Gastrointestinale Onkologie E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 1125

Veröffentlichungsjahr: 2018

Beschreibung

Die gastrointestinale Onkologie hat sich durch moderne Untersuchungs- und Behandlungsmöglichkeiten zu einem großen und klinisch wichtigen Schwerpunkt innerhalb der Gastroenterologie entwickelt.

Viele der in der Gastroenterologie behandelten Tumoren haben nicht zuletzt aufgrund ihrer Häufigkeit eine hohe Bedeutung im klinischen Alltag. Die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten der vielgestaltigen Krankheitsbilder haben in den letzten Jahren teils große Fortschritte gemacht. Eine besondere Bedeutung für die optimale Patientenversorgung hat ein gut abgestimmtes interdisziplinäres Vorgehen bei Diagnostik und Therapie.

Mit diesem Werk können Sie sich auf den aktuellsten Stand bringen und Ihr Wissen in der gastrointestinalen Onkologie vertiefen. Die Kapitel sind übersichtlich strukturiert und von Experten aus den verschiedenen für die Diagnose und Behandlung relevanten Fachgebieten geschrieben. Profitieren Sie von aktuellen und umfassenden Informationen zum gesamten Themenbereich der gastrointestinalen Onkologie!

Jederzeit zugreifen: Der Inhalt des Buches steht Ihnen ohne weitere Kosten digital in der Wissensplattform eRef zur Verfügung (Zugangscode im Buch). Mit der kostenlosen eRef App haben Sie zahlreiche Inhalte auch offline immer griffbereit

Leseprobe

Gastrointestinale Onkologie

Helmut Messmann, Andrea Tannapfel, Jens Werner

Martin Kurt Angele, Felix Braun, Dirk-André Clevert, Severin Daum, Alanna Ebigbo, Matthias Eck, Irene Esposito, Thomas Jens Ettrich, Samer Ezziddin, Wolfgang Fischbach, Alois Fürst, Matthias Anthuber, Jochen Gaedcke, Bernd Geißler, Michael Geißler, Christoph-Thomas Germer, B. Michael Ghadimi, Stefan Karl Gölder, Daniela Golger, Daniela Golger, Irmtraud Hainsch-Müller, Franziska Hartmann, Werner Hartwig, Beate Appenrodt, Matthias Hautmann, Dirk Hellwig, Peter Hohenberger, Harun Ilhan, Martin Janz, Markus Juchems, Wolfgang Kämmerer, Alexander Kleger, Oliver Kölbl, Harald Kramer, Christoph Auernhammer, Wolfgang Kratzer, Thomas J. Kröncke, MBA, Frank Kullmann, Yakup Kulu, Frank Lammert, Hauke Lang, Gudrun Liebig-Hörl, Bruno Märkl, Gunhild Mechtersheimer, Sören Torge Mees, Thomas Becker, Alexander Meier, Alexander Meier, Alexander G. Meining, Jens Mittler, Markus Möhler, Susanne Platter, Fabian Pohl, Rainer Porschen, Christian Peter Pox, Johann Pratschke, Andreas Probst, Ambros Beer, Ivonne Regel, Peter Reichardt, Christoph Röcken, Ulrich Ronellenfitsch, Jörg Schirra, Moritz Schmelzle, Christine Schmid-Tannwald, Andreas G. Schreyer, Thomas Seufferlein, Britta Siegmund, Hendrik Bläker, Christine Spitzweg, Michael Stahl, Georg Stüben, Johannes Stückle, Alexis Ulrich, Christian Vollmer, Jürgen Weitz, Martin Werner, Armin Wiegering, Stefan Böck, Florian Bösch

407 Abbildungen

Vorwort

Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen,

gastrointestinale Tumorerkrankungen werden in den nächsten Jahren zunehmen, auch wenn präventive Maßnahmen wie z. B. die Vorsorgekoloskopie dazu beigetragen haben, die Mortalität des Dickdarmkrebses zu senken. Mit diesem Buch wenden sich die Herausgeber nicht nur an Gastroenterologen, Viszeralchirurgen und Onkologen, sondern auch an Kollegen wie Pathologen, Radiologen, Nuklearmediziner und Strahlentherapeuten. Sie alle sind in die Entscheidungsprozesse der Diagnostik und Therapie von gastrointestinalen Tumorerkrankungen maßgeblich eingebunden.

Jede Tumorerkrankung wird in ihrer Gesamtheit von der Epidemiologie über Risikofaktoren, Diagnostik bis hin zur interdisziplinären Therapie, sei es chirurgisch, endoskopisch oder in Form einer medikamentösen Tumortherapie bzw. Strahlentherapie, vorgestellt. Hinweise zu Nachsorgekonzepten, aber auch ein Ausblick in die Zukunft, werden von Experten präsentiert.

Wir hoffen mit diesem Werk – durch Berücksichtigung aktueller Leitlinien der DGVS und DGAV – für Sie ein Standardwerk für Ihre tägliche Praxis im Umgang mit gastrointestinalen Tumorerkrankungen verfasst zu haben.

All dies wäre nicht möglich gewesen, ohne die kompetente Unterstützung zahlreicher Autoren, die durch ihre exzellenten Beiträge mitgewirkt haben, dieses Werk binnen kurzer Zeit zu vollenden. Wir hoffen, dass es vielen Kolleginnen und Kollegen, die sich in der Weiterbildung zum Gastroenterologen, Viszeralchirurgen, aber auch in anderen Facharztdisziplinen befinden, eine wichtige Hilfestellung sein wird. Es soll aber auch für all diejenigen eine wertvolle Hilfe in ihrer klinischen Praxis sein, die sich immer wieder mit gastroenterologischen und onkologischen Fragestellungen konfrontiert sehen.

Zu guter Letzt wollen wir dem Thieme-Verlag für die großartige Unterstützung und Umsetzung unserer Idee, dieses Buch herausgeben zu dürfen, danken.

Ihre

Helmut Messmann

Andrea Tannapfel

Jens Werner

Augsburg, Bochum und München im Frühjahr 2018

Geleitwort

Neue Entwicklungen und therapeutische Ansätze haben dem Bereich der Gastrointestinalen Onkologie in den letzten Jahren ein anderes Gesicht gegeben. Diese Innovationen bieten erfreulicherweise dem Patienten bessere Prognose und neue Perspektiven. Andererseits ist der betreuende Arzt vielmehr herausgefordert, in Anbetracht des immensen Informationsflusses bei jeder einzelnen Krebsentität im Bereich der Gastrointestinalen Onkologie „up to date“ zu bleiben.

Um dieser Herausforderung möglichst gerecht zu werden, haben die Herausgeber dieses Buches renommierte Experten, die z.T. auch bei der Erstellung der Leitlinien der gastrointestinalen Tumoren beteiligt waren, ins Boot geholt.

Den Herausgebern des Buches „Gastrointestinale Onkologie“ Helmut Messmann, Andrea Tannapfel und Jens Werner ist es nicht nur gelungen, eine umfassende Bestandsaufnahme der Diagnostik und der Therapien der einzelnen Krebsentitäten im Bereich des gastrointestinalen Traktes zu erstellen, sondern auch die aktuellen Entwicklungen bei den allgemeinen, organübergreifenden Themen wie z.B. „Supportive Therapie“ oder „Onkologische Probleme und Notfälle“ darzustellen. Durch die ausführliche Beschreibung des in der Onkologie aktuell dominanten Themas der Tumorimmunologie wird die Halbwertszeit der Aktualität des Buches deutlich verlängert.

Der interdisziplinäre Gedanke wird durch die Beiträge aus den Gebieten der Chirurgie, Strahlentherapie und Nuklearmedizin unterstützt.

Der einheitliche Aufbau der Beschreibung der einzelnen Tumorentitäten ermöglicht dem Leser rasche Orientierung innerhalb der umfassenden Information in einem zunehmend komplexer werdenden Bereich.

In meinen Augen stellt das Buch einen Wegweiser durch die moderne „Gastrointestinale Onkologie“ dar, der wenige Fragen unbeantwortet lässt.

Das Buch richtet sich v. a. an Fachärzte, die Patienten mit gastrointestinalen Tumoren mitbetreuen, ist aber auch Medizinstudenten und Ärzten in den ersten Ausbildungsjahren sehr zu empfehlen.

Bochum im Frühjahr 2018

Wolff Schmiegel

Abkürzungen

5-FU 

5-Fluorouracil

5-HIES 

5-Hydroxyindolessigsäure

5-HT3-Rezeptor-Antagonist 

5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptor-Antagonist

A. 

Arteria

AC 

Adenokarzinom

ADH 

antidiuretisches Hormon

ADR 

Adenom-Detektionsrate

AEG 

Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs

AFIP 

Armed Forces Institute of Pathology

AFL 

atypische flache Läsion(en)

AFP 

Alphafetoprotein

AIH 

Autoimmunhepatitis

AIN 

anale intraepitheliale Neoplasie

AIO 

Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie

AJCC 

American Joint Committee on Cancer

ANE 

Anorexie, Nausea, Emesis

APC 

Argon-Plasma-Koagulation

Ara-C 

Cytarabin

ASA 

American Society of Anesthesiologists

ASCO 

American Society of Clinical Oncology

ASS 

Acetylsalicylsäure

ASV 

ambulante spezialfachärztliche Versorgung

AUC 

Area under the Curve

AWMF 

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

AZ 

Allgemeinzustand

BÄK 

Bundesärztekammer

BAL 

bronchoalveoläre Lavage

BCLC 

Barcelona Clinic Liver Cancer

BDA 

biliodigestive Anastomose

BIA 

Bioimpedanzanalyse

BMI 

Body Mass Index

Bq 

Becquerel

BRCA-Gen 

Breast Cancer-Gen

BSC 

Best Supportive Care

bzgl. 

bezüglich

CA 19–9 

Carbohydrat-Antigen 19–9

CA 72–4 

Carbohydrat-Antigen 72–4

cagA 

Cytotoxin-associated Antigen A

CAP 

Capecitabin

CASH 

Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis

CCA, dCCA 

Cholangiokarzinom, distales Cholangiokarzinom

CCC 

cholangiozelluläres Karzinom

CD 

Cluster of Differentiation

CDKN2A 

Cyclin-dependent Kinase Inhibitor 2A

CEA 

karzinoembryonales Antigen

ceCT 

Contrast enhanced Computer Tomography, kontrastmittelunterstützte Computertomografie

ceEUS 

Contrast enhanced Harmonic Endoscopic Ultrasonography, kontrastmittelunterstützte Endosonografie

ceUS 

Contrast enhanced Ultrasonography, kontrastmittelunterstützte Ultraschalluntersuchung

CgA 

Chromogranin A

CI 

Konfidenzintervall

CIMP 

CpG-Insel-Methylierung-Phänotyp

CISH 

C

hromogen-in-situ-Hybridisierung

CLIP 

Cancer of the Liver Italian Program

CLL 

chronisch-lymphatische Leukämie

cm 

Zentimeter

C

max

maximale Serumkonzentration

CME 

komplette mesokolische Resektion

CNI 

Calcineurininhibitor

COPD 

chronisch obstruktive Lungenerkrankung

COX 

Cyclooxygenase

CPN 

Plexus-coeliacus-Neurolyse

CR 

Complete Response, komplette Remission

CRC 

zytoreduktive Chirurgie

CRCSC 

Colorectal Cancer Subtyping Consortium

CRM 

Circumferential Resection Margin

CRP 

C-reaktives Protein

CT 

Computertomografie

c-TACE 

konventionelle transarterielle Chemoembolisation

CTC-AE 

Common Terminology Criteria for Adverse Events

CTLA-4 

Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4

CTx 

Chemotherapie

CUP 

Cancer (Carcinoma) of unknown Primary

CUPI 

Chinese University Prognostic Index

CVD 

Cardiovascular Diseases, kardiovaskuläre Erkrankungen

CVID 

Common variable Immunodeficiency Disease

CYP 

Cytochrome P450

DAA 

Direct acting Antivirals

DEB-TACE 

Drug-eluting Bead transarterielle Chemoembolisation

DFS 

Disease free Survival

DGEM 

Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin

DGVS 

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten

DHC 

Ductus hepatocholedochus

DHFR 

Dihydrofolate Reductase

dl 

Deziliter

DLBCL 

Diffuse large B-Cell Lymphoma, diffus großzelliges B-Zell-Lymphom

DPD 

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

DSO 

Deutsche Stiftung Organtransplantation

DWI 

Diffusion weighted Imaging, diffusionsgewichtete Bildgebung

EASL 

European Association for the Study of the Liver

EATL 

Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom

ECF 

Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil

ECGO 

Eastern Cooperative Oncology Group

ECGO-PS 

Performance Status nach dem Index der Eastern Cooperative Oncology Group

ECL 

Enterochromaffine-like Cells

EFS 

Event free Survival

EFTR 

Endoscopic Full Thickness Resection, endoskopische Vollwandresektion

EGF 

Epidermal Growth Factor

EGFR 

Epidermal Growth Factor Receptor

EIN 

intraepitheliale Neoplasie

EMA 

European Medicines Agency

E

max

maximale Energie

EMR, EMR-C, EMR-L 

endoskopische Mukosaresektion, endoskopische Mukosaresektion in Kappentechnik, endoskopische Mukosaresektion nach Anlegen einer Gummibandligatur

