Kleintieronkologie E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 3399

Veröffentlichungsjahr: 2022

Beschreibung

Breit gefächertes Hintergrundwissen zum modernen Tumormanagement

Sparen Sie sich das Suchen in englischer Literatur. In diesem umfassenden und einzigartigen Handbuch finden Sie alle Informationen über die im deutschsprachigen Raum relevante, moderne Onkologie.

Anhand von hochwertigen Abbildungen und Grafiken demonstriert dieses Standardwerk anschaulich
- die Grundlagen der Tumorentstehung,
- die klinische Diagnostik und Therapie,
- die spezielle Onkologie aller Tumorformen von Hund und Katze.
Literaturverweise zum tiefergehenden Literaturstudium inklusive.

Dabei werden auch die Ernährung der Tumorpatienten, Palliativmedizin, paraneoplastische Syndrome und die rekonstruktive Chirurgie berücksichtigt. So liefert dieses Buch Entscheidungshilfen und präzise Anleitungen für ein rundum erfolgreiches Tumormanagement am Kleintierpatienten.

Profitieren Sie von der Erfahrung der 37 Spezialisten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz und den spezifischen europäischen Daten.

Jederzeit zugreifen: Der Inhalt des Buches steht Ihnen ohne weitere Kosten digital in der Wissensplattform VetCenter zur Verfügung (Zugangscode im Buch).

Leseprobe

Kleintieronkologie

Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen bei Hund und Katze

Herausgegeben von

Martin Kessler

Franck Forterre, Julia Gedon, Irina Gramer, Antje Hartmann, Katrin Hartmann, Franziska Friederike Hergt, Johannes Hirschberger, Bettina Kandel-Tschiederer, Bernd Kaspers, Miriam Kleiter, Karoliina Autio, Natali Bauer, Felicitas Boretti, Henry Frédéric L'Eplattenier, Kristina Meichner, Valeria Meier, Reinhard Mischke, Andreas Moritz, Stephan Neumann, Isabella Pfeiffer, Tanja Plavec, Claudia Reusch, Carla Rohrer Bley, Barbara Katharina Braus, Barbara Rütgen, Stefan Scharvogel, Jarno Marius Schmidt, Jens Siebert, Thomas Spillmann, Sabine Tacke, Thomas W. Vahlenkamp, Adronie Verbrugghe, Wolf von Bomhard, Axel Wehrend, Julia Buchholz, Gerhard Wess, Michael Willmann, Katja Winger, * Autoren der Vorauflage:, Daniela Betz*, Christian Bolliger*, Thomas Brill*, Uwe Gränitz*, Barbara Kaser-Hotz*, Fenella Davies, Julia Henke†, Wim Misdorp†, Rafael Nickel*, Stephan Pfleghaar*, Manfred Reinacher*, Fabienne Schwandt-Müller*, Markus Tassani-Prell*, Erik Teske*, Sarah Dodd, Wolf Erhardt, Laurent Findji, Irene Flickinger

4., vollständig überarbeitete Auflage

630 Abbildungen

Vorwort

Aufgrund verbesserter tiermedizinischer Versorgung und ihres Status als „Familienmitglieder“ erreichen Hunde und Katzen heute ein höheres Lebensalter. Infolgedessen hat auch die Häufigkeit klassischer Alterserkrankungen, wie z.B. Tumoren, deutlich zugenommen. Heute gehören Tumorerkrankungen bei Haustieren zweifellos zum Alltag der Kleintierpraxis. Dabei ist zu beachten, dass sich der kritische Anspruch der Tierbesitzer:innen an die Qualität der tierärztlichen Versorgung merklich erhöht hat, nicht zuletzt durch die Verfügbarkeit medizinischer Informationen im Internet.

Der gestiegenen Nachfrage folgend hat sich die klinische Onkologie in der Tiermedizin in den vergangenen dreißig Jahren aus einem Nischendasein in eine sehr aktive Fachdisziplin mit raschem Wissenszuwachs entwickelt. Tierärztliche Weiterbildungs- und Spezialisierungsprogramme von Seminaren über Fachtagungen bis hin zu mehrtägigen deutschsprachigen und internationalen Fortbildungsreihen setzen die Standards für fundierte Tumordiagnostik und -therapie für praktizierende Tierärzt:innen. Die im europäischen Raum etablierten Residency-Programme zur Erlangung des Diplomate für medizinische Onkologie (Diplomate ECVIM-CA Oncology) und Strahlentherapie ermöglichen das Erreichen einer international anerkannten Fachspezialisierung auf höchstem Niveau.

Das gedruckte Fachbuch behält auch im digitalen Zeitalter seine Rolle als vertrauenswürdige Informationsquelle, fallbezogener Ratgeber, Nachschlagewerk und systematische Studiengrundlage. Die „Kleintieronkologie“ hat sich über die Jahre zum unverzichtbaren Standardwerk für Kleintierpraktiker:innen, Angehörige akademischer Institutionen und Studierende der Veterinärmedizin entwickelt. Der dynamische Wissenszuwachs des Fachgebietes erforderte für die vorliegende 4. Auflage eine vollständige Überarbeitung und deutliche inhaltliche Erweiterung. Die neue „Kleintieronkologie“ ist gedacht als deutschsprachiges, wissenschaftlich fundiertes und zugleich praxisgerechtes Standardwerk und damit als aktuelle Orientierungshilfe für alle klinisch-onkologischen Fragen der Kleintiermedizin.

Die emotionale Belastung eines Tierbesitzers, der bei seinem geliebten Vierbeiner mit der Diagnose „Krebs“ konfrontiert wird, darf nicht unterschätzt werden. Es bleibt die besondere tierärztliche und menschliche Herausforderung, nach gewissenhafter Diagnostik dem Besitzer einfühlsam und auf der Basis evidenzbasierter Medizin die therapeutischen Möglichkeiten für den Patienten darzulegen. In Fällen, in denen eine Heilung möglich ist, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, diese für den Patienten auch zu erreichen. Bei unheilbar erkrankten Patienten gilt es, die Lebenserwartung und die Lebensqualität positiv zu beeinflussen sowie tumorassoziierte Schmerzen und Leiden zu lindern. Die Behandlung von Tumorpatienten und die Begleitung ihrer Besitzer kann eine sehr befriedigende, ja beglückende Aufgabe sein. Dies erfahre ich tagtäglich in meiner onkologischen Praxis und wünsche diese Erfahrung auch allen Kolleginnen und Kollegen.

Hofheim am Taunus, im März 2022

Der Herausgeber

Hinweis: Die Anwendung der in diesem Buch genannten Medikamente muss größtenteils mit Umwidmung erfolgen. Es liegt in der Verantwortung des behandelnden Tierarztes, dies im Einzelfall immer abzufragen.

Danksagung

Dieses Buch wäre ohne die Beiträge der 43 Co-Autoren nicht möglich gewesen. Ich möchte allen Co-Autoren meinen tiefen Dank und große Anerkennung aussprechen dafür, dass sie sich trotz ihrer erheblichen sonstigen Belastungen in Lehre, Forschung und tierärztlicher Praxis die Zeit genommen haben, an diesem Projekt mitzuwirken. Ihre Expertise und ihre persönlichen Erfahrungen in der Veterinäronkologie sind für dieses Werk von unschätzbarem Wert.

Ich widme dieses Buch mit ganz besonderem Dank meiner Familie, die wegen meiner Arbeitsbelastung für dieses Buch viele Opfer bringen musste.

