Grenzfragen der Genetik E-Book

• Herausgeber: Spektrum der Wissenschaft
• Kategorie: Wissenschaft und neue Technologien
• Serie: Spektrum Spezial - Biologie, Medizin, Hirnforschung
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 172

Veröffentlichungsjahr: 2017

Beschreibung

Charles Darwin besaß genau die Eigenschaften, die auch heutige gute Forscher auszeichnen: unbändigen Wissensdurst gepaart mit Experimentierlust, Ideenreichtum, Geistesschärfe und großer Hartnäckigkeit. Er verstand es, auf der Grundlage von Beobachtungen Konzepte zu entwickeln, deren Schwachstellen zu erkennen und unermüdlich daran zu arbeiten, sie auszubügeln. Mit seinem enormen Forscherdrang und seinem Bestreben, stets möglichst alle Details zu ergründen und zu durchdenken, hätte er heute vermutlich ein sehr dynamisches und produktives Labor geführt. Damals hielt er Regenwürmer im Schlafzimmer und korrespondierte mit aller Welt, um sich Informationen zu beschaffen. Auch die biologische Forschung unserer Zeit gewinnt oft gerade durch scheinbar abwegige Fragen neugieriger Wissenschaftler verblüffende Einsichten. Ein hohes Maß an Interdisziplinarität, also der Kooperation verschiedenster Richtungen, zählt zu den Markenzeichen sowohl der Evolutionsforschung als auch der Genetik. Bei vielen Fragestellungen arbeiten diese beiden Disziplinen eng verzahnt (siehe etwa den Beitrag über Chorea Huntington ab S. 68). Die fast philosophische Argumentationsweise, mit der Darwin versuchte, die Mechanismen der Evolution und der Vererbung zu erfassen, ohne das Erbsubstrat zu kennen, ist zu bewundern. Ähnlich wie er damals müssen sich moderne Forscher fühlen, wenn sie heute molekulare Finessen etwa der genetischen Regulation aus ihren Daten mehr erahnen als wirklich deutlich ablesen (siehe etwa S. 16). Speziell die Epigenetik, die derzeit rasante Fortschritte macht, ist noch ein zu junges Feld, als dass die bisherigen Befunde Eingang in neue, umfassende Modelle gefunden hätten. Doch auch in der klassischen Evolutionstheorie gibt es selbst nach 150 Jahren noch so manche Überraschung (siehe etwa S. 36 über die Artbildung von Schwertwalen und S. 54 über Evolution ohne Selektion.

Leseprobe

EDITORIALVON DER EVOLUTION ZUR EPIGENETIK

Von Adelheid Stahnke, Redakteurin dieses [email protected]

Charles Darwin besaß genau die Eigenschaften, die auch heutige gute Forscher auszeichnen: unbändigen Wissensdurst gepaart mit Experimentierlust, Ideenreichtum, Geistesschärfe und großer Hartnäckigkeit. Er verstand es, auf der Grundlage von Beobachtungen Konzepte zu entwickeln, deren Schwachstellen zu erkennen und un ermüdlich daran zu arbeiten, sie auszubügeln. Mit seinem enormen Forscherdrang und seinem Bestreben, stets möglichst alle Details zu ergründen und zu durchdenken, hätte er heute vermutlich ein sehr dynamisches und produktives Labor geführt. Damals hielt er Regenwürmer im Schlafzimmer und korrespondierte mit aller Welt, um sich Informationen zu beschaffen.

Auch die biologische Forschung unserer Zeit gewinnt oft gerade durch scheinbar abwegige Fragen neugieriger Wissenschaftler verblüffende Einsichten. Ein hohes Maß an Interdisziplinarität, also der Ko­operation verschiedenster Richtungen, zählt zu den Markenzeichen sowohl der Evolutionsforschung als auch der Genetik. Bei vielen Fragestellungen arbeiten diese beiden Disziplinen eng verzahnt (siehe etwa den Beitrag über Chorea Huntington).