EMT 

epitheliale mesenchymale Transition

ENETS 

European Neuroendocrine Tumor Society

EORTC 

European Organisation for Research and Treatment of Cancer

ER 

endoskopische Resektion

ERC 

endoskopische retrograde Cholangiografie

ERCP 

endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie

ESA 

Erythropoese-stimulierende Agenzien

ESD 

endoskopische Submukosadissektion

ESMO 

European Society for Medical Oncology

ET 

Eurotransplant

EUS 

endoskopischer Ultraschall

FAP 

familiäre adenomatöse Polyposis

FDG 

18

F-Fluordesoxyglukose

FFCD 

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive

FISH 

Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung

FIT 

fäkaler immunochemischer Test

FL 

follikuläres Lymphom

FLC 

fibrolamelläres Karzinom

FLOT 

Docetaxel, 5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin

FLT 

18

F-Fluorodesoxythymidin

FN 

febrile Neutropenie

FNA 

Feinnadelaspiration, Feinnadelbiopsie

FNP 

Feinnadelpunktion

FOBT 

fäkale okkulte Bluttestung

FUO 

Fieber unklarer Genese (Fever of unknown Origin)

g 

Gramm

G 

Grad

G-BA 

Gemeinsamer Bundesausschuss

GBC 

Gallenblasenkarzinom

G-CSF 

Granulocyte Colony-stimulating Factor, Granulozyten-stimulierender Wachstumsfaktor

GE 

Gastroenterostomie

GEP 

gastroenteropankreatisch

gFOBT 

Guajak-Test zur fäkalen okkulten Bluttestung

GFR 

glomeruläre Filtrationsrate

ggf. 

gegebenenfalls

GH 

Growth Hormone, Wachstumshormon

GI 

gastrointestinal; genomischer Index

GIST 

gastrointestinale Stromatumoren

GLUT1 

Glukose-Transporter 1

GNAS 

Guanine Nucleotide binding Protein (G Protein), Alpha stimulating Activity Polypeptide 1

GRF 

Growth Hormone Releasing Factor

Gy 

Gray

h 

Stunde(n)

H. pylori 

Helicobacter pylori

H1-/H2-Antagonist 

Histamin-H1-/H2-Rezeptorantagonist

HAART 

hochaktive antiretrovirale Therapie

HBc-Ag 

Hepatitis-Core-Antigen

HBe-Ag 

exkretorisches Hepatitis-B-Antigen

HBs-Ag 

Hepatitis-B-Surface-Antigen

HCC 

hepatozelluläres Karzinom

HE 

Hämatoxylin & Eosin

HER 

Human Epidermal Growth Factor Receptor

HGIEN 

„High-Grade“ intraepitheliale Neoplasie

HIPEC 

hypertherme intraperitoneale Chemotherapie

HNPCC 

Hereditary non-polyposis colorectal Cancer, hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom

HOPE 

Symptomcheckliste der Hospiz- und Palliativ-Erfassung

HPF 

High Power Fields

HPV 

humanes Papilloma-Virus

HR 

Hazard Ratio

HSIL 

High Grade squamous intraepithelial Lesion

HU 

Houndsfield Units

HVPG 

Hepatic venous Pressure Gradient

HWZ 

Halbwertszeit

i.d.R. 

in der Regel

i.v. 

intravenös

IASP 

International Association for the Study of Pain

ICC 

interstitielle Cajal-Zellen

iCCA 

intrahepatisches Cholangiokarzinom

IFN 

Interferon

iFOBT 

immunologische Verfahren zur fäkalen okkulten Bluttestung

IGF 

Insulin-like Growth Factor

IgG 

Immunglobulin G

IGRT 

Image guided Radiotherapy

IMRT 

intensitätsmodulierte Radiotherapie

Ind. 

Indikation(en)

inkl. 

inklusive

INR 

International normalized Ratio

IPCL 

Intrapapillary capillary Loops

IPMN 

intraduktale papilliär-muzinöse Neoplasie(n)

IPSID 

Immunoproliferative Small Intestinal Disease

IRE 

irreversible Elektroporation

IRS 

Ischämie-/Reperfusionsschaden

ISH 

In-situ-Hybridisierung

ITPN 

intraduktale tubulo-papilläre Neoplasie(n)

ITT 

Intention to treat

JIS 

Japan Integrated Staging Score

JNET 

Japan NBI Expert Team

KFRG 

Krebsfrüherkennungs- und -registergesetz

kg KG 

Kilogramm Körpergewicht

kg 

Kilogramm

KHK 

koronare Herzkrankheit

KI 

Kontraindikation(en)

KM 

Kontrastmittel

KOF 

Körperoberfläche

Komb. 

Kombination

KRAS 

v-Ki-ras2 Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog

KRK 

kolorektales Karzinom

l 

Liter

LAPC 

Locally advanced Pancreatic Cancer, lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

LDH 

Laktatdehydrogenase

Lig. 

Ligamentum

LIMAx 

Maximum Liver Function Capacity

Li-RADS-System 

Liver Imaging Reporting and Data System

LK 

Lymphknoten

LNR 

Lymphnode-Ratio

LOH 

Loss of Heterozygosity

LST 

Laterally spreading Tumor, LST-G: Granular Type, LST-NG: Non-granular Type

LTX 

Lebertransplantation

M2-PK 

M2-Pyruvatkinase

MAA 

Microaggregated Albumin

mAbs 

Monoclonal Antibodies, monoklonale Antikörper

MAK 

monoklonale Antikörper

MALT 

Mucosa associated Lymphoid Tissue

MANEC 

Mixed adenoneuroendocrine Carcinoma, gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom

MAP 

MUYTH-assoziierte Polyposis

MAP(K) 

Mitogen-activated Protein (Kinase)

max. 

maximal

MCN 

muzinös-zystische Neoplasie(n)

MD-CT 

Multiple Detector Computed Tomography, Multidetektor- Reihen-Spiral-Computertomografie

MELD 

Model of End Stage Liver Disease

MEN 

multiple endokrine Neoplasie

MET 

Hepatozyten-gerichteter Wachstumsfaktorrezeptor

Metast. 

metastasiert

MeV 

Megaelektronenvolt

mg 

Milligramm

MGMT 

O6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase

mGPS 

modifizierter Glasgow Prognose Score

MHC 

Major Histocompatibility Complex

MIBG 

Metaiodobenzylguanidin

min 

Minute(n)

mind. 

mindestens

MIO. 

Million(en)

mm 

Millimeter

MMR 

Mismatch-Reparatur

mOS 

medianes Gesamtüberleben (Overall Survival)

MPR 

multiplanare Rekonstruktion

MRCP 

Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie

MRSA 

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

MRT 

Magnetresonanztomografie

MSI 

Mikrosatelliteninstabilität

mTOR 

Mammalian Target of Rapamycin

MTX 

Methotrexat

MUST 

Malnutrition Universal Screening Tool

MV 

Megavolt

MWA 

Mikrowellenablation

MZBZL 

Marginalzonen-B-Zell-Lymphom

N. 

Nervus

NADEGE 

Nationale Adenocarcinome intestin Grêle

NAFLD 

nicht alkoholische Fettleber

NASH 

nicht alkoholische Steatohepatitis

NBI 

Narrow Band Imaging

NC 

No Change

NCAM 

Neural Cell Adhesion Molecule

NCCN 

National Comprehensive Cancer Network

NC-HCC 

Non-cirrhotic HCC, hepatozelluläres Karzinom in nicht zirrhotischer Leber

NCI 

National Cancer Institute

NEC 

neuroendokrine Karzinome

NEN 

neuroendokrine Neoplasien

NEPA 

Netupitant/Palonosetron-Fixkombination

NET 

neuroendokrine Tumoren

NF-1 

Neurofibromatose Typ 1

NGF 

Nerve Growth Factor

NHL 

Non-Hodgkin-Lymphom

NK1-Rezeptor-Antagonist 

Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist

NMR 

Nuclear magnetic Resonance, Kernspinresonanz

NRS 

numerische Ratingsskala, Nutritional Risk Screening

NSAID 

Non-steroidal anti-inflammatory Drugs

NSAR 

nicht steroidale Antirheumatika

NSCLC 

nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

NSE 

neuronenspezifische Enolase

ÖGD 

Ösophagogastroduodenoskopie

OLTX 

orthotope Lebertransplantation

OPRT 

Orotatphosphoribosyltransferase

OR 

Odds Ratio

OS 

Overall Survival, Gesamtüberleben

p.o. 

peroral

PanIN 

pankreatische intraepitheliale Neoplasie

PARP 

Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase

Pat. 

Patienten

PBC 

primär biliäre Zirrhose

PBM 

pankreatikobiliäre Maljunction

pCCA 

perihiläres Cholangiokarzinom

PcP 

Pneumocystis-jerovecii-Pneumonie

pCR 

pathologische komplette Remission

PCR 

Polymerase Chain Reaction

PD 

Progressive Disease

PD-1/PD-L1 

Programmed Cell Death 1 Receptor/Ligand

PDAC 

duktales Adenokarzinom des Pankreas

PDGFR 

Platelet-derived Growth Factor Receptor

PDT 

photodynamische Therapie

PE 

Probeexzision

PEC 

perkutane endoskopische Kolostomie

PEG-IFN 

pegyliertes Interferon

PEG 

perkutane endoskopische Gastrostomie

PEI 

perkutane Ethanolinstillation

pEMR 

Piecemeal-Resektion bei endoskopischer Mukosaresektion

PES 

Postembolisationssysndrom

PET 

Positronenemissionstomografie

PFS 

progressionsfreies Überleben

P-gp 

P-Glykoprotein

PlGF 

Placental Growth Factor

PME 

partielle mesorektale Exzision

pMRD 

Probable Minimal Residual Disease

POS 

Palliative Care Outcome Scale

PPI 

Protonenpumpeninhibitor(en)

PPPD 

Pyolorus preserving Pancreatoduodenectomy

PR 

Partial Response

PRRT 

Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie

PRSC 

Prognosescore

PSC 

primär sklerosierende Cholangitis

PTCD 

perkutane transhepatische Choledochusdrainage

PTEN 

Phosphatase and Tensin Homolog

PTH-rP 

Parathormon related Protein

PTT 

partielle Thromboplastinzeit

PVE 

portalvenöse Embolisation

RANK 

Receptor Activator of NF-κB-Ligand

RCC 

Renal Cell Carcinoma, Nierenzellkarzinom

RE 

Radioembolisation

RECIST, mRECIST 

(modified) Response Evaluation Criteria in solide Tumors

RF 

Raumforderung

RFA 

Radiofrequenzablation

RFS 

Recurrence-free Survival, rezidivfreies Überleben

RFTA 

Radiofrequenzthermoablation

RILD 

Radiation induced Liver Disease

RNF43 

Ring Finger Protein 43

ROSE 

Rapid-on-Site Evaluation

RR 

relatives Risiko

rRD 

Responding Residual Disease

RRPT 

Radio-Rezeptor-Peptid-Therapie

RTK 

Rezeptor-Tyrosinkinase

RTx 

Radiotherapy, Strahlentherapie

s 

Sekunde(n)

s.c. 

subkutan

SAPV 

spezialisierte ambulante Palliativversorgung

SCC 

Squamous Cell Carcinoma

SCF 

Stammzellfaktor

SCLC 

Small Cell Lung Cancer, kleinzelliges Lungenkarzinom

SD 

Stable Disease

SDH 

Succinat-Dehydrogenase

SEMS 

selbstexpandierender Metallstent

SIADH 

Syndrom der inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon

SIR 

standardisiertes Inzidenzverhältnis

SIRT 

Selective internal Radiation Therapy, selektive interne Radionuklid-Therapie

SLiDe 

„stage, liver damage and des-γ-carboxyprothrombin“

SMS 

Somatostatin

SNRI 

Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors

sog. 

sogenannt

SOS 

sinusoidales Obstruktionssyndrom

SPECT 

Single Photon Emission Computed Tomography

SSA 

Somatostatinanaloga

SSR 

Somatostatinrezeptoren

SSRI 

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

STER 

Submucosal tunneling endoscopic Resection

STIKO 

Ständige Impfkommission

STZ 

Streptozotocin

SUV 

Standardized Uptake Value

Sv 

Sievert

T 

Tesla

TACE 

transarterielle Chemoembolisation

TAE 

transarterielle Embolisation

TARE 

transarterielle Radioembolisation

TEM 

Temozolomid

TGF 

Transforming Growth Factor

TIL 

tumorinfiltrierende Lymphozyten

TKI 

Tyrosinkinase-Inhibitor

TME 

totale mesorektale Exzision

TNCD 

Thésaurus National de Cancérologie Digestive

Tox. 