Auch widme ich dieses Buch meinem lieben Freund Dr. Johan de Vos, der am 6. April 2017 plötzlich und unerwartet verstarb. Johan ist vielen als charismatische Persönlichkeit der Veterinäronkologie und langjähriges Führungsmitglied der ESVONC in Erinnerung. Er verstand es, aus der Praxis heraus visionär und mit wissenschaftlichem Anspruch die Veterinäronkologie in Europa maßgeblich mitzugestalten.

Dr. Martin Kessler

Inhaltsverzeichnis

Titelei

Vorwort

Danksagung

Teil I Grundlagen

1 Ätiologie und Pathologie von Krebserkrankungen

1.1 Nomenklatur

1.2 Kanzerogenese

1.3 Genetische und epigenetische Grundlagen von Krebserkrankungen

1.3.1 Onkogene

1.3.2 Tumorsuppressorgene („Antionkogene“)

1.3.3 Genomische Instabilität und Aneuploidie

1.3.4 Mehrstufige Tumorentstehung und Tumorprogression

1.3.5 Stochastisches vs. hierarchisches Tumormodell (Tumorstammzellmodell)

1.3.6 Ätiologie genetischer Schäden

1.3.7 Genetische Faktoren

1.3.8 Endogene Ursachen

1.4 Tumorwachstum, Invasion und Metastasierung

1.4.1 Tumorwachstum

1.4.2 Invasion und Metastasierung

1.4.3 Metastasierung

1.5 Literaturübersicht

2 Tumorentstehung durch Viren

2.1 Virusassoziierte Onkogenese

2.1.1 Papillomviren

2.1.2 Herpesviren

2.1.3 Retroviren

2.2 FeLV-assoziierte Tumoren

2.2.1 Pathogenese und Epidemiologie der FeLV-Infektion

2.2.2 Nachweis der FeLV-Infektion

2.2.3 Klinische Erscheinungsformen der FeLV-Infektion

2.2.4 Pathogenese und Formen FeSV-induzierter Tumoren

2.3 Literaturübersicht

2.3.1 Virusassoziierte Onkogenese

2.3.2 FeLV-assoziierte Tumoren

3 Paraneoplastische Syndrome

3.1 Kachexie

3.2 Gastroduodenale Ulzeration

3.3 Endokrine Paraneoplasien

3.3.1 Hyperkalzämie

3.3.2 Hypoglykämie

3.3.3 Andere endokrine Paraneoplasien

3.4 Hämatologische und hämostaseologische Paraneoplasien

3.4.1 Hypergammaglobulinämie

3.4.2 Anämie

3.4.3 Erythrozytose

3.4.4 Leukozytose

3.4.5 Thrombozytopenie

3.4.6 Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG)