Die fast philosophische Argumentationsweise, mit der Darwin versuchte, die Mechanismen der Evolution und der Vererbung zu erfassen, ohne das Erbsubstrat zu kennen, ist zu bewundern. Ähnlich wie er damals müssen sich moderne Forscher fühlen, wenn sie heute molekulare Finessen etwa der genetischen Regulation aus ihren Daten mehr erahnen als wirklich deutlich ablesen (siehe etwa S. 16). Speziell die Epigenetik, die derzeit rasante Fortschritte macht, ist noch ein zu junges Feld, als dass die bisherigen Befunde Eingang in neue, umfassende Modelle gefunden hätten.

Doch auch in der klassischen Evolutionstheorie gibt es selbst nach 150 Jahren noch so manche Überraschung (siehe etwa die Artbildung von Schwertwalen und Evolution ohne Selektion).

Ihnen wünsche ich viel Spaß beim Lesen!

Ihre

DAS KÖNNTE SIE AUCH INTERESSIEREN:

Spektrum KOMPAKT

»Epigenetik – wie die Umwelt unser Erbgut beeinflusst«

Die Epigenetik ist ein besonderes Werkzeug aus der Trickkiste des Lebens: Seit einigen Jahren mehren sich Hinweise, dass sich Umwelterfahrungen auf das Erbgut auswirken und es nachhaltig verändern können. Manches davon kann offenbar sogar an nachfolgende Generationen weitergegeben werden.

www.spektrum.de/kompakt

INHALT

EPIGENETIK

EPIGENETIK

VERERBUNG DER ANDEREN ART

Chemikalien oder Stress beeinflussen Genaktivitäten bleibend, ohne Erbsequenzen zu verändern.

Von Michael K. Skinner

EPIMUTATIONEN

GENREGULATION DURCH RNA-SCHNIPSEL

Es muss nicht immer eine echte Mutation sein.

Von Stefanie Reinberger

GENEXPRESSION

EPIGENETIK FÜR FORTGESCHRITTENE

Auch Signaturen an der RNA steuern die Gene.

Von Cassandra Willyard

STRESSGENETIK

SPURENSUCHE IM ERBGUT

Burnout und Depression sind nicht dasselbe.

Von Martin Reuter

ENTWICKLUNG

ESSENZIELLE GENE

UNSERE GENETISCHE GRUNDAUSSTATTUNG

2000 unserer Gene sind absolut unverzichtbar.

Von Stefanie Reinberger

EVOLUTIONSGENETIK

GENREGULATION IM VORFELD DER TIERE

Ein Einzeller beleuchtet den Ursprung der Tiere.

Von David S. Booth und Nicole King

ENTWICKLUNGSBIOLOGIE

ZUR RICHTIGEN ZEIT AM RICHTIGEN ORT

Spezielle Gene und Proteine bestimmen, wie sich die Zellen während der Entwicklung anordnen.

Von Paul N. Adler und Jeremy Nathans

EVOLUTION

ARTENTSTEHUNG

ORCAS – ARTBILDUNG EINMAL ANDERS

Kultur spaltet die Schwertwale auf.

Von Rüdiger Riesch

PFLANZENZUCHT

GENTECHNIK IM TARNMANTEL

Das neue CRISPR/Cas-Verfahren könnte die Landwirtschaft revolutionieren.

Von Stephen S. Hall

BIOLOGISCHE KOMPLEXITÄT

EVOLUTION OHNE SELEKTION

Komplizierte Strukturen scheinen manchmal selbst ohne speziellen Anpassungsdruck zu entstehen.

Von Carl Zimmer

KRANKHEIT UND ALTER

MOLEKULARE KOMMUNIKATION

WIE ZELLEN SICH UNTERHALTEN

Äußerst flexible Kontaktstellen – Gap Junctions – erlauben einen intensiven Informationsaustausch.

Von Dale W. Laird, Paul D. Lampe und Ross G. Johnson

HIRNEVOLUTION

DIE ZWEI GESICHTER DES HUNTINGTON-GENS

Zur Hirnentwicklung ist eine Mutation im Gen unerlässlich, doch zu viel davon führt zum Desaster.

Von Chiara Zuccato und Elena Cattaneo

ALTERUNG

DER PREIS UNSERER LANGLEBIGKEIT

Das menschliche Immunsystem hat aufgerüstet. Damit fördert es jedoch typische Alterskrankheiten.