Toxizität

TPZ 

Transplantationszentrum

TRALI 

transfusionsassoziierte Lungeninsuffizienz

TRG 

Tumorregressionsgrad

TTE 

Total Energy Expenditure

TTP 

Time to Progression

TTS 

transdermales therapeutisches System

u.U. 

unter Umständen

u.a. 

unter anderem

UDCA 

Ursodesoxycholsäure

UICC 

Union Internationale Contre le Cancer

ULN 

oberer Normwert (Upper Limit of Normal)

USPSTF 

U.S. Preventive Services Task-Force

V.a. 

Verdacht auf

v.a. 

vor allem

V. 

Vena

VCSS 

Vena-cava-superior-Syndrom

VEGF 

Vascular endothelial Growth Factor

VHL 

Von-Hippel-Lindau(-Syndrom)

VIP 

vasoaktives intestinales Peptid

VMAT 

Volumetric modulated Arc Therapy

VOD 

venöse okklusive Leberkrankheit

VRAM 

vertikaler myokutaner Rectus-abdominis-Muskellappen

VRS 

verbale Rating-Skala

vs. 

versus

WDHA 

Watery Diarrhea Hypokaliemia Achlorhydria Syndrom

WHO 

World Health Organisation

wUAW 

wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen

z.B. 

zum Beispiel

z.T. 