3.4.7 Seltene hämatologische Paraneoplasien

3.5 Kutane Paraneoplasien

3.5.1 Alopezie

3.5.2 Thymomassoziierte exfoliative Dermatitis

3.5.3 Kutane Rötung (cutaneous flushing)

3.5.4 Noduläre Dermatofibrose

3.5.5 Hyperöstrogenismus

3.5.6 Paraneoplastischer Pemphigus (PNP)

3.5.7 Oberflächlich-nekrolytische Dermatitis (nekrolytisches migratorisches Erythem, Erythema necrolytica migrans, ENM)

3.5.8 Feline skin fragility syndrome

3.6 Paraneoplasien der Niere

3.7 Neurologische Paraneoplasien

3.7.1 Myasthenia gravis

3.7.2 Polyneuropathie

3.8 Hypertrophe Osteopathie

3.9 Fieber

3.10 Literaturübersicht

Teil II Diagnostik

4 Klinische Diagnostik

4.1 Klinische Untersuchung von Tumorpatienten und Stadieneinteilung von Tumorerkrankungen nach dem TNM-System

4.1.1 Anamnese und klinische Untersuchung des Tumorpatienten

4.1.2 Stadieneinteilung von Tumorerkrankungen – das TNM-System

4.1.3 Beurteilung des Remissionsstatus von Tumorerkrankungen

4.2 Tumormarker

4.2.1 Verfügbare Tumormarker

4.2.2 Potenzielle Tumormarker

4.2.3 Ausblick

4.3 Literaturübersicht

4.3.1 Klinische Untersuchung, Stadieneinteilung

4.3.2 Tumormarker

5 Bildgebende Verfahren in der Onkologie

5.1 Röntgen

5.1.1 Röntgen knöcherner Veränderungen

5.1.2 Röntgen thorakaler Veränderungen

5.1.3 Röntgen abdominaler Veränderungen

5.1.4 Röntgen sonstiger Veränderungen

5.2 Sonografie

5.2.1 B-mode-Ultraschall

5.2.2 Dopplerultraschall

5.2.3 Kontrastmittelultraschall

5.2.4 Ultraschallelastografie

5.2.5 Ultraschall gestützte Probenentnahme

5.3 Computertomografie

5.3.1 Ganzkörper-CT-Untersuchungen

5.3.2 CT-Lymphangiografie

5.3.3 CT-gestützte Probenentnahme

5.3.4 Computertomografie knöcherner Veränderungen

5.3.5 Computertomografie bei Tumoren der Weichteile

5.3.6 Computertomografie thorakaler Veränderungen

5.3.7 Computertomografie abdominaler Veränderungen

5.3.8 Computertomografie bei Tumoren des Kopfes

5.3.9 Computertomografie bei Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems

5.4 Magnetresonanztomografie

5.4.1 Magnetresonanztomografie bei Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems

5.4.2 Magnetresonanztomografie bei sonstigen Tumoren

5.4.3 Funktionelle Magnetresonanztomografie

5.5 Szintigrafie und Einzelphotonen-Emissionscomputertomografie (SPECT)

5.5.1 Szintigrafie bei Tumoren der Schilddrüse

5.5.2 Szintigrafie bei Tumoren des Bewegungsapparats

5.6 Positronen-Emissionstomografie (PET) und PET/CT

5.7 Molekulare Bildgebung

5.7.1 Nuklearmedizinische, molekulare Verfahren

5.7.2 Nicht nuklearmedizinische, molekulare Verfahren

5.8 Literaturübersicht

6 Gewebediagnose

6.1 Biopsie

6.1.1 Indikation

6.1.2 Risiko einer Biopsie

6.1.3 Grundlagen der Biopsieentnahme

6.1.4 Technik der Biopsieentnahme

6.2 Grundlagen der pathohistologischen Diagnostik

6.2.1 Anforderungen an den Versand von Gewebe

6.2.2 Aufbereitung der Gewebeprobe zur histologischen Diagnostik

6.2.3 Histologische Diagnostik

6.2.4 Immunhistochemie

6.2.5 Klonalitätsuntersuchung (PARR-Analyse)

6.2.6 Zytogenetische Untersuchungen

6.2.7 Fehlerquellen und Standardisierung in der Pathologie

6.2.8 Zukünftige Entwicklungen in der Pathologie

6.3 Zytologie

6.3.1 Indikation

6.3.2 Komplikationen und iatrogene Tumortransplantation

6.3.3 Techniken der Zellgewinnung

6.3.4 Färbung

6.3.5 Mikroskopische Untersuchung

6.3.6 Auswertung zytologischer Präparate

6.4 Zytologie maligner Körperhöhlenergüsse

6.4.1 Pathogenese maligner Körperhöhlenergüsse

6.4.2 Arten von Ergüssen

6.4.3 Prävalenz von Körperhöhlenergüssen

6.4.4 Gewinnung und Aufbereitung von Körperhöhlenergüssen

6.4.5 Interpretation des Befundes

6.4.6 Tumoren

6.4.7 Entzündliche Ergüsse

6.4.8 Hämorrhagische Ergüsse

6.5 Knochenmarkzytologie

6.5.1 Knochenmarkaspiration

6.5.2 Knochenmarkstanzbiopsie

6.5.3 Zelldifferenzierung und Auswertung

6.5.4 Diagnostik primärer hämatopoetischer Neoplasien

6.5.5 Zytochemische und durchflusszytometrische Untersuchungen

6.6 Durchflusszytometrie

6.6.1 Durchführung durchflusszytometrischer Untersuchungen

6.7 Literaturübersicht

6.7.1 Biopsie

6.7.2 Grundlagen der pathohistologischen Diagnostik

6.7.3 Zytologie

6.7.4 Zytologie maligner Körperhöhlenergüsse

6.7.5 Knochenmarkzytologie

6.7.6 Durchflusszytometrie

Teil III Prinzipien der Krebstherapie

7 Onkologische Chirurgie

7.1 Prinzipien der onkologischen Chirurgie

7.1.1 Nutzen und Risiken der Tumorchirurgie

7.1.2 Aufgaben der onkologischen Chirurgie

7.1.3 Resektionsebenen

7.1.4 Lymphknotenresektion

7.1.5 Perioperatives Management

7.1.6 Präventive Chirurgie

7.1.7 Chirurgie im Rahmen der adjuvanten Therapie

7.2 Rekonstruktive Chirurgie in der Onkologie

7.2.1 Grundlagen

7.2.2 Blutversorgung und Spannungslinien der Haut

7.2.3 Einfache Hautverschiebeplastiken (Random skin flaps)

7.2.4 Arterienlappenplastik (axiale Hautlappenplastiken)

7.2.5 Rekonstruktive Chirurgie im Bereich des Kopfes

7.2.6 Rekonstruktionstechniken im Bereich der Thorax- und Abdomenwand

7.2.7 Freie Hauttransplantation

7.2.8 Transplantate mit mikrovaskulärer Anastomose

7.2.9 Alloplastische Transplantate

7.3 Literaturübersicht

7.3.1 Prinzipien der onkologischen Chirurgie

7.3.2 Rekonstruktive Chirurgie in der Onkologie

8 Zytostatische Therapie

8.1 Prinzipien der Chemotherapie

8.1.1 Wirkungsmechanismus der Zytostatika

8.1.2 Formen und Zielsetzungen einer Chemotherapie

8.1.3 Applikation von Chemotherapeutika

8.1.4 Beurteilung des Ansprechens auf eine Therapie

8.1.5 Dosierung von Zytostatika

8.1.6 Medikamentenresistenz

8.2 Medikamente, Dosierungen, Behandlungsprotokolle

8.2.1 Alkylierende Medikamente

8.2.2 Antitumor-Antibiotika

8.2.3 Antimetaboliten

8.2.4 Antimikrotubuläre Stoffe

8.2.5 Enzyme

8.2.6 Platin enthaltende Medikamente

8.2.7 Nicht klassifizierte Medikamente

8.3 Sichere Handhabung von Chemotherapeutika

8.3.1 Gründe für die Entwicklung von Richtlinien zum Umgang mit Zytostatika

8.3.2 Aufbewahrung von Chemotherapeutika

8.3.3 Schulung der Anwender

8.3.4 Arbeitsbereiche im Umgang mit Chemotherapeutika

8.3.5 Besondere Überleitungssysteme zur Zubereitung und Applikation zytotoxischer Substanzen

8.3.6 Umgang mit oralen Zytostatika

8.3.7 Verschüttung von Zytostatika

8.3.8 Rückstande von Zytostatika in Körperflüssigkeiten und Ausscheidungen von Patienten

8.4 Komplikationen der Chemotherapie

8.4.1 ABCB1(MDR-1)-Gendefekt

8.4.2 Gastrointestinale Toxizität

8.4.3 Hämatologische Toxizität

8.4.4 Dermatologische Toxizität

8.4.5 Paravasation

8.4.6 Urogenitale Toxizität

8.4.7 Nephrotoxizität

8.4.8 Kardiotoxizität

8.4.9 Hepatotoxizität

8.4.10 Allergische Reaktionen

8.4.11 Neurotoxizität

8.4.12 Pulmonale Toxizität

8.5 Literaturübersicht

8.5.1 Prinzipien der Chemotherapie

8.5.2 Medikamente, Dosierung, Behandlungsprotokolle

8.5.3 Sichere Handhabung von Chemotherapeutika

8.5.4 Komplikationen der Chemotherapie

9 Grundlagen der Strahlentherapie

9.1 Einführung in die Strahlentherapie

9.2 Strahlenphysik und Strahlenschutz

9.2.1 Strahlung, Einheiten, Dosis

9.2.2 Strahlenschutz

9.3 Radiobiologische Grundlagen

9.3.1 Zelluläre Schadensantwort nach Strahlentherapie

9.3.2 Kinetik der Gewebeschädigung

9.3.3 Toleranzdosen verschiedener Gewebe – 4 R’s

9.3.4 Fraktionierung

9.3.5 Brachytherapie

9.3.6 Wiederholungsbestrahlungen

9.4 Bestrahlungstechniken und -planung

9.4.1 Photonen

9.4.2 Elektronen

9.4.3 Konformale Techniken

9.4.4 Nebenwirkungen

9.5 Klinischer Einsatz der Strahlentherapie

9.5.1 Indikationen zur alleinigen Strahlentherapie

9.5.2 Indikationen zu Kombinationstherapien

9.6 Literaturübersicht

10 Prinzipien der Immuntherapie

10.1 Tumorimmunologie

10.1.1 Modellvorstellung der Tumor-Immunsystem-Interaktion

10.1.2 Immuntherapie

10.2 Klinischer Einsatz der Immuntherapie

10.2.1 Aktive spezifische Immuntherapie

10.2.2 Aktive unspezifische Immuntherapie

10.2.3 Passive Immuntherapie

10.3 Literaturübersicht

10.3.1 Tumorimmunologie

10.3.2 Klinischer Einsatz der Immuntherapie

11 Tyrosinkinase-Inhibitoren, Cyclooxygenase-Inhibitoren, metronomische Chemotherapie, Elektrochemotherapie und Retinoide