Von Heather Pringle

EDITORIAL

IMPRESSUM

EPIGENETIK VERERBUNG DER ANDEREN ART

Schädliche Chemikalien, Stress und andere Einflüsse können auf Dauer festlegen, welche Gene aktiv sind, und zwar ohne dass sich die Buchstabenabfolge der DNA verändert. Nicht nur das: Offenbar bleiben einige dieser »epigenetischen« Veränderungen sogar in nachfolgenden Generationen erhalten und verursachen auch bei ihnen Krankheiten.

AUF EINEN BLICKMANIFESTIERTE UMWELTEINFLÜSSE

1 Epigenetische Faktoren können die Genaktivität regulieren – etwa durch chemische Veränderungen der DNA und Proteine in Chromosomen, die Informationen unabhängig von der DNA-Sequenz enthalten.

2 Schadstoffe, Stress, Ernährung und weitere Umweltfaktoren können die epigenetischen Marker in Chromosomen dauerhaft verändern und auf diese Weise das Verhalten von Zellen und Geweben beeinflussen.

3 Manche Veränderungen werden an die Nachkommen weitergegeben, teils sogar über mehrere Generationen. Das kann auch bei Fettleibigkeit und bei Krankheiten wie Diabetes eine Rolle spielen.

Vor rund drei Jahrzehnten kamen meine Kinder zur Welt. Zur Frage, was sie von mir geerbt haben, wusste ich damals nicht viel mehr zu sagen, als dass etwa die Hälfte ihrer DNA von mir stammt. Die Abfolge der Bausteine in diesen Riesenmolekülen galt zu jener Zeit als der einzige Weg bei Menschen und anderen Säugetieren, über den Eltern Erbinformationen an ihre Kinder weitergeben.

Heute ist jedoch klar: Unser biologisches Vermächtnis geht weit über die Abfolge der Buchstaben A, C, G und T in der DNA hinaus. Nicht nur unsere Kinder, sondern auch unsere Enkel und Urenkel erben von uns so genannte epigenetische Informationen. Diese befinden sich wie die DNA in den Chromosomen im Kern der Zelle und regulieren deren Funktionen. Sie haben aber nicht direkt mit der DNA-Sequenz zu tun und reagieren im Unterschied zu dieser stark auf Umwelteinflüsse. Konkret handelt es sich dabei beispielsweise um chemische Anhängsel, mit der die Zelle die DNA-Moleküle und die Proteine in den Chromosomen versieht.

Laut Untersuchungen an Mäusen und Ratten in meinem Labor und in anderen Forschungseinrichtungen können bestimmte Substanzen wie Agrochemikalien, Kerosin und sogar einige allgemein gebräuchliche Kunststoffe das Erbgut epigenetisch verändern. Mögliche Folgen sind Krankheiten und Fruchtbarkeitsstörungen, ohne dass die eigentliche DNA-Sequenz der Tiere angetastet wird. Noch überraschender war jedoch folgende Beobachtung: Wenn derartige Epimutationen in Eizellen und Spermien auftreten, können sie dort anscheinend fest eingebaut und so auf spätere Generationen übertragen werden – zusammen mit allen damit einhergehenden Gesundheitsrisiken.

Langzeituntersuchungen an Menschen weisen inzwischen darauf hin, dass Epimutationen auch bei uns manchmal von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden. Das könnte bisher ungeahnte Bedeutung für die öffentliche Gesundheit haben. So lassen sich die teils dramatischen Zunahmen an Fettleibigkeit, Diabetes und anderen Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten vielleicht auf den Kontakt der Eltern und Großeltern mit Umweltgiften wie DDT und Dioxin zurückführen.

Dass epigenetische Faktoren Zellen beeinflussen, beobach ten Forscher schon seit geraumer Zeit. Vor einigen Jahrzehnten entdeckten Biologen, dass an vielen Stellen der Säugetier-DNA Methylgruppen (CH3) kleben. Dieser Typ von epigenetischem Marker tritt in der menschlichen DNA-Sequenz häufig dort auf, wo ein Guanin (G) auf ein Cytosin (C) folgt, was an etwa 28 Millionen Stellen der Fall ist. Die Wissenschaftler glaubten zunächst, eine derartige DNA-Methylierung diene vor allem zum Abschalten von Transposons. Solche »springenden Gene« sind DNA-Abschnitte, die ihre Position innerhalb des Genoms eigenständig verändern können, was manchmal Krankheiten verursacht. Inzwischen wissen wir, dass die Methylierung auch die Aktivität normaler, gesunder Gene reguliert – und bei vielen Krebsarten und anderen Erkrankungen genau das misslingt.