zum Teil

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Geleitwort

Abkürzungen

1 Allgemeiner Teil

1.1 Nomenklatur und Klassifikation

1.1.1 Allgemeines zur Nomenklatur und Klassifikation gastrointestinaler Neoplasien

1.1.2 Besonderheiten der Nomenklatur und Klassifikation gastrointestinaler Neoplasien

1.1.3 Neuerungen der TNM-Klassifikation

1.2 Molekularbiologische und genetische Grundlagen

1.2.1 Molekulare Mechanismen der Krebsentstehung

1.2.2 Charakteristika von Krebszellen

1.2.3 Molekularbiologie einzelner gastrointestinaler Tumoren

1.3 Tumorimmunologie

1.3.1 Checkpoint-Inhibitoren

1.3.2 Tumorvakzine

1.3.3 Zukünftige Strategien

1.4 Tumorprävention

1.4.1 Screening und Surveillance

1.4.2 Chemoprophylaxe

1.5 Prinzipien der radiologischen Diagnostik und Therapie

1.5.1 Radiologische Diagnostik

1.5.2 Radiologische Therapie

1.6 Internistische Tumortherapie

1.6.1 Definition, Nomenklatur, Klassifikationen

1.6.2 Palliativmedizinische Aspekte und Best Supportive Care

1.6.3 Grundlagen der medikamentösen Therapie

1.6.4 Klinisch eingesetzte Substanzen

1.6.5 Tumortherapiemonitoring

1.7 Prinzipien der chirurgischen Tumortherapie

1.7.1 Präoperative Phase

1.7.2 Operative Phase

1.7.3 Histopathologische Aufarbeitung des Operationspräparats

1.7.4 Postoperative Phase

1.7.5 Ausblick

1.8 Prinzipien der nuklearmedizinischen Diagnostik und Therapie

1.8.1 Einleitung

1.8.2 Grundlagen der Nuklearmedizin

1.8.3 Strahlenwirkung und Strahlenschutz

1.8.4 Nuklearmedizinische Untersuchungsverfahren

1.8.5 Nuklearmedizinische Therapieverfahren

1.9 Prinzipien der Radioonkologie

1.9.1 Strahlenphysikalische Grundlagen

1.9.2 Strahlenbiologische Grundlagen

1.9.3 Bestrahlungsplanung

1.9.4 Durchführung der Bestrahlung

1.10 Supportive Therapie

1.10.1 Antiemetische Therapie

1.10.2 Schmerztherapie

1.10.3 Behandlung maligner Ergüsse

1.10.4 Psychoonkologie

1.10.5 Ernährung bei Tumorpatienten

1.11 Onkologische Probleme und Notfälle

1.11.1 Zytostatika-Paravasate

1.11.2 Zytostatikatoxizität und Therapieanpassung

1.11.3 Ileus und Peritonealkarzinose

1.11.4 Vena-cava-superior-Syndrom

1.11.5 Tumorinduzierte Hyperkalzämie

1.11.6 Seltene Probleme und Notfälle

1.12 Literatur

2 Ösophaguskarzinom

2.1 Epidemiologie

2.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

2.3 Prävention, Screening und Surveillance

2.3.1 Prävention

2.3.2 Screening

2.3.3 Surveillance

2.4 Histopathologie und Tumorbiologie

2.4.1 Plattenepithelkarzinome

2.4.2 Adenokarzinome

2.4.3 Neuroendokrine Karzinome

2.5 Klinik

2.6 Primärdiagnostik und Staging

2.6.1 Sonografie

2.6.2 Endoskopie

2.6.3 Endosonografie

2.6.4 Radiologie (CT/MRT)

2.6.5 Nuklearmedizin

2.7 Therapie

2.7.1 Endoskopische Therapie des Frühkarzinoms

2.7.2 Chirurgische Therapie des Ösophaguskarzinoms

2.7.3 Radiochemotherapie in kurativer Intention

2.7.4 Adjuvante/neoadjuvante medikamentöse Tumortherapie

2.7.5 Palliative medikamentöse Tumortherapie

2.7.6 Palliative endoskopische Therapie

2.8 Nachsorge

2.9 Ausblick

2.10 Literatur

3 Magenkarzinom

3.1 Epidemiologie

3.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

3.2.1 Risikofaktoren

3.2.2 Risikogruppen

3.3 Prävention, Screening und Surveillance

3.3.1 Helicobacter-pylori-Eradikation und -Screening

3.3.2 Chemoprophylaxe

3.3.3 Screening und Surveillance

3.4 Histopathologie und Tumorbiologie

3.4.1 Histologie

3.4.2 Ätiopathogenese

3.4.3 Vorläuferläsionen

3.4.4 Vom Phänotyp zum Genotyp

3.4.5 TNM-Klassifikation

3.4.6 Prognosemarker

3.4.7 Regressionsgrading des Magenkarzinoms

3.4.8 Prädiktive Diagnostik beim Magenkarzinom

3.4.9 Neue Therapien

3.5 Klinik

3.6 Primärdiagnostik und Staging

3.6.1 Einleitung

3.6.2 Sonografie

3.6.3 Endoskopie

3.6.4 Endosonografie

3.6.5 Radiologie (CT/MRT)

3.6.6 Nuklearmedizin

3.7 Therapie

3.7.1 Endoskopische Therapie des Frühkarzinoms

3.7.2 Chirurgische Therapie

3.7.3 Adjuvante/neoadjuvante medikamentöse Tumortherapie

3.7.4 Palliative medikamentöse Tumortherapie

3.7.5 Stellenwert der Radiochemotherapie

3.7.6 Palliative endoskopische Therapie

3.8 Nachsorge

3.9 Ausblick

3.9.1 Risikofaktoren, Screening und Prävention

3.9.2 Endoskopie

3.9.3 Staging und Operationstechniken

3.9.4 Perioperative Chemotherapie und neoadjuvante Radiochemotherapie

3.9.5 Palliative Chemotherapie

3.10 Literatur

4 Hepatozelluläres Karzinom

4.1 Epidemiologie

4.1.1 Inzidenz

4.1.2 Geschlecht

4.1.3 Alter

4.1.4 Trends

4.2 Risikofaktoren

4.2.1 Chemische Karzinogene

4.2.2 Leberzirrhose

4.2.3 Risikofaktoren bei fehlender Leberzirrhose

4.3 Prävention, Risikogruppen, Screening und Surveillance

4.3.1 Prävention

4.3.2 Risikogruppen und Screening

4.4 Histopathologie und Tumorbiologie

4.4.1 Histopathologie

4.4.2 Molekularpathologie

4.5 Klinik

4.5.1 Symptomatik

4.5.2 Untersuchungsbefunde

4.6 Primärdiagnostik und Staging

4.6.1 Einleitung

4.6.2 Sonografie

4.6.3 Radiologie

4.6.4 Nuklearmedizin

4.7 Therapie

4.7.1 Einleitung

4.7.2 Chirurgische Therapie

4.7.3 Lebertransplantation

4.7.4 Lokal ablative Verfahren

4.7.5 Transarterielle Chemoembolisation und Radioembolisation

4.7.6 Medikamentöse Therapie

4.8 Nachsorge

4.9 Ausblick

4.10 Literatur

5 Gallenblasen- und Gallengangskarzinome

5.1 Epidemiologie

5.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

5.3 Prävention, Screening und Surveillance

5.3.1 Bildgebung

5.3.2 Biomarker

5.3.3 Biliäre Zytologie

5.4 Histopathologie und Tumorbiologie

5.4.1 Einleitung

5.4.2 Histopathologie

5.4.3 Tumorbiologie

5.5 Klinik

5.6 Primärdiagnostik und Staging

5.6.1 Sonografie

5.6.2 Endoskopie

5.6.3 Endoskopischer Ultraschall

5.6.4 Radiologie

5.6.5 Nuklearmedizin

5.7 Therapie

5.7.1 Chirurgische Therapie

5.7.2 Adjuvante medikamentöse Tumortherapie

5.7.3 Palliative medikamentöse Tumortherapie

5.7.4 Radiotherapie

5.7.5 Palliative endoskopische Therapie

5.8 Nachsorge

5.9 Ausblick

5.10 Literatur

6 Pankreaskarzinom

6.1 Epidemiologie

6.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

6.3 Prävention, Screening, Surveillance

6.4 Histopathologie und Tumorbiologie

6.4.1 Histopathologie

6.4.2 Tumorbiologie

6.5 Klinik

6.6 Primärdiagnostik und Staging

6.6.1 Sonografie

6.6.2 Endoskopischer Ultraschall

6.6.3 Radiologie

6.6.4 Nuklearmedizin

6.7 Therapie

6.7.1 Chirurgische Therapie

6.7.2 Adjuvante medikamentöse Tumortherapie

6.7.3 Palliative medikamentöse Tumortherapie

6.7.4 Stellenwert der Radiochemotherapie

6.7.5 Palliative endoskopische Therapie

6.8 Nachsorge

6.9 Ausblick

6.10 Literatur

7 Kolorektales Karzinom

7.1 Epidemiologie

7.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

7.3 Prävention, Screening und Surveillance

7.3.1 Prävention

7.3.2 Screening

7.4 Histopathologie und Tumorbiologie

7.4.1 Karzinogenesewege

7.4.2 MAP-Kinase-Signalweg

7.4.3 Mikrosatellitenstatus und Mismatch-Reparatur-System

7.4.4 Keimbahnmutationen und CIMP

7.4.5 Familiäre kolorektale Präneoplasien und Karzinome

7.4.6 Molekulare Klassifikation

7.4.7 Histopathologie

7.5 Klinik

7.6 Primärdiagnostik und Staging

7.6.1 Endoskopie

7.6.2 Sonografie

7.6.3 Endosonografie

7.6.4 Radiologie

7.6.5 Nuklearmedizin

7.7 Therapie

7.7.1 Endoskopische Therapie von Frühkarzinomen und Polypen

7.7.2 Chirurgische Therapie

7.7.3 Adjuvante medikamentöse Tumortherapie

7.7.4 Medikamentöse Tumortherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

7.7.5 Stellenwert der Radiochemotherapie

7.7.6 Palliative endoskopische Therapie

7.8 Nachsorge

7.9 Ausblick

7.10 Literatur

8 Analkarzinom

8.1 Epidemiologie

8.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

8.3 Prävention, Screening und Surveillance

8.4 Histopathologie und Tumorbiologie

8.4.1 Karzinogenese

8.4.2 Bedeutung von HPV für die Tumorentstehung

8.4.3 Histopathologie des Analkarzinoms

8.5 Klinik

8.6 Primärdiagnostik und Staging

8.6.1 Sonografie

8.6.2 Endosonografie

8.6.3 Radiologie

8.6.4 Nuklearmedizin

8.7 Therapie

8.7.1 Chirurgische Therapie

8.7.2 Adjuvante medikamentöse Tumortherapie

8.7.3 Palliative medikamentöse Chemotherapie

8.7.4 Stellenwert der Radiochemotherapie

8.7.5 Palliative endoskopische Therapie

8.8 Nachsorge

8.9 Ausblick

8.10 Literatur

9 Magenlymphom

9.1 Epidemiologie

9.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

9.3 Prävention, Screening und Surveillance

9.4 Histopathologie und Tumorbiologie

9.4.1 Tumorbiologie: Genese und Helicobacter pylori

9.4.2 Pathologie

9.4.3 Immunphänotyp

9.4.4 Diagnostische Schwierigkeiten

9.4.5 Histologie nach Helicobacter-pylori-Eradikation

9.5 Klinik

9.6 Primärdiagnostik und Staging

9.7 Therapie

9.7.1 Gastrale MALT-Lymphome

9.7.2 Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome

9.7.3 Andere Lymphome

9.8 Nachsorge

9.9 Ausblick

9.10 Literatur

10 Intestinale Non-Hodgkin-Lymphome

10.1 Einleitung

10.2 Definition und Klassifikation

10.3 Epidemiologie

10.4 Klinik

10.5 Diagnostik

10.5.1 Einleitung

10.5.2 Differenzialdiagnose

10.5.3 Primärdiagnostik und Staging

10.6 Primär intestinale B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome

10.6.1 Immunoproliferative Small Intestinal Disease

10.6.2 Non-Hodgkin-Lymphom vom Marginalzonen-Typ

10.6.3 Follikuläre B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome

10.6.4 Mantelzell-Lymphome

10.6.5 Diffus großzellige B-Non-Hodgkin-Lymphome

10.6.6 Burkitt-Lymphom

10.6.7 Immunsuppression-assoziierte Non-Hodgkin-Lymphome

10.7 Primär intestinale T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome

10.7.1 Refraktäre Zöliakie

10.7.2 Ulzerative Jejunitis

10.7.3 Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

10.8 Risikofaktoren und Risikogruppen

10.8.1 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Immunsuppression

10.8.2 Zöliakie

10.8.3 Immundefizienz-Syndrome

10.9 Prävention

10.10 Fazit

10.11 Literatur

11 Gastrointestinale Stromatumoren

11.1 Epidemiologie

11.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

11.3 Prävention, Screening und Surveillance

11.4 Pathologie und Tumorbiologie

11.4.1 Pathologie

11.4.2 Tumorbiologie

11.5 Klinik

11.6 Primärdiagnostik und Staging

11.6.1 Sonografie

11.6.2 Endoskopie

11.6.3 Endosonografie

11.6.4 Radiologie

11.6.5 Nuklearmedizin

11.7 Therapie

11.7.1 Chirurgische Therapie

11.7.2 Medikamentöse Tumortherapie

11.7.3 Endoskopische Therapie

11.8 Nachsorge

11.9 Ausblick

11.10 Literatur

12 Neuroendokrine Tumoren und neuroendokrine Karzinome

12.1 Epidemiologie

12.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

12.3 Prävention, Screening und Surveillance

12.4 Histopathologie und Tumorbiologie

12.4.1 Histopathologie neuroendokriner Neoplasien

12.4.2 Histopathologie gemischter adenoneuroendokriner Karzinome

12.4.3 Grading

12.4.4 TNM-Klassifikation neuroendokriner Neoplasien

12.4.5 Lokalisationsabhängige Besonderheiten

12.5 Klinik

12.5.1 Karzinoidsyndrom

12.5.2 Insulinom

12.5.3 Zollinger-Ellison-Syndrom

12.5.4 Glukagonom

12.5.5 Werner-Morrison-Syndrom

12.6 Primärdiagnostik und Staging

12.6.1 Sonografie

12.6.2 Endoskopie

12.6.3 Radiologie

12.6.4 Nuklearmedizin

12.7 Therapie

12.7.1 Medikamentöse Tumortherapie

12.7.2 Chirurgische Therapie

12.7.3 Endoskopische Therapie

12.7.4 Radiotherapie

12.8 Nachsorge

12.8.1 NET des Magens, Duodenums und Rektums

12.8.2 NET der Appendix G1

12.8.3 NET G1/G2 des Pankreas und des Jejunums/Ileums

12.8.4 NEC G3

12.9 Ausblick

12.10 Literatur

13 Dünndarmkarzinome

13.1 Epidemiologie

13.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

13.2.1 Umweltfaktoren

13.2.2 Karzinogenese

13.2.3 Genetische Prädisposition

13.3 Prävention, Screening und Surveillance

13.4 Histopathologie und Tumorbiologie

13.4.1 Histopathologie

13.4.2 Tumorbiologie

13.5 Klinik

13.6 Primärdiagnostik und Staging

13.7 Therapie

13.7.1 Chirurgische Therapie

13.7.2 Medikamentöse Tumortherapie und Strahlentherapie

13.8 Ausblick

13.9 Literatur

14 Papillenkarzinome

14.1 Epidemiologie

14.2 Risikofaktoren und Risikogruppen

14.3 Histopathologie

14.3.1 Histopathologie und Tumorbiologie

14.4 Klinik

14.5 Primärdiagnostik und Staging

14.6 Therapie

14.6.1 Chirurgische Therapie

14.6.2 Medikamentöse Tumortherapie und Radiotherapie

14.7 Ausblick

14.8 Literatur

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

1 Allgemeiner Teil

1.1 Nomenklatur und Klassifikation

Andrea Tannapfel und Franziska Hartmann

1.1.1 Allgemeines zur Nomenklatur und Klassifikation gastrointestinaler Neoplasien

1.1.1.1 Klassifikation

Die Klassifikation (Typing) eines Organtumors erfolgt anhand des histomorphologischen Vergleichs mit dem Normalgewebe und ordnet ihn einer histologischen Tumorentität zu. Die World Health Organisation (WHO) hat für jedes Organ(system) eine dezidierte histologische Klassifikation mit klaren Definitionen der einzelnen Entitäten festgelegt, die periodisch unter Berücksichtigung neuer Erkenntnisse aktualisiert wird ▶ [13]. Um eine auch internationale Vergleichbarkeit und Reproduzierbarkeit der Diagnose zu gewährleisten, sollte jeder Organtumor entsprechend der hier festgelegten Kriterien klassifiziert werden. Diese berücksichtigen neben der klassischen Histomorphologie auch immunhistochemische Expressionsmuster sowie bei manchen Entitäten spezifische molekularpathologische Alterationen. Mögliche Diskrepanzen können sich, insbesondere bei der Diagnosestellung an kleinen Tumorproben bzw. -biopsien, aus der Tumorheterogenität ergeben, wenn ein Tumor in unterschiedlichen Abschnitten ein anderes histologisches Bild aufweist.

Gastrointestinale Neoplasien gliedern sich in epitheliale Neoplasien, mesenchymale Neoplasien, Neoplasien des hämatopoetischen Systems (Leukämien, Lymphome), neuroendokrine Neoplasien, melanozytäre Neoplasien (malignes Melanom) sowie seltene Tumorentitäten wie embryonale Neoplasien (Blastome) und Keimzellneoplasien (Dottersacktumoren, Teratome). Dabei machen maligne epitheliale Tumoren (Karzinome) den Großteil der malignen gastrointestinalen Neoplasien aus und werden anhand des Ausgangsepithels (Adeno-, Plattenepithelkarzinom etc.) bzw. anhand der Beschreibung des Wachstumsmusters (z.B. papilläres Adenokarzinom) weiter unterteilt. Analog erfolgt die Benennung maligner mesenchymaler Neoplasien (Lipo-, Angiosarkom etc.).

1.1.1.2 Graduierung

Die Graduierung (Grading) eines malignen Tumors dient der Charakterisierung seines biologischen Verhaltens und ist für die Einschätzung der Prognose eines Patienten und seine weitere Behandlung von großer Bedeutung. Die Kriterien, anhand derer das Grading erfolgt, unterscheiden sich je nach Tumorentität und Organ(system). Wie bereits für das Tumortyping wurden auch für das Grading organsystem- und entitätsspezifische Richtlinien durch die Union Internationale Contre le Cancer (UICC) bzw. die WHO festgelegt, anhand derer eine Einteilung in die Kategorien „gut differenziert“ (G1), „mäßig bzw. mittelgradig differenziert“ (G2), „schlecht differenziert“ (G3) sowie „undifferenziert“ (G4) erfolgt. So geht beispielsweise bei kolorektalen Adenokarzinomen das Ausmaß der Drüsenbildung in die Graduierung ein, bei anderen Tumorentitäten wie gastrointestinalen Stromatumoren oder neuroendokrinen Neoplasien auch die Anzahl der Mitosen pro Gesichtsfeld bzw. die immunhistochemisch bestimmte Proliferationsrate. Bei Karzinomen ist es zudem oft üblich, die Kategorien G1 und G2 als „Low-Grade“ (niedriger Malignitätsgrad) sowie G3 und G4 als „High-Grade“ (hoher Malignitätsgrad) zusammenzufassen. „High-Grade“-Tumoren weisen in der Regel ein aggressiveres biologisches Verhalten wie beispielsweise ein schnelleres Wachstum auf und sind bei Erstdiagnose oft weiter fortgeschritten als „Low-Grade“-Tumoren.

Nach neoadjuvanter Therapie eines Karzinoms werden am endgültigen Tumorresektat die therapieinduzierten Veränderungen mit Hilfe eines Regressionsgradings abgebildet. Ein „normales“ histologisches Grading wie bei therapienaiven Tumoren wird hier nicht angegeben. Das Regressionsgrading beurteilt die histologische Tumorregression als Korrelat des Ansprechens auf die Behandlung. In Abhängigkeit vom histologischen Tumortyp und der Tumorlokalisation gibt es verschiedene Regressionsgrading-Systeme, sodass das jeweils verwendete System im histologischen Befund bzw. der Tumorklassifikation angegeben werden sollte ▶ [110].

1.1.1.3 Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung (Staging) beschreibt das Ausmaß der lokoregionären und systemischen Ausbreitung eines malignen Tumors zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und ist zusammen mit Typing und Grading Voraussetzung für eine histologie- und stadiengerechte Behandlung der individuellen Tumorerkrankung eines Patienten.

Auf Basis der von der UICC erarbeiteten TNM-Klassifikation wird die Ausbreitung einer Tumorerkrankung allgemein anhand folgender Kriterien beschrieben :

T (Tumor): Die Tumorausdehnung am Entstehungsort.

N (Nodes): Das Fehlen oder das Vorliegen regionärer Lymphknotenmetastasen.

M (Metastases): Das Fehlen oder das Vorliegen von (Fern-)Metastasen.

Bei malignen gastrointestinalen Tumoren wird die T-Kategorie über die Tumorgröße oder die Tumorausdehnung (z.B. bei Hohlorganen Tiefe der Infiltration der Wandschichten, Infiltration umgebender Strukturen, Serosaperforation) bzw. die Anzahl der Tumorherde definiert. Liegen in einem anatomischen Bezirk eine definierte Anzahl oder multiple Primärtumoren vor, kann dies in einer Klammer hinter der T-Kategorie als diskrete Maßzahl oder durch den Buchstaben m (multipel) angefügt werden, z.B. pT2(2) oder pT2(m). Die Einordnung der T-Kategorie hat dann anhand des lokal am weitesten fortgeschrittenen Tumors zu erfolgen. Die N-Kategorie erfasst Metastasen in den regionären Lymphknoten. Dies sind die dem Organ oder Organabschnitt nächstgelegenen Lymphknoten, die bei einer onkologischen Resektion regelhaft mit entfernt werden. Welche Lymphknotenstationen als regionäre Lymphknoten für das betroffene Organ gewertet werden, ist ebenfalls Bestandteil der TNM-Klassifikation. Als Fernmetastasen werden in der M-Kategorie nicht regionäre Lymphknotenmetastasen, hämatogene Metastasen und Metastasen in seröse Höhlen (Peritoneal- und Pleurametastasen) erfasst und über definierte, in Klammern an die M-Kategorie angefügte Abkürzungen spezifiziert, z.B. M1(PER): peritoneale Metastasen. ▶ Tab. 1.1 zeigt beispielhaft die TNM-Klassifikation von Tumoren des Kolons und Rektums.

Tab. 1.1

 TNM-Klassifikation von Tumoren des Kolons und Rektums

▶ [119]

.

Klassifikation

Tumorausdehnung, Lymphknotenbefall und Metastasierung

T: Primärtumor

T1

Tumor mit Infiltration der Submukosa

T2

Tumor mit Infiltration der Muscularis propria

T3

Tumor mit Infiltration der Subserosa oder des nicht peritonealisierten perikolischen/-rektalen Gewebes

T4

Tumor mit direkter Infiltration in andere Organe/Strukturen und/oder mit Perforation des viszeralen Peritoneums

T4a

Tumor mit Perforation des viszeralen Peritoneums

T4b

Tumor mit direkter Infiltration in andere Organe/Strukturen

N: Regionäre Lymphknoten

N0

keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1

Metastase(n) in 1–3 regionären Lymphknoten

N1a

Metastase in einem regionären Lymphknoten

N1b

Metastasen in 2–3 regionären Lymphknoten

N1c

Tumorknötchen bzw. -satellit(en) im Fett-/Bindegewebe der Subserosa oder im nicht peritonealisierten perikolischen/perirektalen Fettgewebe ohne regionäre Lymphknotenmetastasen

N2

Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten

N2a

Metastasen in 4–6 regionären Lymphknoten

N2b

Metastasen in 7 oder mehr regionären Lymphknoten

M: Fernmetastasen

M0

keine Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen

M1a

Metastase(n), auf ein Organ beschränkt (Leber, Lunge, Ovar, nichtregionäre Lymphknoten), ohne Peritonealmetastasen

M1b

Metastasen in mehr als einem Organ

M1c

Metastasen im Peritoneum

Die Einteilung von gastrointestinalen Stromatumoren, neuroendokrinen Neoplasien, Sarkomen, Lymphomen sowie des malignen Melanoms im Kolon und Rektum erfolgt anhand der für diese Entitäten geltenden, eigenen Klassifikationen.