11.1 Tyrosinkinase-Inhibitoren

11.1.1 Bedeutung von Proteinkinasen in der Onkologie

11.1.2 Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Kleintiermedizin

11.2 Cyclooxygenase-Inhibitoren

11.2.1 Das Enzym Cyclooxygenase

11.2.2 Antineoplastische Wirkung von NSAID

11.2.3 Einsatz von NSAID in der Kleintieronkologie

11.3 Retinoide

11.4 Metronomische Chemotherapie

11.4.1 Definition

11.4.2 Wirkungsweise der metronomischen Chemotherapie

11.4.3 Metronomische Chemotherapie in der Praxis

11.4.4 Metronomische Chemotherapie beim Kleintier

11.4.5 Ausblick

11.5 Elektrochemotherapie

11.5.1 Prinzip der Elektroporation (EP)

11.5.2 Prinzip der Elektrochemotherapie

11.5.3 Klinische Erfahrung mit der Elektrochemotherapie

11.5.4 Ausblick

11.6 Literaturübersicht

11.6.1 Tyrosinkinase-Inhibitoren, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Retinoide

11.6.2 Metronomische Chemotherapie

11.6.3 Elektrochemotherapie

12 Kryochirurgie

12.1 Grundlagen

12.2 Technik

12.3 Durchführung

12.4 Gewebeveränderungen nach Kryochirurgie

12.5 Indikationen und Kontraindikationen

12.5.1 Kryochirurgie ausgewählter Tumoren

12.6 Literaturübersicht

13 Photodynamische Therapie

13.1 Wirkmechanismus der photodynamischen Therapie

13.1.1 Licht

13.1.2 Photosensibilisatoren

13.1.3 Sauerstoff

13.2 Nebenwirkungen und Heilungsphase

13.3 Klinische Indikationen

13.3.1 UV-Licht-assoziierte, kutane Plattenepithelkarzinome der Katze

13.3.2 Karzinome der unteren Harnwege

13.3.3 Diverse Tumoren

13.4 Zukünftige Entwicklung der PDT

13.5 Literaturübersicht

14 Hyperthermie

14.1 Biologische Wirkung

14.2 Einsatzmöglichkeiten in der Klinik

14.2.1 Thermoradiotherapie

14.2.2 Thermochemotherapie

14.2.3 Thermoimmuntherapie

14.2.4 Thermale Ablation

14.2.5 Photothermale Therapie

14.3 Literaturübersicht

15 Supportive Therapie

15.1 Stoffwechselveränderungen bei Tumorerkrankungen

15.1.1 Stoffwechselvorgänge im Tumorgewebe

15.1.2 Stoffwechsel des Tumorpatienten

15.1.3 Metabolische Konsequenzen von Tumortherapien

15.2 Beurteilung des diätetischen Bedarfs des Tumorpatienten

15.2.1 Fütterungsgewohnheiten des Besitzers

15.2.2 Ernährungszustand des Patienten

15.3 Ernährungsmanagement beim Tumorpatienten

15.3.1 Hauptfaktoren für die Rationszusammensetzung

15.3.2 Arten der Fütterung

15.3.3 Assistierte und künstliche Ernährung

15.4 Diätetische Tumorprävention

15.5 Tumorschmerz

15.5.1 Arten von Tumorschmerz

15.5.2 Wovon hängt es ab, ob ein Tumor schmerzhaft ist?

15.5.3 Therapie von Tumorschmerzen

15.5.4 Schmerzmanagement bei Tumorpatienten

15.5.5 Komplementäre und zusätzliche schmerzlindernde Maßnahmen

15.6 Strahlentherapie zur Schmerzbehandlung von Tumorerkrankungen

15.6.1 Beurteilung des Therapieerfolgs

15.6.2 Indikationen für eine Schmerzbestrahlung

15.6.3 Mechanismen der Schmerzreduktion

15.6.4 Palliativbestrahlung von Osteosarkomen

15.6.5 Palliativbestrahlung anderer knocheninvasiver Tumoren

15.6.6 Bestrahlungstherapie mit Samarium-153

15.7 Literaturübersicht

15.7.1 Diätetik

15.7.2 Tumorschmerz

15.7.3 Strahlentherapie zur Schmerzbehandlung von Tumorerkrankungen

Teil IV Spezielle Onkologie

16 Tumoren der Haut

16.1 Hauttumoren des Hundes

16.1.1 Epitheliale Neoplasien

16.1.2 Mesenchymale Neoplasien

16.1.3 Kutane hämatopoetische Tumoren

16.1.4 Melanozytäre Tumoren

16.2 Hauttumoren der Katze

16.2.1 Epitheliale Neoplasien

16.2.2 Mesenchymale Tumoren

16.2.3 Hämatopoetische Neoplasien der Haut

16.2.4 Melanozytäre Tumoren

16.3 Literaturübersicht

17 Mammatumoren

17.1 Mammatumoren des Hundes

17.1.1 Entzündliches (inflammatorisches) Karzinom („Mastitis carcinomatosa“)

17.2 Mammatumoren der Katze

17.3 Literaturübersicht

17.3.1 Mammatumoren des Hundes

17.3.2 Mammatumoren der Katze

18 Tumoren des Gastrointestinaltrakts

18.1 Tumoren der Maulhöhle

18.1.1 Orale Tumoren des Hundes

18.1.2 Orale Tumoren der Katze

18.1.3 Tumoren der Zunge

18.1.4 Tumoren der Tonsillen

18.2 Tumoren der Speicheldrüsen

18.3 Tumoren des Ösophagus

18.3.1 Ösophageale Tumoren im Zusammenhang mit Spirocerca lupi

18.4 Tumoren des Magens

18.5 Tumoren des Dünndarms

18.5.1 Tumoren des Dünndarms beim Hund

18.5.2 Tumor des Dünndarms bei der Katze

18.6 Tumoren des Kolons und Rektums

18.7 Tumoren im Bereich des Afters

18.7.1 Tumoren der Zirkumanaldrüsen („hepatoide Drüsen“)

18.7.2 Tumoren der Analbeutel beim Hund

18.7.3 Tumoren der Analbeutel bei der Katze

18.8 Literaturübersicht

18.8.1 Tumoren der Maulhöhle

18.8.2 Tumoren der Speicheldrüsen

18.8.3 Tumoren des Ösophagus

18.8.4 Tumoren des Magens

18.8.5 Tumoren des Dünndarms

18.8.6 Tumoren des Kolons und Rektums

18.8.7 Tumoren im Bereich des Afters

19 Tumoren des Respirationstrakts

19.1 Tumoren der Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

19.1.1 Tumoren der Stirnhöhle

19.2 Tumoren des Larynx und der Trachea

19.3 Lungentumoren

19.4 Lymphomatoide Granulomatose

19.5 Literaturübersicht

19.5.1 Tumoren der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen

19.5.2 Tumoren des Larynx und der Trachea

19.5.3 Lungentumoren und lymphomatoide Granulomatose

20 Tumoren der parenchymatösen Organe

20.1 Tumoren der Leber

20.1.1 Tumoren der Leber beim Hund

20.1.2 Tumoren der Leber bei der Katze

20.2 Tumoren der Milz

20.2.1 Milztumoren des Hundes

20.2.2 Milztumoren der Katze

20.3 Tumoren des exokrinen Pankreas

20.4 Literaturübersicht

20.4.1 Tumoren der Leber

20.4.2 Tumoren der Milz

20.4.3 Tumoren des exokrinen Pankreas

21 Tumoren der Harnorgane

21.1 Nierentumoren

21.1.1 Epidemiologie

21.1.2 Karzinome der Nieren

21.1.3 Zystadenom/-adenokarzinom der Niere mit nodulärer Dermatofibrose

21.1.4 Sarkome der Nieren

21.1.5 Nephroblastom

21.1.6 Renales Lymphom

21.1.7 Benigne Tumoren

21.1.8 Diagnose

21.1.9 Stadieneinteilung

21.1.10 Therapie und Prognose

21.2 Tumoren der Harnleiter

21.3 Harnblasentumoren

21.3.1 Harnblasentumoren des Hundes

21.3.2 Harnblasentumoren der Katze

21.4 Tumoren der Harnröhre

21.5 Literaturübersicht

21.5.1 Nierentumoren

21.5.2 Tumoren der Harnleiter