In den 1990er Jahren begannen Forscher, die Funktion weiterer epigenetischer Marker zu untersuchen. Ihren Studien zufolge können etwa Methyl- und Azetylgruppen bestimmte Proteine (»Histone«) in den Chromosomen, die dort kugelige Wickelspulen für den DNA-Strang bilden, chemisch markieren. Diese molekularen Etiketten regulieren, wie eng sich die DNA um die Proteinkomplexe schlingt und ob benachbarte Histonkugeln auf Abstand gehalten oder dicht zusammengepackt werden. So lassen sich ganze Gruppen von Genen effizient ein- oder ausschalten: Beispielsweise kommen an Erbfaktoren in eng gewickelten Bereichen jene Proteine nicht heran, die sie aktivieren würden.

Eine Vielzahl epigenetischer Akteure

Seitdem haben sich weitere epigenetische Akteure herauskristallisiert, unter anderem die sich ständig verändernde dreidimensionale Struktur der DNA und Chromosomen sowie manche RNA-Sorten, die als nichtkodierende RNAs bekannt sind, da sie keine Bauanleitung für die Herstellung von Proteinen liefern. Einige solcher RNAs wechselwirken mit epigenetischen Markern auf der DNA und auf Histonen.

Gemeinsam beeinflussen diese epigenetischen Faktoren die Genaktivität auf eine komplexe, von der DNA-Sequenz unabhängige Weise. Genom und Epigenom kooperieren dynamisch – wie genau, ist für uns noch ziemlich rätselhaft. Wir wissen allerdings, dass epigenetische Marker bei jeder Zellteilung an beide Tochterzellen weitergegeben werden. Früh im Leben stattfindende epigenetische Ereignisse können daher beeinflussen, wie sich Zellen später verhalten.

Bekannt ist auch: Während die Zellen sich sehr bemühen, die DNA-Sequenz in den Chromosomen vor jeglichen Veränderungen (Mutationen) zu schützen, modifizieren sie durchaus die epigenetischen Markierungsmuster während der Entwicklung und Alterung eines Organismus. Diese Änderungen steuern, welche Gene in einem bestimmten Teil des Körpers aktiv sind. Damit unterstützen sie die Spezialisierung von Zellen – ob sie etwa zu Haut- oder Hirngewebe werden. Aber auch äußere Einflüsse wie schädliche Chemikalien, Nährstoffmangel und andere Belastungen können epigenetische Marker hinzufügen oder entfernen und auf diese Weise die Genaktivität regeln.

Heute bezweifelt niemand mehr, dass epigenetische Einflüsse eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, beim Altern und sogar beim Entstehen von Krebs spielen. Dafür streiten sich die Biologen nun darüber, inwiefern abnorme epigenetische Veränderungen bei Säugetieren über viele Generationen weitergereicht werden können.

Die Ergebnisse einer rasch wachsenden Zahl von Experimenten, die mein Team und viele andere durchführten, haben mich davon überzeugt, dass dies möglich ist. Auf derartige generationsübergreifende Epimutationen stieß ich das erste Mal rein zufällig.

Zu Beginn des neuen Jahrtausends untersuchten Andrea Cupp und ich gemeinsam mit einigen unserer Kollegen an der Washington State University die Auswirkungen von zwei in der Landwirtschaft weit verbreiteten Chemikalien, dem Insektenbekämpfungsmittel Methoxychlor und dem Fungizid Vinclozolin, auf die Fruchtbarkeit von Ratten. Wie bei vielen Agrochemikalien handelt es sich dabei um endokrine Disruptoren: Sie stören die Hormonsignale, welche die Bildung und Arbeitsweise des Reproduktionsapparats steuern. Wir spritzten die Substanzen trächtigen Ratten während der zweiten Schwangerschaftswoche. Zu jenem Zeitpunkt entwickeln sich die Keimdrüsen des Embryos. Daraufhin beobachteten wir, dass nahezu alle männlichen Nachkommen abnorme Hoden entwickelten, die leistungsschwache und zu wenige Spermien produzierten.