Die klinische Klassifikation (cTNM) wird anhand der vor der Behandlung erhobenen klinischen Untersuchungsbefunde (bildgebende Verfahren, Endoskopie) gebildet. Die pathologische Klassifikation (pTNM) beruht auf den makroskopischen und histologischen Befunden am endgültigen Tumorresektat. Weitere Tumormerkmale, die in der pTNM-Klassifikation erfasst werden, sind das Fehlen oder das Vorliegen einer Lymphgefäß- (L), Blutgefäß- (V) und Perineuralscheideninvasion (Pn). Zusätzliche Symbole werden der pTNM-Klassifikation als Präfix vorangestellt, um einen Zustand nach neoadjuvanter Therapie („y“) zu kennzeichnen, ein Tumorrezidiv nach krankheitsfreiem Intervall anzuzeigen („r“) oder darauf hinzuweisen, dass die Befunde im Rahmen einer Autopsie erhoben wurden („a“). Der C-Faktor (Certainty) kann hinter der TNM-Klassifikation angefügt werden, um die verwendeten diagnostischen Methoden und damit die Zuverlässigkeit und Sicherheit der Diagnose abzubilden. C1 zeigt die Verwendung allgemeiner (Inspektion, Palpation, Untersuchung), C2 spezieller (z.B. CT, ERCP) diagnostischer Verfahren an. Erfolgt eine chirurgische Exploration mit Biopsie, wird der erhobene Befund mit C3 klassifiziert. Pathohistologische Untersuchungsbefunde am Tumorresektat nach onkologisch-chirurgischer Behandlung werden mit C4 gekennzeichnet. Erfolgt die histopathologische Aufarbeitung und Diagnostik im Rahmen einer Autopsie, wird C5 verwendet.

Nach Vorgaben der UICC können TNM-Kategorien mit ähnlicher Prognose zusammengefasst und somit Tumorstadien definiert werden, die hinsichtlich ihrer Prognose vergleichbar sind. Diese UICC-Stadien sind für die einzelnen Organe und Tumorentitäten unterschiedlich. Sie werden mit römischen Ziffern bezeichnet und teilweise mit den Zusatzbezeichnungen „A“, „B“ und „C“ weiter unterteilt. ▶ Tab. 1.2 zeigt beispielhaft die UICC-Klassifikation von Tumoren des Kolons und Rektums. Bei Sarkomen geht zusätzlich der Differenzierungsgrad in die Stadieneinteilung ein. Die Einteilung von Lymphomen erfolgt nach dem Ausmaß und der Lokalisation des Lymphknoten- und Organbefalls; das Vorhandensein bestimmter klinischer Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) wird zusätzlich bewertet.

Tab. 1.2

 UICC-Klassifikation von Tumoren des Kolons und Rektums

▶ [119]

.

Stadium

T-Kategorie

N-Kategorie

M-Kategorie

I

T1, T2

N0

M0

II

IIA

IIB

IIC

T3, T4

T3

T4a

T4b

N0

N0

N0

N0

M0

M0

M0

M0

III

IIIA

IIIB

IIIC

jedes T

T1, T2

T1

T1, T2

T2, T3

T3, T4a

T3, T4a

T4a

T4b

N1, N2

N1

N2a

N2b

N2a

N1

N2b

N2a

N1, N2

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

IV

IVA

IVB

IVC

jedes T

jedes T

jedes T

jedes T

jedes N

jedes N

jedes N

jedes N

M1

M1a

M1b

M1c

Die Stadieneinteilung von gastrointestinalen Stromatumoren, neuroendokrinen Neoplasien, Sarkomen, Lymphomen und des malignen Melanoms im Kolon und Rektum erfolgt anhand der für diese Entitäten geltenden, eigenen Klassifikationen.

Neben der WHO- und UICC-Klassifikation gibt es noch weitere Klassifikationssysteme maligner gastrointestinaler Neoplasien, die die im Rahmen der klinischen präoperativen Diagnostik erhobenen Befunde abbilden können (z.B. Klassifikation von Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs nach Siewert, Einteilung fortgeschrittener Magenkarzinomen nach Borrmann). Auch anhand spezifischer histologischer Kriterien, beispielsweise Grading und histologischer Typ sind weitere Klassifizierungssysteme für einzelne Organe etabliert (z.B. Laurén-Klassifikation der Magenkarzinome). Die DUKES-Klassifikation ist ein mittlerweile weitgehend durch die UICC-Klassifikation abgelöstes Klassifikationssystem kolorektaler Karzinome, das eine Gruppierung anhand des Ausmaßes der Wandinfiltration bzw. des Fehlens oder Vorliegens von Lymphknoten- oder Fernmetastasen vornimmt. Bei gastrointestinalen Stromatumoren existieren weitere therapeutisch relevante Klassifikationssysteme zur Abschätzung des Krankheitsprogressionsrisikos, in die neben der Tumorgröße und Mitosenzahl Parameter wie beispielsweise die Tumorlokalisation eingehen.

1.1.2 Besonderheiten der Nomenklatur und Klassifikation gastrointestinaler Neoplasien

1.1.2.1 Intraepitheliale Neoplasie versus Dysplasie

Vorläuferläsionen maligner epithelialer Neoplasien des Gastrointestinaltrakts werden in Abhängigkeit von der Lokalisation der Läsion mit den Begriffen der „intraepithelialen Neoplasie“ und der „Dysplasie“ beschrieben; problematisch ist, dass diese Termini von Pathologen in Nordamerika und Europa einerseits und Japan andererseits uneinheitlich verwendet werden. Die WHO definiert in der aktuellen Auflage die beiden Begriffe wie folgt:

Unter „intraepithelialer Neoplasie“ werden zytologische und architektonische Veränderungen des Epithels als Ausdruck verschiedener molekularer Alterationen verstanden, die im Verlauf zur Entwicklung einer invasiven Neoplasie führen können.

Der Terminus der „Dysplasie“ wird zur Beschreibung eindeutig neoplastischen Epithels innerhalb eines Epithelverbands ohne Hinweis für ein invasives Wachstum benutzt.

Eine Einigung auf eine eindeutige und konsistente Terminologie konnte bislang nicht erzielt werden. In der aktuellen WHO-Klassifikation wird allerdings der Begriff der intraepithelialen Neoplasie favorisiert. In manchen Fällen, insbesondere bei präneoplastischen Veränderungen im Rahmen chronisch-inflammatorischer Erkrankungen des Ösophagus, Magens und Kolons, kann auch der Terminus der Dysplasie verwendet werden. Der Begriff des „Carcinoma in situ“ für eine zytologisch und architektonisch maligne Läsion gastrointestinaler Schleimhäute, die noch kein invasives Wachstum zeigt, sollte nicht mehr benutzt werden. Es wird stattdessen die Verwendung des Begriffs der „hochgradigen intraepithelialen Neoplasie“ angeraten. Als „intramukosales Karzinom“ werden in den USA und Europa Neoplasien des Ösophagus bzw. ösophagogastralen Übergangs und des Magens bezeichnet, die histologisch Merkmale der Invasion aufweisen, jedoch auf die Schleimhaut begrenzt sind und nicht in tiefere Wandschichten infiltrieren. Ein Teil dieser Tumoren kann durch lokal ablative Verfahren kurativ behandelt werden ▶ [13].

1.1.2.2 Nomenklatur und Grading neuroendokriner gastrointestinaler Neoplasien

In der aktuellen WHO-Klassifikation wurden die Nomenklatur, Klassifikation und das Grading neuroendokriner Neoplasien des Gastrointestinaltrakts – in Analogie zu den Bestrebungen in anderen Organsystemen – vereinheitlicht. In Abhängigkeit von Mitosenanzahl und/oder immunhistochemisch bestimmter Proliferationsaktivität erfolgt die Unterteilung in neuroendokrine Tumoren (NET, G1 oder G2) und neuroendokrine Karzinome (NEC, G3, klein- oder großzelliger Subtyp) und ersetzt damit die zuvor verwendeten Termini des gut differenzierten endokrinen Tumors bzw. Karzinoms und schlecht differenzierten endokrinen Karzinoms/kleinzelligen Karzinoms. Als Sonderform der neuroendokrinen Neoplasien existiert die Gruppe der gemischten adenoneuroendokrinen Karzinome (MANEC), für deren Diagnose eine epitheliale und neuroendokrine Differenzierungskomponente von mindestens 30 % gefordert wird, die separat graduiert werden ▶ [13]. Die Stadieneinteilung neuroendokriner Neoplasien erfolgt in Abhängigkeit von Tumorlokalisation und Grading üblicherweise anhand der TNM-Klassifikation, zudem gibt es die bezüglich der T-Kategorie teilweise geringfügig abweichende Klassifikation der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) ▶ [89], ▶ [90].

1.1.3 Neuerungen der TNM-Klassifikation

Seit Beginn 2017 ist die 8. Auflage der TNM-Klassifikation maligner Tumoren gültig ▶ [119], ▶ [111].

Die Veränderungen betreffen den allgemeinen und auch speziellen Teil des TNM-Systems.

1.1.3.1 Allgemeines

Bereits ab der 7. Auflage sollten die Kategorien „MX“ und „pMX“ nicht mehr verwendet werden, die Kategorie „pM0“ kann nur nach Obduktion von Tumorpatienten zur Anwendung kommen. Neu ist die Infiltration von Perineuralscheiden (Pn). Ihre Anwendung ist optional, sie gilt als zusätzlicher prognostischer Faktor.

Für alle Organtumoren sind jetzt sogenannte „UICC-Prognosefaktorgitter“ beschrieben worden, die als wichtige Parameter für Therapieentscheidungen gelten können. Die Prognosefaktoren werden als essentiell, zusätzlich, sowie neu und vielversprechend eingeordnet. Diese drei Kategorien werden getrennt nach „Tumor-bezogen“, „Wirt-bezogen“ und „Umwelt-bezogen“ angegeben.

1.1.3.2 Organsysteme

Ösophaguskarzinome

Die TNM-Klassifikation der Ösophagustumoren der 7. Auflage veranlasste die UICC, ein modifiziertes Staging System in der 8. Auflage zu präsentieren. In dieses Staging System sind große Studien eingegangen. Die Erfassung der Tumorlokalisation wurde geändert. Ein Tumor, dessen Zentrum in einem Abstand von 2 cm (nicht wie früher 5 cm) vom ösophagogastralen Übergang liegt und in den Ösophagus hineinreicht, wird nach dem Schema der Ösophaguskarzinome klassifiziert. Tumoren, die den ösophagogastralen Übergang einbeziehen und deren Zentrum innerhalb der proximalen 2 cm der Kardia liegt (Siewerttypen 1 und 2), werden jetzt nach dem Schema für Ösophaguskarzinome klassifiziert. Tumoren, deren Zentrum mehr als 2 cm vom ösophagogastralen Übergang entfernt sind, sich nach distal ausbreiten, werden nach dem Schema für Magenkarzinome klassifiziert, auch dann, wenn der ösophagogastrale Übergang einbezogen ist.

Karzinome des ösophagogastralen Übergangs

Der ösophagogastrale Übergang wird mit der Lokalisation 16.0 klassifiziert. Für Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome wurden separate prognostische Gitter eingegeben.

Magenkarzinome

Die TNM-Kategorisierung für Magen ist unverändert, auch hier wurde eine Prognosefaktorgitter-Einteilung vorgeschlagen.

Dünndarmkarzinome

Kleinere Modifikationen für Adenokarzinome des Dünndarms betreffen die regionären Lymphknoten und eine leicht modifizierte T4-Kategorie mit Perforation des viszeralen Peritoneums (Serosa) oder direkter Infiltration in andere Organe oder Strukturen, die andere Dünndarmschlingen, das Mesenterium oder Retroperitoneum oder die Bauchwand auf dem Weg über die Serosa mit einschließen. Beim Dünndarmkarzinom mit Primärlokalisation Duodenum gilt die Infiltration des Pankreas als T4-Kategorie.

Appendixkarzinome

Appendixkarzinome erhalten eine eigene TNM-Klassifikation, neuroendokrine Tumoren werden hier in einem gesonderten Kapitel abgehandelt, Becherzellkarzinoide (Goblet-Zell-Karzinoid) werden wie Karzinome klassifiziert.

Eine Besonderheit ist, dass niedriggradige muzinöse Neoplasien der Appendix (LAMN) mit Beteiligung der Subserosa oder der peritonealen viszeralen Oberfläche als T3, bzw. T4a klassifiziert werden sollen.