21.5.3 Harnblasentumoren

21.5.4 Tumoren der Harnröhre

22 Tumoren der Geschlechtsorgane

22.1 Tumoren der weiblichen Geschlechtsorgane

22.1.1 Ovartumoren

22.1.2 Tumoren der Eileiter

22.1.3 Tumoren des Uterus

22.1.4 Tumoren der Vagina

22.1.5 Tumoren der Vulva

22.2 Sticker-Sarkom, „transmissible venereal Tumor“ (TVT)

22.3 Tumoren der männlichen Geschlechtsorgane

22.3.1 Penistumoren

22.3.2 Tumoren der Hoden

22.3.3 Tumoren der Prostata

22.4 Literaturübersicht

22.4.1 Tumoren der weiblichen Geschlechtsorgane

22.4.2 Sticker-Sarkom, „transmissible venereal Tumor“ (TVT)

22.4.3 Penistumoren

22.4.4 Tumoren der Hoden

22.4.5 Tumoren der Prostata

23 Kardiale und mesenteriale Tumoren

23.1 Kardiale und perikardiale Tumoren

23.1.1 Kardiale Tumoren

23.1.2 Tumoren des Perikards

23.1.3 Klinik, Diagnostik und Therapie kardialer und perikardialer Tumoren

23.2 Thymome und Tumoren des kranialen Mediastinums

23.3 Literaturübersicht

23.3.1 Kardiale und perikardiale Tumoren

23.3.2 Thymome und Tumoren des kranialen Mediastinums

24 Mesotheliome

24.1 Literaturübersicht

25 Tumoren des Skeletts

25.1 Knochentumoren des Hundes

25.1.1 Osteosarkom

25.1.2 Andere primäre Sarkome des Skeletts

25.1.3 Hämatopoetische Tumoren mit Manifestation im Knochen

25.1.4 Sekundäre Knochentumoren (Knochenmetastasen)

25.1.5 Benigne Knochentumoren und nicht tumoröse Knochenläsionen

25.2 Primäre Knochentumoren der Katze

25.2.1 Osteosarkom

25.2.2 Andere primäre Knochentumoren

25.3 Literaturübersicht

25.3.1 Knochentumoren des Hundes

25.3.2 Primäre Knochentumoren der Katze

26 Tumoren der Zehen

26.1 Tumoren der Zehen beim Hund

26.1.1 Plattenepithelkarzinom

26.1.2 Subunguales Melanom

26.1.3 Mastzelltumor

26.1.4 Mesenchymale Tumoren der Zehen

26.2 Tumoren der Zehen bei der Katze

26.3 Literaturübersicht

27 Tumoren endokriner Organe

27.1 Tumoren der Hypophyse

27.1.1 Hypophysärer Hyperkortisolismus

27.1.2 Akromegalie der Katze

27.1.3 Akromegalie des Hundes

27.2 Tumoren der Nebennieren

27.2.1 Glukokortikoid-produzierende Tumoren der Nebennierenrinde

27.2.2 Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom)

27.2.3 Primärer Hyperaldosteronismus der Katze

27.3 Tumoren der Schilddrüse und Nebenschilddrüse

27.3.1 Anatomie und Gefäßversorgung

27.3.2 Schilddrüsentumoren des Hundes

27.3.3 Schilddrüsentumoren der Katze

27.3.4 Tumoren der Nebenschilddrüsen – primärer Hyperparathyreoidismus

27.4 Tumoren des endokrinen Pankreas

27.4.1 Insulinom

27.4.2 Gastrinom

27.4.3 Glukagonom

27.5 Multiple endokrine Neoplasien (MEN)

27.6 Literaturübersicht

27.6.1 Tumoren der Hypophyse

27.6.2 Tumoren der Nebennieren

27.6.3 Tumoren der Schilddrüse und Nebenschilddrüse

27.6.4 Tumoren des endokrinen Pankreas

28 Tumoren des Nervensystems

28.1 Gehirntumoren

28.1.1 Arten und Histologie von Hirntumoren

28.1.2 Gehirntumoren des Hundes

28.1.3 Gehirntumoren der Katze

28.2 Tumoren des Spinalkanals und Rückenmarks

28.3 Tumoren der Kopf- und peripheren Nerven

28.4 Literaturübersicht

29 Neoplasien des Auges

29.1 Orbitale Tumoren

29.1.1 Primäre orbitale Neoplasien des Hundes

29.1.2 Orbitale Neoplasien der Katze

29.2 Tumoren der Lider

29.2.1 Lidtumoren des Hundes

29.2.2 Lidtumoren der Katze

29.3 Konjunktivale Neoplasien

29.3.1 Canine konjunktivale Tumoren

29.3.2 Feline konjunktivale Neoplasien

29.4 Tumoren der Nickhaut

29.5 Tumoren der Kornea

29.5.1 Canines korneales Plattenepithelkarzinom

29.5.2 Andere korneale Tumoren des Hundes

29.5.3 Feline korneale Neoplasien

29.6 Limbale Neoplasien

29.6.1 Canines limbales Melanozytom

29.6.2 Felines limbales Melanozytom

29.7 Tumoren der Uvea

29.7.1 Canine uveale Neoplasien

29.7.2 Uveale Neoplasien der Katze

29.8 Tumoren der Retina

29.9 Literaturübersicht

30 Tumoren des Gehörkanals und Mittelohrs

30.1 Tumoren der Pinna

30.2 Tumoren des Gehörkanals

30.3 Tumoren des Mittelohrs

30.3.1 Cholesteatom

30.3.2 Inflammatorische Polypen des Mittelohrs

30.4 Literaturübersicht

31 Tumoren hämatopoetischer und lymphatischer Gewebe

31.1 Malignes Lymphom

31.1.1 Lymphom des Hundes

31.1.2 Malignes Lymphom der Katze

31.2 Leukämien und myeloische Tumoren

31.2.1 Lymphatische Leukämie

31.2.2 Myeloische Tumoren

31.3 Multiples Myelom und andere Plasmazelltumoren

31.3.1 Plasmazelltumoren des Hundes

31.3.2 Feline Plasmazelltumoren (Myeloma-related disorder)

31.4 Histiozytäre Tumoren

31.4.1 Histiozytäre Tumoren des Hundes

31.4.2 Histiozytäre Neoplasien der Katze

31.5 Literaturübersicht

31.5.1 Malignes Lymphom des Hundes

31.5.2 Malignes Lymphom der Katze

31.5.3 Leukämien und myeloische Tumoren

31.5.4 Multiples Myelom und andere Plasmazelltumoren

31.5.5 Histiozytäre Tumoren

Teil V Anhang

32 Umrechnungstabelle Körpergewicht bzw. Körpermasse (mg/kg) in Körperoberfläche (mg/m²)

33 Abkürzungsverzeichnis

Autorenvorstellung

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum/Access Code

Teil I Grundlagen

1 Ätiologie und Pathologie von Krebserkrankungen

2 Tumorentstehung durch Viren

3 Paraneoplastische Syndrome

1 Ätiologie und Pathologie von Krebserkrankungen

Jarno Marius Schmidt, unter früherer Mitarbeit von Wim Misdorp†, Martin Kessler*

Angaben zur weiterführenden Literatur finden Sie am Ende des ▶ Kapitels.

1.1 Nomenklatur

Die Begriffe „Tumor“ (lat.) und „Neoplasie“ (griech.) werden oft synonym verwendet und stehen allgemein für Gewebszubildungen entzündlicher oder nicht entzündlicher Art. Im engeren Sinne werden damit jedoch mehr oder weniger autonom wachsende Gewebswucherungen verstanden. „Krebs“ ist im engeren Sinne eine Bezeichnung für bösartige (maligne) Neoplasien ▶ [127]. Die meisten Tumoren stellen sich als knotige Zubildungen dar, aber umgekehrt kann nicht jeder „Knoten“ als Tumor im eigentlichen Sinne bezeichnet werden. Auch können einige Tumoren (z. B. hämatopoetische Tumoren) Organe diffus infiltrieren, ohne dass es zu „knotigen“ Veränderungen kommen muss. Daher lässt sich die Diagnose „Tumor“ nur mittels histologischer oder zytologischer Untersuchung einer Gewebeprobe stellen ▶ [160].