Wir dachten damals nicht im Traum an epigenetische Mechanismen und kamen schon gar nicht auf die Idee, dass diese Defekte vererbbar sein könnten. Daher beabsichtigten wir auch nicht, die Ratten, die wir als Embryos Methoxychlor oder Vinclozolin ausgesetzt hatten, weiter zu züchten. Aber eines Tages kam Cupp in mein Büro und gestand: Sie habe aus Versehen männliche und weib-liche – nicht miteinander verwandte – Jungtiere aus dem Experiment miteinander gepaart.

Spontan bat ich sie, die resultierenden Nachkommen auf Defekte hin zu überprüfen, obwohl ich nicht erwartete, welche zu finden. Zu unserer Verblüffung zeigten jedoch mehr als 90 Prozent der männlichen Tiere in diesen Würfen die gleichen Hodenanomalien wie ihre Väter, obwohl ihre Eltern nur stecknadelkopfgroße Embryos waren, als sie mit den Chemikalien konfrontiert wurden.

Nun hatten bereits viele toxikologische Untersuchungen erfolglos nach einem Beweis dafür gesucht, dass Umwelt-chemikalien wie Vinclozolin Mutationen in der DNA ver-ursachen. Tatsächlich besaßen auch unsere Ratten nicht mehr davon als andere. Überdies lässt sich ein neues Merkmal, das in verschiedenen Familien mit einer Häufigkeit von 90 Prozent auftritt, nicht so einfach mit den Regeln klassischer Genetik erklären.

Da allerdings der winzige Embryo Vorläufer von Keimbahnzellen enthält, die sich später zu Spermien oder Eiern entwickeln, vermutete ich, dass die Chemikalien auch diese Vorläuferzellen in Mitleidenschaft gezogen hatten. Die Schädigung wäre dann erhalten geblieben, als daraus Spermien oder Eier wurden – und schließlich Nachkommen. Falls dies der Fall wäre, hätte die kurze chemische Exposition die Hodenprobleme der Enkelgeneration direkt verursacht. Zukünftige Generationen sollten wieder ganz normal sein.

Um die Vermutung zu testen, züchteten wir eine vierte Generation und dann noch eine fünfte, jedes Mal ebenfalls mit nicht verwandten Nachkommen der ursprünglich exponierten Ratten, damit die Merkmale nicht verwässert würden. Aber auch bei den Urenkeln und Ururenkeln litten die männlichen Tiere unter ähnlichen Problemen.

Ich war von diesen Ergebnissen schockiert: Die Symptome gingen bei allen Generationen auf eine einzige, nur kurz einwirkende, allerdings hohe Dosis an gängigen Agrochemikalien zurück, die schon seit Jahrzehnten auf Obst- und Gemüseplantagen, Weinberge und Golfanlagen gespritzt werden. Über mehrere Jahre hinweg wiederholten wir die Experimente viele Male, um sie zu bestätigen und weitere Beweise zu sammeln. Für uns war die plausibelste Erklärung, dass die Exposition zu einer Epimutation führt, welche die Hodenentwicklung in männlichen Embryonen beeinträchtigt. Diese Epimutation würden die Spermien an die Zellen des sich entwickelnden Embryos weitergeben, darunter auch an die Keimzellenvorläufer und somit an die nächste Generation. Im Jahr 2005 publizierten wir die Ergebnisse im Fachjournal »Science«, gemeinsam mit unserer Hypothese zur Epimutation und ersten Hinweisen darauf, dass die Chemikalien die Methylierung an verschiedenen wichtigen Stellen der DNA in den Spermien der Nachkommen verändert hatten.