Kolorektale Karzinome

Die TNM-Klassifikation kolorektaler Karzinome ist gering relevant dahingehend geändert worden, als dass die Definition sogenannter Satellitenknötchen präzisiert wurde. Die M-Kategorie (Fernmetasen) hat sich geändert: M1a-Metastasen beschränken sich auf ein Organ (Leber oder Lunge oder Ovar, oder nicht regionäre Lymphknoten), ausgenommen Peritonealmetastasen. M1b-Metastasen befinden sich in mehr als einem Organ. M1c-Metastasen liegen dann vor, wenn das Peritoneum betroffen ist, unabhängig davon, ob Metastasen in anderen Organen vorliegen.

Karzinome des Analkanals und der perianalen Haut

Analkanal und perianale Haut wurden definiert. Der Analkanal erstreckt sich vom Rektum bis zur perianalen Haut (Übergang zur Haare-tragenden Haut) und ist mit der Schleimhaut über dem Musculus sphincter internus einschließlich Übergangsepithel und Linea dentata ausgekleidet. Tumoren des Analrandes und der perianalen Haut innerhalb von 5 cm vom Analrand werden als Karzinome des Analkanals klassifiziert. Regionäre Lymphknotenmetastasen wurden definiert.

Hepatozelluläre Karzinome (HCC) und intrahepatische Cholangiokarzinome (ICC)

Für hepatozelluläre Karzinome (HCC) und intrahepatische Cholangiokarzinome (ICC) werden separate TNM-Klassifikationen empfohlen.

Adenokarzinome der perihilären Gallengänge

Eine Tumorklassifikation für Adenokarzinome der perihilären Gallengänge wird erstmalig eingeführt – hiervon ist die Klassifikation von Adenokarzionomen des distalen Gallengangs zu trennen. Auch unterscheidet sich die Klassifikation der regionären Lymphknoten.

Adenokarzinome der Ampulla vateri

Eine neue Klassifikation hinsichtlich der T-Kategorie wurde für Adenokarzinome der Ampulla vateri vorgeschlagen.

Pankreaskarzinome

Die T-Kategorien für Pankreaskarzinome wurden geändert: Sie werden aktuell nach Tumorgröße und nicht mehr (nur) nach Invasionsausmaß definiert.

NET des Gastrointestinaltrakts

Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts, einschließlich Pankreas, wurden definiert und mit einer TNM-Klassifikation versehen, die lediglich für gut differenzierte (G1 und G2) neuroendokrine Tumoren gilt. Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome werden analog der Kriterien für Adenokarzinome der jeweiligen Lokalisation klassifiziert.

1.2 Molekularbiologische und genetische Grundlagen

Michael Geißler

Es existiert ein breiter wissenschaftlicher Konsensus darüber, dass Krebs eine genetische Erkrankung ist und die Akkumulation von molekularen Veränderungen im Genom somatischer Zellen die Grundlage für eine Tumorentstehung und -progression ist. Die Komplettierung des humanen Genomprojekts hat hier eine neue Ära in der biomedizinischen Wissenschaft, insbesondere auch in der Onkologie eingeleitet. Seit der Gründung des Human Genome Projects 1999 sind inzwischen weit über 200000 Mutationen im Cancer Gene Census hinterlegt. Neue Verfahren wie „Next-Generation Sequencing“ und „Whole-Genome-Analysis“ haben hier maßgeblich dazu beigetragen. So konnten exemplarisch beim Pankreaskarzinom über Gesamtgenomanalysen 12 zentrale Pathways identifiziert werden ▶ [54], in denen mindestens ein Mitglied in 70–100 % aller Tumoren mutiert war ( ▶ Tab. 1.3).

Tab. 1.3

 Bei der Entstehung des Pankreaskarzinom beteiligte Signaltranduktionswege und regulatorische Prozesse

▶ [54]

.

betroffener Mechanismus

spezifischer Signalweg/Prozess

Signalwege

TGF-β-Signalweg

JNK-Signalweg

Integrin-vermittelte Signalwege

KRAS-Signalweg

Wnt/Notch-Signalweg

Hedgehog-Signalweg

Small-GTPase-abhängiger Signalweg

regulatorische Prozesse

homophile Zelladhäsion

Regulation der Invasion

DNA-Reparatur

Apoptose

Zellzyklus-Regulation des Übergangs von G1-Phase zu S-Phase

Ein weiteres Beispiel ist das kolorektale Karzinom (KRK). Durch die Genomanalysen des CRCSC-Konsortiums (Colorectal Cancer Subtyping Konsortium) ▶ [27] konnten in Verbindung mit klinischen Parametern 4 Gruppen mit unterschiedlicher Prognose charakterisiert werden, die auf molekularen Subgruppen (kanonischer Typ, Immuntyp, mesenchymaler und metabolischer Typ) basieren (CMS1–4, ▶ Tab. 1.4).

Tab. 1.4

 Subtypen des kolorektalen Karzinoms (CRCSC-Konsortium).

Subtyp

Häufigkeit

klinische und molekulare Charakteristika

Gesamtüberleben

CMS1

14 %

Frauen, höheres Alter, rechtes Kolon, MSI, hypermutiert, BRAF mutiert, Immunaktivierung

schlechte Prognose

CMS2

37 %

linkes Kolon, epithelialer Typ, MSS, CIN high, TP53 mutiert, WNT/MYC-Aktivierung

bessere Prognose

CMS3

13 %

metabolischer Typ, CIN/MSI, RAS mutiert, MYC-Amplifikation, IGFBP2-Überexpression

intermediäre Prognose

CMS4

23 %

jüngeres Alter, Stadium III/IV, mesenchymaler Typ, CIN/MSI, TGF-β/VEGF-Aktivierung, NOTCH3-Überexpression

schlechte Prognose

unklassifiziert

13 %

heterogener Subtyp mit variabler epithelial-mesenchymaler Aktivierung?

intermediäre Prognose

CIN: chromosomale Instabilität, MSI: Mikrosatelliteninstabilität, MSS: Mikrosatellitenstabilität.

1.2.1 Molekulare Mechanismen der Krebsentstehung

Die Karzinogenese kann einerseits angestoßen werden durch chromosomale DNA-Schädigung bedingt durch Chemikalien, Strahlung oder onkogene Viren; andererseits durch genetische Veränderungen in Genen des DNA-Reparatursystems verursacht durch Punktmutationen, Deletionen, Amplifikationen oder Aneuploidie. Weitere Mechanismen sind die Aktivierung von Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen. Ein klassisches Beispiel ist die Adenom-Karzinom-Sequenz, erstmals von Bert Vogelstein beschrieben und seither weiterentwickelt. Hier konnte gezeigt werden, dass durch die sukzessive Akkumulierung genetischer Veränderungen über einen Zeitraum von 20–30 Jahren aus einer normalen kolorektalen Epithelzelle ein Karzinom entstehen kann. Eine deutlich beschleunigte Karzinogenese findet sich im Pankreaskarzinomgenesemodell über die Entwicklung und Akkumulation genetischer Veränderungen über die sogenannten PanIN-Läsionen. Hier zeigt sich ebenfalls eine klare Korrelation zwischen der Akkumulation genetischer Veränderungen und der Entwicklung von präinvasiven in invasive maligne Stadien.

1.2.2 Charakteristika von Krebszellen

Eigenschaften von malignen Zellen.

Abb. 1.1

Der EGFR-Signalweg.

Abb. 1.2 EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor; P13K: Phosphoinositid-3-Kinasen; PTEN: Phosphatase and Tensin Homolog; AKT: Proteinkinase B; mTOR: mechanistic Target of Rapamycin; RAS: Rat Sarcoma Oncogene; BRAF: Serin/Threonin-Proteinkinase; MEK: Tyrosin-Threonin-Kinase; ERK: Extrazellulär signalregulierte Kinase.

Tumorzellen sind während ihres Wachstums durch eine inhomogene Blutperfusion und eine lokale Hypoxie gekennzeichnet, was zu einer verringerten Effektivität einer Chemotherapie führt. Auch die Angiogenese wird durch Rezeptor-Tyrosinkinasen und Signaltransduktionswege wie VEGF (Vascular endothelial Growth Factor) und PlGF (Placental Growth Factor) über die Rezeptoren VEGFR 1–3 reguliert. Durch autokrine und parakrine Sekretion dieser proangiogenen Wachstumsfaktoren kommt es zu einer Lymphgefäßneubildung, zu einer Proliferation von Fibroblasten und Endothelzellen, zum Anlocken von Stammzellen aus dem Knochenmark und letztlich zur Gefäßneubildung mit erhöhter Permeabilität. Dies erlaubt dann der Tumorzelle, weiter zu proliferieren und invasiv zu wachsen. Durch eine Blockierung von VEGF z.B. durch Bevacizumab und Aflibercept oder von VEGFR durch Ramucirumab wird die Blutperfusion des Tumors homogenisiert, die Hypoxie nimmt ab, dadurch kann die Effektivität der Chemotherapie gesteigert werden. Ein prädiktiver Biomarker existiert aber nicht.

1.2.3 Molekularbiologie einzelner gastrointestinaler Tumoren

1.2.3.1 Ösophaguskarzinom

Plattenepithelkarzinome des Ösophagus entstehen über dysplastische Veränderungen von plattenepithelialen Zellen bis hin zu Plattenepithelkarzinomen. Das Barrett-Adenokarzinom entsteht über die initiale intestinale Metaplasie über niedriggradige und hochgradige Dysplasien bis hin zum Adenokarzinom. Häufige molekulare genetische Veränderungen sind onkogene Veränderungen im EGFR und bei Zyklin D1, bei den Tumorsuppressorgenen P16INK4a, p53 und E-Cadherin sowie bei den Mismatch-Reparaturgenen (hMLH1, hMSH2).

1.2.3.2 Magenkarzinom

Neben sporadischen Magenkarzinomen wurden auch hereditäre Ursachen von Magenkarzinomen identifiziert. Hereditäre diffuse Magenkarzinome im jungen Alter sind häufig verbunden mit Mutationen im E-Cadherin/CDH1-Lokus auf Chromosom 16q. Hier liegt eine Magenkarzinompenetranz von 67–83 % vor und Familien mit Nachweis einer Keimbahn-E-Cadherin-Mutation wird eine prophylaktische Gastrektomie empfohlen. Aber auch beim hereditären kolorektalen Karzinom (HNPCC), der Familiären adenomatösen Polyposis (FAP) und dem Peutz-Jeghers-Syndrom treten vermehrt Magenkarzinome auf ▶ [69].

Bei sporadischen Magenkarzinomen finden sich häufig Veränderungen im p53-Tumorsuppressorgen sowie CpG-island-Methylierungen in der Promotorregion von p16. Eine Mikrosatelliteninstabilität findet sich bei ca. 20 % von sporadischen Magenkarzinomen.

Über den Cancer Genome Atlas konnten 4 molekulare Subtypen von Magenkarzinomen definiert werden:

EBV-positive Tumoren,

MSI-high-Tumoren,

genomisch stabile Tumoren und

chromosomal instabile Tumoren.

Aufgrund des großen Einflusses von Geschlecht, Rasse und insbesondere der großen Heterogenität von Stroma und Tumorzellen lassen sich über die aktuellen Genexpressionsanalysen und Gensignaturen noch keinerlei klinische Konsequenzen ziehen.

1.2.3.3 Pankreaskarzinom

In den letzten Jahren hat sich herauskristallisiert, dass das Pankreaskarzinom eine polygene Erkrankung ist mit Nachweis multipler somatischer (KRAS, BRAF, AKT2, p16, TP53, SMAD4) und keimbahnassoziierter Hoch- und Niedrigrisiko-Suszeptibilitäts-Allelen ▶ [65]. Die Anzahl somatischer Mutationen ist interessanterweise deutlich niedriger als beispielsweise bei Kolon- oder Mammakarzinomen. Wahrscheinlich ist dies darin begründet, dass die Karzinogenese initiierenden Zellen weniger Zellteilungen durchlaufen müssen als bei den beiden anderen Tumorentitäten. Darüber hinaus existieren seltene familiäre Pankreaskarzinomsyndrome mit einer hohen Mutationspenetranz.