1.2 Kanzerogenese

Als Kanzerogenese bezeichnet man die Entstehung neoplastischer Veränderungen. Die zahlreichen dabei ablaufenden Prozesse sind z. T. hochkomplex, und trotz umfangreicher Forschung sind viele der genetischen, molekularbiologischen und immunologischen Faktoren und Mechanismen noch unbekannt. Ohne ein Verständnis der Kanzerogenese wären moderne Tumortherapien, wie z.B. ▶ Immuntherapie, ▶ Tyrosinkinase-Inhibitoren, ▶ metronomische Chemotherapie und viele andere, undenkbar. Ziel dieses Kapitels ist es, dem klinisch orientierten Onkologen ein grundlegendes Verständnis der Biologie von Tumoren zu vermitteln. Naturgemäß ist dies eine starke Abstraktion und nur eine „Momentaufnahme“ des gegenwärtigen Wissensstands. Dem interessierten Leser steht darüber hinaus weitreichende Spezialliteratur zur Verfügung ▶ [52]▶ [100]▶ [256]▶ [281].

1.3 Genetische und epigenetische Grundlagen von Krebserkrankungen

Das Wachstum aller Zellen und Gewebe im Körper unterliegt einer strengen genetischen Kontrolle und wird durch das umgebende Mikromilieu entscheidend beeinflusst. Der Prozess der Entartung normaler Körperzellen zu Tumorzellen ist langwierig und geht mit einer Akkumulation genetischer Veränderungen einher, die es den Krebszellen ermöglichen, autonom oder unter sehr eingeschränkter Kontrolle der inter- und intrazellulären Regulationsmechanismen zu wachsen. Diese genetischen Veränderungen sind typischerweise Veränderungen der DNA-Sequenz, die z. B. durch Mutationen oder chromosomale Translokationen entstanden sind. Allerdings spielen auch Veränderungen in der Gen-Aktivität (sog. epigenetische Veränderungen) bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle.

Eine einzelne Mutation führt i. d. R. nicht zu einer Krebserkrankung. Die meisten in normalen Körperzellen vorkommenden Mutationen werden von einem ausgeklügelten DNA-Reparatursystem behoben oder führen zu einer Elimination (Apoptose) der Zelle. Mutationen in für die DNA-Reparatur relevanten Genen können allerdings zur genomischen Instabilität von Krebszellen und damit zu einer im Vergleich zu normalen Körperzellen deutlich schnelleren Ansammlung weiterer genetischer Veränderungen führen. Mehr als 2% aller Gene im humanen Genom können durch Mutationen potenziell eine Rolle bei der Krebsentstehung spielen. In einer typischen Krebszelle liegen meist mehrere hunderte oder sogar tausende genetische Veränderungen vor. Die meisten dieser Mutationen sind vergleichsweise harmlos (sog. passenger mutations). Eine kleinere Zahl von Mutationen treibt die Krebsentstehung allerdings maßgeblich voran (sog. driver mutations), und man nimmt an, dass i.d.R. mindestens 5–6 solcher genetischen Veränderungen notwendig sind, damit ein Tumor alle klassischen ▶ Charakteristika eines malignen Tumors erwerben kann ▶ [95]▶ [281].

Mittlerweile sind mehr als 500 Krebsgene bekannt, die in 2 Klassen unterteilt werden: die (Proto-)Onkogene und die Tumorsuppressorgene ▶ [40]▶ [77]▶ [100]▶ [223].

1.3.1 Onkogene

In normalen Körperzellen kontrollieren ganz bestimmte Gene das Wachstum und die Differenzierung von Zellen. Diese Gene werden als Protoonkogene bezeichnet. Die von ihnen kodierten Proteine sind unabdingbar für die physiologischen Prozesse von Zellteilung, Wachstum und Differenzierung. Die Expression („Aktivität“) dieser Protoonkogene wird in der Zelle streng kontrolliert. Durch genetische Veränderungen dieser Protoonkogene können sog. Onkogene entstehen, die nicht mehr der physiologischen Kontrolle unterliegen („Onkogen-Aktivierung“) und durch ihre Produkte Zellen so beeinflussen können, dass sie wie Tumorzellen wachsen. Zu den genetischen Veränderungen, die zu einer „Aktivierung“ oder vermehrten Expression der Onkogene führen können, gehören neben Punktmutationen und der Vervielfältigung von Genen (Genamplifikationen) v. a. auch die Neuverknüpfung von Chromosomenabschnitten (Chromosomentranslokationen; ▶ Abb. 1.1) und Virusinfektionen ▶ [42]▶ [120]▶ [280]. Bis heute wurden mehr als 40 verschiedene Onkogene im zellulären Genom und zusätzlich mehr als 10 in Tumorviren charakterisiert ▶ [279]▶ [280]. Onkogene werden mit einem Namen bezeichnet, der i. d. R. aus 3 Buchstaben besteht und sich von dem Tumor ableitet, in dem sie erstmalig beschrieben wurden. Virale Onkogene werden mit dem Präfix „v-“, zelluläre häufig mit „c-“ gekennzeichnet ▶ [280].

Abb. 1.1 Schematische Darstellung der Aktivierung von Onkogenen aus Protoonkogenen.1. Mutationen können die Struktur und Funktion des Genprodukts (Proteins) verändern (z. B. dauernde Aktivierung eines Rezeptors).2. Als Folge einer Amplifikation (Vervielfältigung) von Genen kommt es zu einem Überschuss an bestimmten Onkoproteinen.3. Durch chromosomale Neuverknüpfung kann die Transkription eines Gens verändert werden oder es können sich neue „chimärische“ Proteine bilden.4. Virales Genom kann in das Wirtsgenom integriert werden und so ein Protoonkogen aktivieren.

Die Produkte dieser Onkogene sind i. d. R. Proteine und lassen sich ihrer Funktion nach in Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, intrazelluläre Proteinkinasen bzw. Signaltransduktionsmoleküle und nukleäre Proteine (inkl. Transkriptionsfaktoren) einteilen ( ▶ Tab. 1.1 ) ▶ [3]▶ [120]▶ [183]. Strukturelle oder Mengenveränderungen dieser Moleküle als Folge der Mutationen können das Tumorwachstum begünstigen. So kann eine Tumorzelle z. B. davon profitieren, dass sie selbst einen Wachstumsfaktor im Überschuss produziert und sich damit selbst (autokrin) stimulieren kann. Mutierte Rezeptoren für Wachstumsfaktoren oder mutierte intrazelluläre Proteinkinasen können Tumorzellen z. B. in Abwesenheit eines Wachstumsfaktors (ligandenunabhängig) stimulieren, wie der Stammzellrezeptor (KIT) bei den ▶ Mastzelltumoren des Hundes. Mutierte Transkriptionsfaktoren schließlich können einen direkten Einfluss auf die Proliferationsrate von Tumorzellen haben ▶ [139]▶ [280].

Tab. 1.1 

Auswahl aktivierter Onkogene in Tumoren des Hundes.

Genprodukt des Onkogens

Pathomechanismus

Tumortyp(en), Beispiele

Wachstumsfaktor

insulinartiger Wachstumsfaktor (IGF-I)

Überexpression

Osteosarkom ▶ [141]

Wachstumsfaktorrezeptor

Stammzellfaktorrezeptor (Kit)

Mutation

Mastzelltumor ▶ [118], gastrointestinale stromale Tumoren (GIST) ▶ [63]

epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (erbB-2/HER-2/neu)

Mutation

Osteosarkom ▶ [71], Mammakarzinom ▶ [113]

Hepatozyten-Wachstumsfaktor (Met)

Überexpression

Osteosarkom ▶ [45]▶ [64]▶ [69]

intrazelluläre Proteinkinasen

Bcr-Abl

chromosomale Translokation

chronisch myeloische Leukämie ▶ [42]▶ [43]

akute myeloblastische Leukämie ▶ [70]

Signaltransduktionsmoleküle

Ras

Punktmutation

pulmonäres Karzinom ▶ [125]

nukleäre Proteine

Myc

Trisomie im Chromosom 13

malignes Lymphom ▶ [261]

MDM2

Genamplifikation

Weichteilsarkome ▶ [173]

Ein Verständnis mutierter Onkogene und damit veränderter Onkogenprodukte (Proteine) spielt für die moderne Krebstherapie beim Menschen eine zentrale Rolle, da eine Vielzahl von monoklonalen Antikörpern und kleinmolekularen Kinaseinhibitoren entwickelt wurde, die diese gezielt hemmen können („targeted therapy“) ▶ [63]▶ [116]▶ [299]▶ [300].