Eine stürmische Debatte entbrannte. Unter anderem hatten sowohl Wissenschaftler in Unternehmen, die Vinclozolin vertreiben, als auch eine industrieunabhängige Studie Schwierigkeiten, einige unserer Ergebnisse zu reproduzieren. Wahrscheinlich nutzten die Forscher hier andere experimentelle Methoden – verfütterten etwa die Chemikalien, statt sie zu spritzen, verwendeten Inzuchtstämme oder kreuzten die betroffenen Rattenmännchen mit Weibchen ohne exponierte Vorfahren, was das Merkmal in den Folgegenerationen unterdrückt.

Inzwischen haben sich jedoch reichlich Beweise dafür angesammelt, dass Epimutationen über mehrere Generationen erhalten bleiben können. Laut weiteren Untersuchungen in meinem Labor weisen die Urenkel fungizidbehandelter Ratten veränderte Methylierungsmuster in ihrem Sperma, ihren Hoden und Eierstöcken auf sowie eine abnorme Genaktivität in den Keimzellenvorläufern. Wir stellten außerdem fest, dass diese Nachkommen der vierten Generation zu Gewichtszunahme und Ängstlichkeit neigen; sie wählen sogar ihre Partner anders. Mittlerweile haben wir und andere Wissenschaftler die Liste der Auslöser um weitere Schadstoffe und Stressfaktoren erweitert. Zudem ließen sich Vererbungen erworbener Eigenschaften bei einer großen Bandbreite an Organismen beobachten, zum Beispiel bei Pflanzen, Fliegen, Würmern, Fischen und Schweinen.

In jüngeren Experimenten setzten wir trächtige Ratten jeweils einem folgender Schadstoffe aus: Dioxin, Kerosin, einem Insektenschutzmittel sowie einer Kombination aus Bisphenol A (BPA) und Phthalaten. Letztere kommen in Kunststoffen vor, die auch bei Lebensmittelverpackungen und Zahnfüllungen Verwendung finden. In allen Fällen wiesen die Nachkommen der vierten Generation vererbliche Störungen auf, beispielsweise einen abweichenden Verlauf der Geschlechtsreife, Fettleibigkeit und Erkrankungen der Eier stöcke, Nieren oder Prostata. Wir haben zudem auf Grund solcher Stoffe hunderte Veränderungen im DNA-Methylierungsmuster in Spermien beobachtet. Die Auswirkungen folgen nicht den klassischen genetischen Vererbungsregeln, weshalb wir überzeugt sind, dass ihnen Epimutationen zu Grunde liegen – und keine Veränderungen der DNA-Sequenz.

Kaylon Bruner-Tran und Kevin Osteen von der Vanderbilt University School of Medicine untersuchten ebenfalls die Auswirkungen von Dioxin auf Mäuse und stellten fest, dass etwa die Hälfte der Töchter der exponierten Muttertiere unfruchtbar waren. Jene, die trächtig wurden, hatten oft Frühgeburten. Die Fortpflanzungsprobleme hielten sich über mindestens zwei weitere Generationen.

Persönlichkeitsveränderungen durch Bisphenol A

Zwar liegen die in diesen Untersuchungen verwendeten Chemikalienmengen weit über denen, die man normalerweise aus einem kontaminierten Umfeld aufnimmt. Jennifer Wolstenholme und andere Forscher der University of Virginia School of Medicine entdeckten jedoch auch generationsübergreifende Auswirkungen von Dosen, die unseren Alltagserfahrungen eher entsprechen. Sie verabreichten Mäusen mit der Nahrung so viel BPA, dass ihre Blutspiegel vergleichbar solchen waren, wie sie bereits bei schwangeren Amerikanerinnen gemessen wurden. Die Nachkommen der Tiere verbrachten weniger Zeit mit der Erforschung ihrer Käfige und beschäftigten sich stattdessen mehr mit ihren Artgenossen – ein Effekt, der sich bis hin zur fünften Generation nachweisen ließ. Die Wissenschaftler vermuten, dass ihm eine veränderte Aktivität der Gene für die Hormone Oxytozin und Vasopressin zu Grunde liegt, die das Sozialverhalten beeinflussen. Obwohl sich vermutlich auch hier ein modifiziertes DNA-Methylierungsmuster findet, gibt es für einen solchen Zusammenhang – bisher nur indirekte Beweise. Andere Formen epigenetischer Veränderungen könnten ebenfalls eine Rolle spielen.