Hereditäre Pankreaskarzinomsyndrome mit zugehörigen Mutationen:

Peutz-Jeghers-Syndrom: STK11-Gen auf 19p13.3

Familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanom-Syndrom (FAMMM): CDKN2A

Hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC): MLH1 auf 3p22.2, MSH2 auf 2p21, MSH6 auf 2p16.3 und PMS2 auf 7p22.1

Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP): APC auf 5q22.2

Hereditäres Brust- und Eierstockkrebssyndrom (HBOC): BRCA2 auf 13q13.1, PALB2 auf 16p12.2 und ATM auf 11q22.3

Hereditäre Pankreatitis: PRSS1 auf 7q34

1.2.3.4 Gastrointestinaler Strumatumor

1998 wurden von Hirota et al. erstmals Mutationen in der c-kit-Tyrosin-Kinase bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) beschrieben. Durch Mutationen in der extrazellulären und intrazellulären juxtamembranösen Region kommt es zu einer konstitutiven Aktivierung des Rezeptors und der folgenden Signaltransduktionskaskade über RAS/RAF/MEK und ERK zum Zellkern hin. Die häufigste Mutation bei ca. 70 % findet sich im Exon 11, 5–10 % haben Mutationen in Exon 9 und jeweils 5 % im Exon 13 oder Exon 17. In seltenen Fällen kommt es auch zu Treibermutation im Exon 12 und 18 des Plättchen-assoziierten Wachstumsfaktorrezeptors (PDGFR-α). Bei ca. 15 % der Fälle findet man keine Mutationen in PDGFR-α oder C-Kit. Diese sogenannten Wildtyp-GIST sind eine heterogene Gruppe. Eine BRAF-V600E-Mutation findet sich in bis zu 13 % dieser Tumoren. Es konnte in einigen Wildtyp-GIST eine Defizienz im Succinat-Dehydrogenase-Komplex (SDH-Komplex) nachgewiesen werden ▶ [80]. Darüber hinaus sind Wildtyp-GIST mit folgenden Krankheitssyndromen assoziiert:

Carney-Syndrom (Paragangliome, pulmonale Chondrome, GIST) mit immunhistochemischem Nachweis eines Verlusts von Succinat-Dehydrogenase B (SDHB)

Carney-Stratakis-Syndrom (CSS) bei pädiatrischen GIST ebenfalls mit fehlendem Nachweis von SDHB

Von-Recklinghausen-Syndrom (autosomal-dominant vererbt)

1.2.3.5 Kolorektales Karzinom

Kolorektale Karzinome (KRK) werden in hereditäre, familiäre und sporadische Formen unterteilt. Es existieren mindestens 4 genetische Pathways zu einem KRK (CIN/MSS, MSI, CIMP). Alle 4 Pathways basieren auf der sogenannten Adenom-Karzinom-Sequenz, die über eine benigne adenomatöse Vorläuferläsion und sukzessive Akkumulationen von genetischen Veränderungen läuft. Darüber hinaus existieren verschiedene hereditäre KRK-Syndrome wie FAP oder HNPCC ▶ [107]. Multiple somatische Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen beim KRK wurden identifiziert. Bei den Onkogenen sind KRAS, PIK3CA, BRAF, CTNNB1, HER2/ERB-B2 und bei den Tumorsuppressorgenen p53, APC, SMAD4, SMAD2, DCC betroffen ▶ [107]. Wie oben dargestellt, hat das CRCSC einen neuen Konsensus molekularer Subtypen ▶ [39] von Kolonkarzinomen erarbeitet ( ▶ Tab. 1.4). Aus dieser Klassifikation ergeben sich neue molekulare und klinische Fragestellungen bei der Durchführung klinischer Studien.

1.3 Tumorimmunologie

Michael Geißler

Seit über 100 Jahren wird über die Rolle des Immunsystems bei der Kontrolle und Bekämpfung von Krebszellen diskutiert und geforscht. Paul Ehrlich postulierte das Konzept einer protektiven antitumoralen Immunantwort, Burnet und Thomas folgten mit dem Konzept der Immunüberwachung von Krebszellen und kürzlich beschrieben Schreiber et al. den Mechanismus des „Cancer Immunoediting“ als kontinuierlichen interaktiven Prozess zwischen Immun- und Krebszellen.

Die wichtigsten Player in diesem komplexen System sind neben Tumor- und Immunzellen auch die nicht transformierten Stroma- und Endothelzellen in der Tumorumgebung. Das Pankreaskarzinom ist hier als exemplarisch anzusehen.

Eine Besonderheit von Krebszellen ist deren Eigenschaft, sich einer antitumoralen Immunantwort zu entziehen. Es existieren Tumoren, die intrinsisch eine hohe Immunogenität besitzen, andere dagegen sind immunologisch ignorant.

Mechanismen von Tumoren, sich einer Immunantwort zu entziehen:

niedrige Anzahl von mutierten Neo-Antigenen

Antigenmodulation

Immuntoleranz gegen Selbstantigene

Fehlen von pro-inflammatorischen Chemo- und Zytokinen für das Homing von Effektorzellen

intrinsische T-Zellhemmung (Anergie, Erschöpfung aktivierter T-Zellen über CTLA-4, PD-1)

extrinsische tumorassoziierte T-Zell-Immunsuppression (Transforming Growth Factor-β, IL-10, Indoleamine-2,3-Dioxyenase) über die Rekrutierung tolerogoner dendritischer Zellen, regulatorischer T-Zellen (Treg) und myeloischer Suppressorzellen

Immunoselektion mit Selektion nicht immunogener Tumorklone

Verlust/Alteration von MHC-Klasse-I-Expression

1.3.1 Checkpoint-Inhibitoren

Die Blockierung von immunsupprimierenden Mechanismen zur Wiederherstellung oder Verstärkung einer antitumoralen Immunantwort sind vielversprechende Konzepte auch bei gastrointestinalen Tumoren. Die Blockierung von T-Zell-Checkpoint-Molekülen wie CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4) und Programmed Cell Death 1 Receptor/Ligand (PD-1/PD-L1) durch monoklonale Antikörper (mAbs) wie Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab sowie anderer Substanzen ( ▶ Tab. 1.5) haben bei Tumoren wie dem Melanom, NSCLC, Hodgkin-Lymphom und Blasenkarzinom die Therapie schon teilweise revolutioniert ▶ [3], ▶ [63], ▶ [12].

Tab. 1.5

 Monoklonale Antikörper (mAbs) gegen Checkpoint-Moleküle in klinischer Erprobung.

Name

Zielstruktur

Tumoren

Phase

Pembrolizumab

PD-1

Melanom, NSCLC

approval

Nivolumab

PD-1

Hodgkin, RCC, NSCLC, Melanom

approval

Pidilizumab

PD-1

multiple Tumoren, KRK

II

Avelumab

PD-L1

Merkelzellkarzinom

approved

solide Tumoren

II/III

BMS 936559

PD-1

multiple Tumoren

III

MK-3475

PD-1

solide Tumoren

I/II

AMP224

PD-1

solide Tumoren

I/II

MPDL3280A

PD-1

solide Tumoren

I/II

MEDI4736

PD-1

solide Tumoren

I/II

Atezolizumab

PD-L1

Urothel

approved

multiple Tumoren

II/III

Durvalumab

PD-L1

solide Tumoren

II/III

Tremelimumab

CTLA-4

solide Tumoren

II/III

Ipilimumab

CTLA-4

Melanom

approved

solide Tumoren

II/III

CTLA-4: Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4, PD-1/PD-L1: Programmed Cell Death 1 Receptor/Ligand, NSCLC: nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, RCC: Nierenzellkarzinom, KRK: kolorektales Karzinom.

Immunologische Checkpoint-Moleküle modulieren unter physiologischen Bedingungen die T-Zellantwort gegen Antigene durch Hochregulation kostimulatorischer Moleküle oder Herunterregulation koinhibitorischer Signalwege. PD-1 ist ein koinhibitorischer Rezeptor, der die T-Zellaktivität während Immunantworten in peripheren Geweben herunterreguliert, um autoimmunen Zellschaden zu minimieren bzw. zu verhindern, sozusagen eine immunologische Bremse ( ▶ Abb. 1.3). PD-1 wird durch die Liganden PD-L1 und PD-L2 aktiviert, beide werden während einer entzündlichen Immunantwort hochreguliert. Es konnte nachgewiesen werden, dass viele Tumoren PD-L1 hochregulieren, um die antitumorale T-Zellantwort zu unterdrücken. Bei gastrointestinalen Tumoren wird eine PD-L1-Hochregulation bei Pankreas-, kolorektalen, Magen- und Gallenwegskarzinomen beobachtet ▶ [117]. Während CTLA-4 die frühe Aktivierung naiver und Gedächtnis-T-Zellen reguliert, moduliert PD-1/PD-L1 die T-Zellaktivität in der Peripherie während einer inflammatorischen Immunantwort. Das Priming ist hier also schon erfolgt.

Interaktion von Checkpoint-Molekülen mit Priming und Erhaltung einer antitumoralen Immunantwort.

Abb. 1.3 Im Lymphknoten sind 2 immunologische Signale notwendig, um eine antitumorale T-Zellaktivierung gegen ein Tumorantigen induzieren zu können: Erstens die Interaktion des MHC-Klasse-I-Komplex und des prozessierten Tumorantigenpeptids (rot) mit dem T-Zellrezeptor (TCR), zweitens die Kostimulation durch B7- und CD28-Interaktion. Die Bindung von CTLA-4 an B7 dagegen führt zu einer Blockierung der T-Zellaktivierung. Dieses inhibierende Signal kann durch monoklonale Antikörper gegen CTLA-4 wie Ipilimumab blockiert werden, sodass eine T-Zellaktivierung erfolgen kann. In der Folge kommt es im Lymphknoten zu einer Expansion der tumorantigenspezifischen T-Zellklone. Sollte diese aktivierte Killer-T-Zelle ein entsprechendes Tumorantigen auf dem MHC-Klasse-I-Komplex einer Tumorzelle erkennen, kann diese zerstört werden. Üblicherweise findet im Tumormilieu eine langdauernde Antigenexposition statt, sodass die T-Zellen den inhibierenden Rezeptor PD-1 hochregulieren. Die Bindung von PD-1 an auf den Tumorzellen hochreguliertes PD-L1 inhibiert den Killing-Mechanismus trotz Bindung von TCR an MHC/Peptid-Komplex. Die Hemmung von PD-1 oder PD-L1 durch mAbs dereprimiert das TCR-Signalling mit der Folge einer T-Zellaktivierung. CD: Cluster of Differentiation, CTLA-4: Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4, mAbs: monoklonale Antikörper, MHC: Major Histocompatibility Complex, PD-1/PD-L1: Programmed Cell Death 1 Receptor/Ligand, TCR: T-Zellrezeptor.

Studien bei gastrointestinalen Tumoren (Pankreas, KRK, Magen) mit Ipilimumab und dem PD-L1 mAb BMS-936559 verliefen initial enttäuschend ▶ [100]. Die Ursache liegt bei den meisten GI-Tumoren darin, dass diese zur Gruppe der immunologisch ignoranten Tumoren gehören und daher keine relevante antitumorale Immunantwort existiert, die durch Checkpoint-Inhibitoren positiv beeinflusst werden könnte. Insbesondere beim Pankreaskarzinom ist das Tumorstroma eine effektive Barriere gegen eine Infiltration durch Effektor-T-Zellen. Die Immunogenität solcher immunologisch ignoranter Karzinome kann wahrscheinlich durch zusätzliche „danger“-Signale wie Nekrose und Apoptose induziert durch Bestrahlung, Hitze, z.B. durch Radiofrequenzablation (RFA oder Virusreplikation genetisch modifizierter Viren in Verbindung mit Checkpoint-Inhibitoren erhöht werden ▶ [100], ▶ [102]. Auch die Kombination von Ipilumumab mit GVAX, einer allogenen, GM-CSF-exprimierenden zellbasierenden Tumorvakzine, konnte bei Pankreaskarzinomen scheinbar die stromavermittelte adaptive Immunresistenz zumindest teilweise durchbrechen mit 1-Jahres-Überleben von 27 % gegenüber nur 7 % im Ipilimumab-mono-Arm. Daher werden nun weitere Studien von anti-PD-1-Substanzen wie Nivolumab zusammen mit passiven, lokal wirksamen Immuntherapieansätzen wie z.B. T-VEC (Talimogene laherparepvec) oder GVAX beim Pankreaskarzinom im neoadjuvanten, adjuvanten und palliativen Setting untersucht ▶ [121].

Im Jahr 2015 kam weiterer Enthusiasmus auf, als gezeigt werden konnte, dass die Blockierung von PD-1 bei gastrointestinalen Tumoren mit einer DNA-Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMR-Defizienz) und damit assoziierten Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder mit einer PD-1-Überexpression zu klinisch relevanten Ergebnissen bei Endpunkten wie Tumoransprechen und Überleben führten ▶ [66]. Es war schon länger bekannt, dass kolorektale, Dünndarm- und Magenkarzinome mit einer MSI-high oder mit einem CpG-island-Methylierungsphänotyp mit einer extensiven Lymphozyteninfiltration charakterisiert sind und in der Regel eine bessere Prognose als mikrosatellitenstabile Tumoren ohne Lymphozyteninfiltration besitzen. Da bei MSI-Tumoren eine sehr hohe Anzahl von mutierten Neoantigenen nachgewiesen werden konnte, ist die starke Lymphzyteninfiltration ein Zeichen verstärkter Immunogenität dieser Tumoren. MSI-high-Tumoren findet man bei ca. 15 % sporadischer KRK und bei ca 20 % der Magenkarzinome ( ▶ Tab. 1.6).

Tab. 1.6

 Nachweis einer MSI-high-Situation bei gastrointestinalen Tumoren.