Mutationen in Protoonkogenen und eine Überexpression von Onkogenen sind auch bei verschiedenen Tumorarten bei Hund und Katze nachgewiesen worden ( ▶ Tab. 1.1 ). Eine temporäre Überexpression des myc-Onkogens scheint beispielsweise bei der Entwicklung des caninen Lymphoms notwendig zu sein ▶ [169]. Die häufigsten Proteine, die von Onkogenen kodiert werden, sind allerdings die Proteinkinasen ▶ [77]. In den letzten Jahren wurden beim Hund und bei der Katze Mutationen in zahlreichen Proteinkinasen nachgewiesen. Bei einem Teil der Mastzelltumoren bei Hund und Katze und einigen anderen Tumoren wurden z. B. Mutationen im Protoonkogen c-kit nachgewiesen, das für die Tyrosinkinase KIT kodiert. Die Mutationen führen zu einer dauerhaften Aktivierung eines proliferationsfördernden Signaltransduktionsweges ▶ [96]▶ [207]▶ [269]. Eines der Resultate dieser Untersuchungen ist u. a. die Zulassung von kleinmolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Kleintieronkologie, die therapeutisch u. a. bei Hunden mit Mastzelltumoren erfolgreich eingesetzt werden. Eine Vielzahl von Studien widmet sich der Bedeutung von Onkogenen beim Kleintier ▶ [61]▶ [64]▶ [71]▶ [74]▶ [125]▶ [145]▶ [164]▶ [168]▶ [267]. Auch für die Tiermedizin ist zu erwarten, dass in der Zukunft die zunehmenden Kenntnisse über Onkogene (z. B. c-met ▶ [133]▶ [140] oder c-erbB2 (syn. HER2/neu) ▶ [1]▶ [27]▶ [29]▶ [60]▶ [71]▶ [113]▶ [145]▶ [147]▶ [149]▶ [190]▶ [214]▶ [237]▶ [291]) bzw. die Produkte von Onkogenen (z. B. epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor, EGFR ▶ [11]▶ [34]▶ [33]▶ [44]▶ [76]▶ [79]▶ [139]▶ [155]▶ [174]▶ [198]▶ [210]▶ [216]▶ [220]▶ [221]▶ [240]▶ [238]▶ [251]▶ [258]), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR ▶ [82]▶ [93]▶ [224]▶ [276]) oder den Plättchenwachstumsfaktorrezeptor (PDGFR ▶ [82]▶ [93]▶ [276]) neue therapeutische Optionen für diverse Tumorerkrankungen eröffnen werden.

1.3.2 Tumorsuppressorgene („Antionkogene“)

Weit häufiger noch als eine Aktivierung von Onkogenen ist in Krebszellen die Inaktivierung von Vertretern einer zweiten Klasse von Tumorgenen, die als Tumorsuppressorgene bezeichnet werden. Tumorsuppressorgene und die von ihnen kodierten Proteine verhindern in normalen Zellen eine Proliferation und Entartung („Wächter der Homöostase“). Zu ihnen gehören z.  B. DNA-Reparaturgene (sog. caretaker), die im normalen Organismus für die genomische Stabilität und damit für eine geringe Mutationsrate sorgen. Andere Tumorsuppressorgene können das Zellwachstum bremsen bzw. den Zellzyklus anhalten (sog. gatekeeper), den programmierten Zelltod (Apoptose) fördern oder Metastasen verhindern ▶ [254]▶ [288] Seit einiger Zeit werden auch Gene, die das extrazelluläre Mikromilieu antiproliferativ beeinflussen (sog. landscaper), zu den Tumorsuppressorgenen gezählt ▶ [161].

Eine Ausschaltung von Tumorsuppressorgenen kann dementsprechend zur Entstehung eines Tumors beitragen ▶ [285] Eine solche Inaktivierung kann wie bei Onkogenen durch genetische Veränderungen (z. B. Deletionen, Funktionsverlust-Mutationen) erfolgen oder aber durch „epigenetische“ Modifikationen (z. B. Methylierung von DNA-Basen) bei denen es ohne Änderung der DNA-Sequenz zu einer Stilllegung von Genen kommt ▶ [211]▶ [288]. Im Gegensatz zu Onkogenen, bei denen eine einzelne (dominante) Mutation zu einer Aktivierung führt, bedarf es allerdings zur Ausschaltung von Tumorsuppressorgenen Mutationen in beiden Allelen des jeweiligen Tumorsuppressorgens (sog. 2-Treffer-Hypothese oder Knudsonhypothese). Werden (teil-)mutierte Tumorsuppressorgene vererbt, kann dies das Krebsrisiko wesentlich erhöhen und die Basis für familiäre Krebssyndrome darstellen ▶ [131].

Vertreter dieser Klasse der „Schutzgene“ sind z. B. das Retinoblastom-Gen (Rb), das p53-Gen und das Follikulin-Gen. Beim Menschen kennt man das Retinoblastom als sporadische und v. a. erbliche Tumorerkrankung der Augen, bei der das Rb-Gen auf beiden Allelen eines bestimmten Chromosoms mutiert ist ▶ [288]. Das Genprodukt von Rb ist das Retinoblastom-Protein (pRb), welches in normalen Zellen eine Progression des Zellzyklus (und damit die Proliferation) verhindert. Ein Ausfall dieses Tumorsuppressorgens ist bei zahlreichen Tumoren beim Menschen und beim Osteosarkom des Hundes beschrieben worden ▶ [54]▶ [132]▶ [254]. Das p53-Tumorsuppressorgen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der als „Wächter des Genoms“ bezeichnet wird, weil er nach DNA-Schädigung den Zellzyklus anhalten, den programmierten Zelltod induzieren und/oder eine DNA-Reparatur einleiten kann. In Hinblick auf die zentrale Rolle von p53 ist nicht verwunderlich, dass es in ca. der Hälfte aller Krebserkrankungen beim Mensch mutiert ist ▶ [51]▶ [62]▶ [208]▶ [242]▶ [285]▶ [288]. Mutationen des p53-Tumorsuppressorgens wurden auch bei verschiedenen Tumoren bei Tieren nachgewiesen, so z.B. beim Plattenepithelkarzinom bei Rind, Schaf, Pferd und Katze und auch bei der präkanzerösen felinen aktinischen Keratose ▶ [38]▶ [53]▶ [110]▶ [117]▶ [124]▶ [130]▶ [132]▶ [152]▶ [153]▶ [172]▶ [185]▶ [273]▶ [292]. Dies weist darauf hin, dass eine p53-Mutation bereits in frühen Phasen der Tumorentwicklung stattfinden kann ▶ [2].