Weitere Studien sollen nun klären, ob Epimutationen bei Menschen tatsächlich mehrere Generationen betreffen können, wie das bei Nagern der Fall ist. Eine dieser Untersuchungen basiert auf einem berüchtigten Chemieunfall: Im Jahr 1976 setzte eine Explosion in einer Chemieanlage im italienischen Seveso die Anwohner den höchsten jemals aufgezeichneten Konzentrationen an entwichenem Dioxin aus. Forscher maßen bei nahezu 1000 betroffenen Frauen die im Blut zirkulierende Dioxinmenge und verfolgten über die Jahre die gesundheitlichen Auswirkungen. 2010 berichteten sie, dass die Frauen pro verzehnfachter Dioxinbelastung durchschnittlich 25 Prozent mehr Zeit benötigten, um schwanger zu werden, und ein doppelt so großes Unfruchtbarkeitsrisiko aufwiesen. Laut einer weiteren Publikation aus dem Jahr 2013 wiesen außerdem jene Betroffenen, die zum Zeitpunkt des Unfalls jünger als 13 Jahre alt waren, als Erwachsene eine doppelt so hohe Neigung zum »metabolischen Syndrom« auf. Darunter versteht man eine Erhöhung sowohl von Blutdruck als auch von Blutzucker, die für Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen anfällig macht. Weiterhin fanden sich bei vielen Enkeltöchtern der damals exponierten Frauen abnorme Schilddrüsenhormonwerte.

Da die gängigsten epigenetisch übertragenen Erkrankungen bei Labortieren den Fortpflanzungsapparat und den Stoffwechsel zu betreffen scheinen, lassen diese Befunde vermuten, dass Dioxin Epimutationen bei Menschen fördert. Der Verdacht würde sich erhärten, falls in den kommenden Jahren die Kinder und Enkel der exponierten Frauen höhere Unfruchtbarkeitsraten und häufiger Fettleibigkeit sowie andere Stoffwechselstörungen aufweisen – und zudem abnorme Methylierungsmuster zeigen.

Zuerst Überfluss, dann Hunger

Marcus Pembrey vom University College London sowie Lars Olov Bygren vom Karolinska-Institut in Stockholm und ihre Kollegen nutzten eine andere Datenquelle. Sie konzentrierten sich auf etwa 300 Personen, die 1890, 1905 und 1920 im abgelegenen schwedischen Överkalix geboren wurden. Die Wissenschaftler verglichen ihre Todesursachen mit rekonstruierten Schätzungen der Lebensmittelversorgung zur Zeit ihrer Eltern und Großeltern. Während des 19. Jahrhunderts traten dort nämlich mehrere Zweijahresphasen auf, in denen auf eine sehr gute Ernte eine extrem schlechte folgte. Verblüffendes Ergebnis: Frauen, deren Großmütter väterlicherseits diesen Wechsel zwischen Überschuss und Mangel als Kinder erlebt hatten, starben deutlich häufiger an Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Seltsamerweise zeigten weder Männer dieses erhöhte Risiko noch Frauen, bei denen nur die Großmutter mütterlicherseits oder die Großväter eine solche abrupte Lebensmittelverknappung erlebt hatten. Ähnliche Beobachtungen gibt es von Nachkommen einer Gruppe von Niederländern, die während des Zweiten Weltkriegs eine Hungersnot durchgemacht hatte. Ein derartiges Vererbungsmuster weist stark darauf hin, dass hier Epigenetik am Werk war.

Trotz der sich häufenden Hinweise schrecken allerdings viele Biologen vor der Idee zurück, dass sich umweltbedingte Epimutationen in der Keimbahn festsetzen können. Diese Hypothese scheint der etablierten Ansicht zu widersprechen, wonach bei der Fortpflanzung praktisch alle epigenetischen Marker von der DNA gelöscht und dann neu gesetzt werden – und zwar nicht nur einmal, sondern gleich zweimal hintereinander. Das sollte doch eigentlich jede erworbene Epimutation beseitigen, bevor sie in der nächsten Generation für Ärger sorgen kann. Offenbar finden die Löschungen zwar statt – aber wie gründlich, ist ungeklärt.

