionsmolekülen) sowie zur erhöhten Produktion und Freisetzung von Zytokinen (TNF-α, IL2-β) ( ▶ Abb. 1.11). Diese Ergebnisse werden v.a. durch experimentelle Studien gestützt ▶ [39].

Pathogenese der inflammatorisch getriggerten Gerinnung.

Abb. 1.11 Sowohl Monozyten als auch Endothelzellen setzen proinflammatorische Zytokine frei, die die Gerinnung aktivieren und modulieren. Es kommt zu einer Dysbalance zwischen Pro- und Antokoagulatoren mit einer Verschiebung mehr zur Gerinnungsseite hin. Aufgrund einer deutlichen Mehrexpression von tissue factor (TF) und verminderter Antikoagulation (Protein C/S, AT III) kommt es zu einer vermehrten Fibrinbildung. Gleichzeitig wird der Plasminogen-aktivierende Inhibitor 1 (PAI-1) vermehrt freigesetzt, was zu einer verminderten Fibrinolyse führt. Die Folge ist eine vermehrte Fibrinablagerung mit Mikrothrombenbildung und Ischämie im Endstromgebiet, welches die Ursache für die Organdysfunktion darstellt ▶ [64].

Antikoagulation im Rahmen der Sepsis

Die drei wichtigsten Inhibitoren der Gerinnung sind:

Protein-C-System

Antithrombin III

Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

Im Rahmen der Sepsis sind alle 3 Systeme in ihrer Funktion beeinträchtigt▶ [62].

Protein C

Die Aktivierung des Protein C erfolgt üblicherweise, nachdem Thrombin an Thrombomodulin am Endothel gebunden wurde ▶ [47]. Gemeinsam mit seinem Kofaktor Protein S ist es in der Lage die aktivierten Faktoren Va und Xa zu binden und damit zu inaktivieren. Zusätzlich besteht noch ein positiver Feedback-Mechanismus über einen endothelialen Protein-C-Rezeptor (EPCR). Die Aktivierung dieses Rezeptors durch das Substrat Protein C führt zu einer massiven Augmentierung der Protein-C-Aktivierung mit entsprechender antikoagulatorischer und antiinflammtorischer Wirkung ▶ [46]. Im Rahmen der Sepsis ist der Protein-C-Spiegel jedoch deutlich erniedrigt. Dies hat verschiedene Gründe. Die im Rahmen der Sepsis produzierte neutrophile Elastase kann Protein C proteolytisch spalten ▶ [68]. Ein weiterer Mechanismus scheint in der Herabregulierung des Thrombomodulinrezeptors durch TNF-α sowie IL-1 zu sein, was zu einer verminderten Aktivierung des Protein C führt ▶ [69]. Ein dritter, vermutlich der wichtigste Mechanismus, ist die verminderte Expression des EPCR, der zu einer verminderten Produktion sowie Freisetzung von Protein C führt ▶ [82].

Antithrombin III

Das Antithrombin III (AT III) ist der wichtigste Inhibitor des Thrombin (IIa) sowie des Faktors Xa. Der Zusatz von Heparin beschleunigt diese Reaktion um mindestens das 1000-Fache ▶ [63]. Endogene Glucosaminoglykane, wie z.B. das Heparansulfat, das im Endothel produziert wird, kann die durch AT III vermittelte Reaktion ähnlich wie das Heparin beschleunigen. Im Rahmen der Sepsis ist der AT III-Spiegel aus verschiedenen Gründen signifikant reduziert. AT III ist ein negatives Akutphaseprotein, dessen Produktion im Rahmen der Sepsis reduziert wird. Neutrophile Granulozyten produzieren Elastase, die das AT III proteolytisch spalten können. Darüber hinaus fällt der Serumspiegel des AT III im Rahmen der Verbrauchskoagulopathie signifikant ab ▶ [60]. Ein weiterer Mechanismus, der zu einer abgeschwächten AT III Wirkung führt, ist die Sepsis assoziierte verminderte Produktion von Glucosaminoglykane, die zu einer abgeschwächten AT-III-Wirkung führt ▶ [58].

Tissue factor pathway inhibitor

Der Stellenwert des Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) im Rahmen der sepsisassoziierten Koagulopathie wird noch kontrovers diskutiert. TFPI inhibiert den TF-Faktor-VIIa-Komplex. Experimentelle Arbeiten zeigen, dass die Applikation von TFPI zu einer verminderten Inflammation führt. In einer tierexperimentellen Arbeiten konnte sogar die Mortalität einer E.-coli-Sepsis durch die Verabreichung von TFPI signifikant beeinflusst werden ▶ [42], ▶ [43].

Verbrauchskoagulopathie im Rahmen der Sepsis

Eine Verbrauchskoagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC) im Rahmen einer Sepsis tritt in bis zu 40% der Fälle auf. Sie ist erregerunabhängig und stellt einen unabhängigen Prädiktor für Mortalität dar. Zeichen der Aktivierung sind der Thrombozytenabfall sowie Abfall der Gerinnungsfaktoren. Daneben kommt es auch zu einem Abfall von den Antikoagulatoren AT III und Protein C.

Laborchemisch kann die Fibrinolyse mittels der D-Dimere sehr unspezifisch diagnostiziert werden. Wesentlich genauer und aus heutiger Sicht der Goldstandard stellen viskoelastische Testverfahren, wie die Thrombelastografie oder die Rotem-Analyse dar. Auf die Rotem-Analyse wird weiter unten eingegangen.

Die „International Society of Thrombosis and Haemostasis” unterscheidet zwischen einer „non-overt DIC“ sowie „overt-DIC“ ▶ [36]. Diese Unterscheidung hat eine prognostische Bedeutung: Patienten, die im Rahmen einer Sepsis eine „overt DIC“ entwickeln, haben eine signifikant höhere Mortalität im Vergleich zu Patienten, die nur eine „non-overt DIC“ haben (79% versus 29%) ▶ [83].

Wichtig

Die Verbrauchskoagulopathie (DIC) stellt einen wichtigen Prognosefaktor dar. Eine „overt-DIC“ geht hierbei mit einer deutlich höheren Mortalität einher als eine „non-overt-DIC“.

Therapieansätze

Da die DIC einen so wichtigen prognostischen Faktor darzustellen scheint, wurde nun nach einer adäquaten Intervention gesucht. Die wichtigsten Inhibitoren der Gerinnung, wie oben beschrieben, sind AT III, Protein C und TFPI. Aufgrund des Verbrauchs, der erniedrigten Konzentration dieser Inhibitoren sowie des Überwiegens der Koagulopathie hin zur Mikrothrombenbildung, ergab sich als Therapieansatz zu Beginn der 1990er Jahre die Substitution der Inhibitoren. Als einziger verfügbarer Stoff wurde AT III mit einem angestrebten Wirkspiegel von 100–140% hochdosiert substituiert. Als Basis hierfür wurden klinische Studien mit begrenzter Patientenzahl herangezogen, in denen sich nach AT-III-Gabe eine Verbesserung des DIC-Scores sowie einer verkürzte Dauer der DIC in Verbindung mit einer verbesserten Organfunktion gezeigte hatte. Die wichtigste prospektiv randomisierte Studie zur Effektivität von AT III in der Sepsis wurde 2001 publiziert ▶ [89]