Tumor

Anteil MSI-high

KRK sporadisch

15 %, im Stadium IV < 5 %

Magenkarzinome

20 %

Ampullenkarzinom

0–22 %

Pankreaskarzinom

1–3 %

Dünndarmkarzinom

5–45 %

Diese vielversprechenden Ergebnisse einer Therapie von MSI-high-Tumoren des Gastrointestinaltrakts mit Pembrolizumab ▶ [66] sind dadurch zu erklären, dass Tumoren mit DNA-MMR-Mangel Tausende von Mutationen aufweisen. Diese DNA-MMR-defizienten Tumoren produzieren offensichtlich durch fehlerhaft abgelesenen DNA-Leserahmen viele immunologisch „auffällige“ Proteine, die als „nicht-selbst“ erkennbare Antigene das Immunsystem restimulieren und gegen den Tumor triggern. Damit bieten die Checkpoint-Inhibitoren neue Therapiemöglichkeiten für die MMR-defizienten Untergruppen von GI-Tumoren. Bei austherapierten Patienten mit GI-Tumoren macht es daher aktuell Sinn, immunhistochemisch und mittels PCR (Polymerase Chain Reaction) nach einer MSI und bei Gallenwegstumoren sowie Magenkarzinomen zusätzlich nach einer PD-L1-Überexpression zu suchen. Im Falle einer MSI-high oder einer PD-L1-Überexpression ist aktuell bis zur europäischen Zulassung nach Rücksprache mit den Krankenkassen eine Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor wie Pembrolizumab als sinnvoll anzusehen.

Aufgrund der unkontrollierten Immunaktivierung kann es zu schweren Autoimmunreaktionen gegen gesunde Gewebe mit Entstehung einer Kolitis, Nephritis, Hypophysitis, Pleuritis oder Hepatitis kommen. Die Autoimmunreaktionen sind mit PD-1-Hemmern weniger stark ausgeprägt und seltener als mit CTLA-4-Hemmern, Todesfälle sind aber auch hier beschrieben.

1.3.2 Tumorvakzine

Bei gastrointestinalen Tumoren ist nachgewiesen worden, dass verschiedene Antigene wie CEA, mutiertes KRAS, BRAF, PI3K, MUC1+5 (epitheliales Zellmuzin) oder Telomerase überexprimiert sein können. In verschiedenen Studien wurden mAbs und Vakzine basierend auf dendritischen Zellen oder viralen Vektoren gegen diese Antigene entwickelt und untersucht. Keine dieser Studien hat bislang aber klinisch relevante Ergebnisse zeigen können.

Vakzinierungsstrategien basierend auf Tumorzellen zeigen dagegen vielversprechendere Ergebnisse. Die Kombination von GVAX mit CRS-207, einem listerienbasierten Lebendimpfstoff, der Mesothelin exprimiert, zeigte in einer randomisierten Phase-II-Studie mit fortgeschrittenen metastasierten Pankreaskarzinompatienten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber GVAX alleine ▶ [121].

1.3.3 Zukünftige Strategien

Bei gastrointestinalen Tumoren mit MMR-Defizienz werden zukünftig ähnlich wie beim Melanom Kombinationsstrategien mit dualer Hemmung von CTLA-4 und PD-1 untersucht werden. Aufgrund der hohen Toxizität dieses Ansatzes sind aber andere Strategien von Bedeutung. Eine Checkpoint-Blockade ist sicher vielversprechend bei MSI-high-KRK oder Magenkarzinomen auch im Stadium II und III als adjuvante/neoadjuvante Therapie. Im metastasierten Stadium werden in Verbindung mit einer zytotoxischen Chemotherapie Erhaltungstherapieansätze mit PD-1-Hemmern untersucht. Besonders interessant ist die Fragestellung, ob nicht immunogene MSI-low-Tumoren durch destruierende Therapieverfahren wie Radiatio oder RFA auch in Kombination mit einer COX-2- oder MEK-Hemmung so immunogen gemacht werden können, dass Checkpoint-Inhibitoren hier eine Wirkung entfalten können.

1.4 Tumorprävention

Alexander Meier und Helmut Messmann

1.4.1 Screening und Surveillance

Krebsfrüherkennung ( ▶ Tab. 1.7)

Stoffwechselscreening bei Neugeborenen als Element der U-Untersuchungen

Glaukomscreening

Tab. 1.7

 Krebsfrüherkennungsuntersuchungen, die aktuell in Deutschland angeboten werden

▶ [37]

.

Anspruchalter

Intervall

Erläuterung

bei Frauen

Gebärmutterhalskrebs

ab 20 Jahren

jährlich

Zervixkarzinom-Screening: Abstrich, Untersuchung inneres und äußeres Genitale

Brustkrebs

ab 30 Jahren

jährlich

Tastuntersuchungen Brust und Achselhöhle

50–69 Jahre

alle 2 Jahre

Mammografie-Screening

Hautkrebs

ab 35 Jahren

alle 2 Jahre

Ganzkörperinspektion

Darmkrebs

50–54 Jahre

jährlich

Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl

ab 55 Jahre Wahlmöglichkeit

jährlich (Empfehlung S3-Leitlinie)

Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl

Koloskopie im Abstand von 10 Jahren

Krebsvorstufen können entfernt werden

bei Männern

Hautkrebs

ab 35 Jahren

alle 2 Jahre

Ganzkörperinspektion

Prostata und Genitale

ab 45 Jahren

jährlich

Tastuntersuchung Genitale + Lymphknoten in der Leiste

Darmkrebs

50–54 Jahre

jährlich (Empfehlung S3-Leitlinie)

Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl

ab 55 Jahre Wahlmöglichkeit

jährlich

Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl

Koloskopie im Abstand von 10 Jahren

Krebsvorstufen können entfernt werden

Die Effektivität und der Erfolg der Krebsfrüherkennung können nicht individuell, sondern nur für Gruppen mit ausreichend langer Beobachtungsphase evaluiert werden. Die Kriterien sind zumeist die Verringerung der krankheitsbedingten und allgemeinen Mortalität sowie die Senkung der Inzidenz. Screening-Maßnahmen und -Programme sind anfällig für Störfaktoren, sodass diesbezüglich auch Kritik an den gesetzlichen Screening-Programmen geäußert wird. So werden z.B. Patienten mit langen präklinischen Phasen (langsame Progredienz der Krebserkrankung) durch Screening-Maßnahmen überrepräsentativ häufig erkannt („Length-time bias“; ▶ Abb. 1.4) und es entsteht der Eindruck einer verlängerten Überlebenszeit nach Diagnose mittels Früherkennungsprogramm im Vergleich zu Angaben in der Literatur („Lead-time bias“; ▶ Abb. 1.5). Der eindeutige Nutzen einer Früherkennungsmaßnahme kann nur in einer randomisierten Vergleichsstudie belegt werden, da hier die Lebenserwartung ab Randomisierung verglichen und somit ein „Lead-time bias“ vermieden wird.

Length-time bias.

Abb. 1.4 Selektion von langsamer und schneller Progression. Im Modell besteht das gleiche Verhältnis von schnell und langsam wachsenden Karzinomen (das Pfeilende markiert den Beginn der klinischen Phase). Die Screening-Maßnahme erfasst präklinische schnell zu langsam wachsende Karzinome jedoch im Verhältnis 2:5 (Schnittpunkt zwischen Zeitpunkt des Screenings – senkrechter Strich – und den einzelnen Karzinomen – waagrechte Pfeile) ▶ [1].

Lead-time bias.

Abb. 1.5 Darstellung eines Scheinerfolgs bezüglich verlängerter Überlebenszeit.

477.300 Krebsneuerkrankungen wurden im Jahr 2010 in Deutschland registriert. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren bei Männern die Prostata und bei Frauen die Brust, sowie Lunge und Darm bei beiden Geschlechtern. Krebsfrüherkennungsmaßnahmen werden seit 40 Jahren von den gesetzlichen Krankenkassen zur Entdeckung von Brust-, Gebärmutter, Darm-, Haut-, und Prostatakrebs kostenfrei angeboten. In Deutschland zählt derzeit unter den gesetzlich angebotenen Krebsfrüherkennungsprogrammen nur das Mammografie-Screening zu den „organisierten“ Screening-Programmen. Dieses beinhaltet ein Informationssystem, mit dem alle berechtigten Frauen einzeln eingeladen werden, am Programm teilzunehmen, sowie Vorgaben bezüglich der Abklärung von auffälligen Befunden, des Monitorings und der Qualitätskontrollen. Laut dem Krebsfrüherkennungs- und -registergesetz (KFRG) von 2013 sollen in Deutschland die Screening-Untersuchungen zur Frühdiagnose von Zervix- und Darmkrebserkrankungen nach den gültigen EU-Leitlinien ebenfalls in organisierte, bevölkerungsbezogene und qualitätsgesicherte Screening-Programme überführt werden, um eine konsequente Qualitätssicherung und Erfolgskontrolle der Krebsfrüherkennungsprogramme sicherzustellen. Die weitere Umsetzung des Regelungsteils betrifft derzeit vorrangig den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), dessen Beratungen diesbezüglich zum Zeitpunkt noch andauern.

Zur Effektivität der fäkalen okkulten Bluttestung (FOBT) als Früherkennungsmethode für kolorektale Karzinome (KRK) liegen die Ergebnisse von 4 großen randomisierten Studien vor. Die aktuellste Meta-Analyse konnte eine Senkung der KRK-bedingten Mortalität um 25 % für diejenigen nachweisen, die sich mindestens einmal einem FOBT unterzogen hatten. Hierbei war die jährliche FOBT in Bezug auf Reduktion der Mortalität der Testung alle 2 Jahre überlegen ▶ [85]. Anders als für den FOBT und die Sigmoidoskopie existieren für den Einsatz der kompletten Koloskopie keine Ergebnisse aus randomisierten Studien. Die zu erwartenden Ergebnisse sind ausstehend, dennoch wird der Einsatz durch indirekte Evidenz gestützt. Eine Arbeit aus den USA konnte bei 715 Personen nach Vorsorgekoloskopie eine signifikante Senkung der KRK-bedingten Mortalität und Inzidenz im Vergleich zum Vergleichskollektiv nachweisen ▶ [52]. Arbeiten aus Deutschland zeigen eine hohe Detektionsrate von Karzinomen im frühen Stadium sowie von Adenomen im gesamten Kolon, wobei sich etwa ein Drittel der im Rahmen von Vorsorgeuntersuchung detektierten Karzinome proximal des Colon descendens befanden ▶ [122]. Diese Neoplasien sind mittels Sigmoidoskopie nicht zu diagnostizieren. Seit dem 01.10.2002 wurde die „Vorsorge-Koloskopie“ vom 56. Lebensjahr an von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung als Früherkennungsleistung in das Programm mit aufgenommen. Brenner et al. konnten anhand Analyse der 10-Jahres-Daten des nationalen Vorsorge-Koloskopie-Registers beeindruckende Daten liefern. Die Auswertung von 4,4 Millionen Vorsorge-Koloskopien zeigte, dass schätzungsweise 180000 KRK verhindert werden konnten. 40000 KRK wurden in einem frühen und klinisch nicht manifesten Stadium diagnostiziert. Dabei kam es zu 4500 Überdiagnosen, definiert als Diagnosen von Krebserkrankungen, die ohne die Vorsorgeuntersuchung zu Lebzeiten nicht klinisch manifest geworden wären. 28 % der Überdiagnosen nach Vorsorge-Koloskopie waren jedoch bei Individuen älter als 75 Jahren zu erkennen ▶ [16]. Die Auswertung belegte zudem eine Steigerung der Adenom-Detektionsrate (ADR), hauptsächlich für nicht fortgeschrittene Adenome (< 0,5 cm) ▶ [15].

Die Screening-Verfahren der einzelnen Tumorentitäten werden in den jeweiligen Abschnitten noch ausführlich behandelt.

1.4.2 Chemoprophylaxe

Mit der weltweiten Zunahme der krebsbezogenen Mortalität rückt die Krebsprävention zunehmend in den Fokus. 1976 wurde durch Sporn erstmals der Begriff „ Chemoprävention“ eingeführt, der sich auf die Verwendung von Substanzen zur Verzögerung, Stabilisierung oder Umkehr eines karzinogenen Prozesses bezog ▶ [104]. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Arbeiten zur Chemoprävention mit Acetylsalicylsäure (ASS) bzw. nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) bei gastrointestinalen Tumoren publiziert. Diese belegten zum Teil eindrucksvoll einen karzinoprotektiven Effekt, welcher auch nach einer Latenzzeit von 5 Jahren noch nachgewiesen werden konnte. Als Rationale zum Einsatz von ASS und NSAR diente der Induktionsnachweis von Cyclooxygenase-2 (COX-2) in Gewebeproben. Für das Magenkarzinom konnte in Studien mit über 650000 Patienten bei langjähriger und vor allem regelmäßiger Einnahme von ASS (nicht für andere NSAR) eine deutliche Risikoreduktion bezüglich der Entstehung von Magenkarzinomen nachgewiesen und in weiteren Arbeiten bestätigt werden ▶ [30]