Die erste Flurbereinigung dieser Art erfolgt innerhalb weniger Tage nach der Empfängnis. Dabei werden Methylgruppen vom Chromosom abgestreift, was den embryonalen Stammzellen ermöglicht, zu jeder beliebigen Art von Zelle auszureifen. Während der Entwicklung des Fötus tauchen dann neue Markierungen auf: Wenn sich die Zellen teilen und spezialisieren, erscheinen bei jedem Zelltyp charakteristische Methylierungsmuster auf der DNA, die dabei helfen, ihn für seine spezifischen Aufgaben fit zu machen.

Irgendetwas schützt jedoch einige wenige spezielle Gene vor dieser ersten Welle epigenetischer Löschungen. Biologen bezeichnen solche Erbfaktoren als mütterlich oder väterlich geprägt, da die epigenetischen Marker erhalten bleiben und dafür sorgen, dass nur entweder die Genkopie der Mutter oder die des Vaters als Bauplan zur Herstellung eines Proteins dient. Bei meinen Kindern ist beispielsweise das Gen IGF2 nur auf dem Chromosom aktiv, das sie von mir geerbt haben. Es enthält die Informationen für ein Hormon, das für das Wachstum im Mutterleib wichtig ist. Die mütterliche Kopie des Gens wurde mittels einer Kombination von DNA-Methylierung und nichtkodierender RNA abgeschaltet.

Die zweite Runde epigenetischer Löschung und Neuprogrammierung beginnt später in der Entwicklung, wenn ein Rattenfötus die Größe eines Stecknadelkopfs hat und ein menschlicher Fötus etwa erbsengroß ist. Dann tauchen in den frisch gebildeten Keimdrüsen die ersten Vorläufer der Keimzellen auf. Zu diesem Zeitpunkt verabreichen wir auch bei unseren Experimenten zur epigenetischen Vererbung den Labortieren Vinclozolin oder andere Schadstoffe. Bei Ratten dauert der kritische Zeitraum etwa eine Woche, bei Menschen erstreckt er sich von der 6. bis zur 18. Schwangerschaftswoche.

Diese Löschungswelle gilt als weitgehend vollständig – sie entfernt sogar die Methylierungen an den elterlich geprägten Genen in den Vorläuferzellen von Eiern und Spermien. Später erscheinen dann jedoch neue Markierungen: Bei Frauen erhalten die Chromosomen, die für Eizellen vorgesehen sind, ein mütterliches Methylierungsmuster, während jene in Spermien bei Männern ein väterliches bekommen. Das verhindert, dass ein Nachkomme zwei aktive oder aber zwei abgeschaltete Kopien der geprägten Gene erhält statt eines von jeder Sorte.

Der gleiche Mechanismus, der für die neuen Markierungen auf den geprägten Genen sorgt, könnte nun auf Grund negativer Umwelteinflüsse neue Epimutationen in der Keimbahn fixieren. Egal ob es sich dabei um einen Schad-stoff, ein stressbedingtes hormonelles Ungleichgewicht oder Mangelernährung handelt: Eine solche Exposition zu dem Zeitpunkt, an dem die zweite Löschungsrunde gerade beginnt, könnte mit entscheiden, welche epigenetischen Markierungen der Embryo für immer beseitigt und welche er belässt oder am Ende der Neuprogrammierungsphase neu setzt.

Epigenetisch erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit

Die meisten solchen Epimutationen haben wahrscheinlich geringe Auswirkungen oder werden in der nächsten Generation wieder rückgängig gemacht. Falls jedoch eine davon in einer Keimbahnzelle wie bei einem geprägten Gen geschützt wird, kann sie erhalten bleiben und die nächste Generation beeinflussen – und vielleicht noch viele weitere nachfolgende.

Sollte diese Überlegung zutreffen, hätte das entscheidende Konsequenzen für die Medizinforschung. Manche Wissenschaftler studieren etwa bestimmte Umweltchemikalien, die den menschlichen Stoffwechsel derart durcheinanderbringen, dass es zu starker Gewichtszunahme kommt. Würde sich ein solchermaßen erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit möglicherweise ebenfalls vererben?