Darüber hinaus wurden Mutationen in einigen weiteren Tumorsuppressorgenen (z. B. PTEN, APC, Follikulin) bei einigen Tumoren des Hundes und der Katze nachgewiesen ▶ [21]▶ [56]▶ [109]▶ [132]▶ [199]▶ [206]▶ [212]▶ [297]. Bei der nodulären Dermatofibrose, einem familiären Krebssyndrom bei Deutschen Schäferhunden, werden Mutationen im Follikulin-Gen vererbt. Der Ausfall dieses Tumorsuppressorgens führt bei betroffenen Hunden im mittleren Alter zu (benignen) Hautfibromen, zystischen ▶ Nierenkarzinomen und uterinen Leiomyomen ▶ [21].

1.3.3 Genomische Instabilität und Aneuploidie

Die Stilllegung von Tumorsuppressorgenen wie p53 führt zur genomischen Instabilität von Krebszellen, die es ihnen ermöglicht, Mutationen in vergleichsweise kurzer Zeit anzusammeln. Die sog. Nukleotid-Instabilität führt zum Austausch oder Verlust von DNA-Basen, während es bei der chromosomalen Instabilität zu einer Neuverteilung von Chromosomenabschnitten kommt. Letztere führt u.a. dazu, dass Krebszellen meist abnorme Chromosomenzahlen (d. h. eine sog. Aneuploidie) haben ▶ [84]▶ [92]. Eine Aneuploidie wird z. B. häufig bei malignen caninen (61,8 %; 48,5 %) und felinen (46 %) Mammatumoren vorgefunden, während sie bei benignen Mammatumoren des Hundes seltener ist (14 %; 17 %) ▶ [165]▶ [193]▶ [215].

Trisomien unterschiedlicher Chromosomen wurden beim Hund bei mehreren Tumoren beschrieben ▶ [10]▶ [150]▶ [151]▶ [203]▶ [204]. Beim caninen Lymphom wurden z. B. aberrante Chromosomenanzahlen der Chromosomen 13 und 31 gefunden ▶ [263]. Ob die Aneuploidie die treibende Kraft oder die Folge einer Entartung ist, wird kontrovers diskutiert ▶ [92]▶ [230], aber man vermutet, dass besonders die chromosomale Instabilität eine schnelle Entartung von Tumorzellen ermöglicht ▶ [222].

Die Bestimmung der DNA-Ploidie, also der Anzahl der Kopien der Chromosomen einer Zelle hat aber auch diagnostische und prognostische Bedeutung. Normale somatische Zellen besitzen 2 Kopien der DNA (diploid) und damit 2 Allele je Gen. Es bestehen Unterschiede in der Ploidie zwischen malignen und benignen Neoplasien sowie zwischen primären Tumoren und ihren Rezidiven oder Metastasen. Zudem besteht in manchen Fällen eine Beziehung zwischen der DNA-Ploidie und klinisch-pathologischen Charakteristika einschließlich der Prognose. Studien zur Ploidie von Tumoren können auch Einblicke in deren Pathogenese vermitteln. Der Befund einer Aneuploidie bei benignen Tumoren ist bemerkenswert und könnte auf ein malignes Potenzial hindeuten. Bei Hunden mit Mammakarzinom besitzt die DNA-Ploidie auch prognostische Bedeutung. Die relative häufige Hypoploidie bei caninen Mamma-, Schilddrüsen- und Knochentumoren sowie bei Mammatumoren der Katze lässt die Spekulation zu, dass diese zu einem Verlust von Suppressorgenen geführt hat und Mitauslöser des unkontrollierten Wachstums dieser Krebsformen sein könnte. Meist bestehen keine Unterschiede in der Ploidie zwischen Primärtumor und seinen Metastasen. Dies konnte beim Hund für metastasierte Schilddrüsenkarzinome, Mammatumoren und Osteosarkome und bei Katzen für Mammakarzinome nachgewiesen werden ▶ [72]▶ [165]▶ [274].

1.3.4 Mehrstufige Tumorentstehung und Tumorprogression

1.3.4.1 Initiation – Promotion – Progression

Die Expression eines einzelnen Onkogens oder die Inaktivierung eines einzelnen ▶ Tumorsuppressorgens in einer Zelle führt i. d. R. noch nicht zu einer Krebserkrankung. Bei der Transformation zu einer Tumorzelle durchläuft eine Zelle vielmehr verschiedene Übergangsstadien, bis schließlich durch eine schrittweise Ansammlung genetischer Defekte die endgültig malignen Eigenschaften erreicht werden ( ▶ Abb. 1.2).

Abb. 1.2 Schrittweise Tumorentstehung (Initiation – Promotion – Progression). Durch eine Mutation an einer kritischen Stelle im Genom kommt es zur Initiation. Die klonale Expansion wird durch „Promotoren“ gefördert oder durch „Anti-Promotoren“ gehemmt. Eine Initiation ist irreversibel, vermag alleine jedoch keinen Tumor auszulösen, ebenso wenig das Vorhandensein von Promotoren. Folgt auf die Initiation eine ausreichend häufige Einwirkung von Promotoren und kommt es schließlich zu einer zunehmenden Anzahl an Mutationen (Progression), entsteht ein maligner Tumor.

Initiation

Der erste Schritt dieses Prozesses wird als „Initiation“ bezeichnet und findet in einem kleinen Teil der Zellen eines exponierten Organs statt. Bei der Initiation handelt es sich um eine driver-Mutation in einem wichtigen Protoonkogen oder Tumorsuppressorgen, die die Zelle für eine weitere Entartung prädisponiert (z. B. die Fähigkeit zur unbegrenzten Replikation oder die Ausschaltung der DNA-Reparatur). Die Initiation kann z. B. durch eine DNA-Schädigung nach Karzinogen-Exposition oder durch das Einfügen eines Provirus geschehen. Initiierte Zellen können durch DNA-Reparatur in den Normalzustand zurückkehren, in einem Ruhezustand bleiben, absterben (Apoptose) oder durch Einwirkung von Promotoren proliferieren und ihre Mutation an die Tochterzellen weitergeben ▶ [286].

Promotion

Zur klonalen Expansion kommt es unter Einwirkung von „Promotoren“ (z. B. bestimmte exogene chemische Verbindungen, endogene Wachstumsfaktoren oder Hormone), während sog. Anti-Promotoren diese hemmen ▶ [126]▶ [182]. Promotoren sind sog. nicht mutagene Karzinogene, die für sich alleine nicht zur Tumorentstehung führen, sondern für ihre Wirkung auf das Vorhandensein initiierter Zellen angewiesen sind. Sie beeinflussen die Genexpression einer initiierten Zelle durch wiederholte oder fortwährende Stimulation, wodurch es zu einer (reversiblen) klonalen Expansion (Vermehrung) der initiierten Zelle kommt. Dies wiederum erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die initiierte Zelle weitere Mutationen („hits“) erfährt ▶ [286].

Progression

Aus den resultierenden neuen Zellen kann sich wiederum ein neuer Zellklon entwickeln, der häufig einen selektiven Wachstumsvorteil aufweist und schließlich Promotor-unabhängig proliferieren kann. Auf diese Art können sich Schritt für Schritt neue Eigenschaften entwickeln, wie eine von Wachstumsfaktoren unabhängige Proliferation oder die Fähigkeit zur Invasion und Metastasierung (Progression) ▶ [182]. Im Rahmen des Tumorwachstums wird folglich ein Tumor durch zunehmende Ansammlung genetischer Veränderungen immer heterogener und besteht schlussendlich aus mehreren klonalen Subpopulationen von Zellen mit unterschiedlichen Eigenschaften ▶ [182]. Diese zelluläre und genetische „Progression“ ist oft von einem zunehmend aggressiven Verhalten des Tumors bei gleichzeitiger Abnahme spezifischer Differenzierungsmerkmale geprägt ▶ [137]▶ [138]. Die Heterogenität der Zellen bezieht sich nicht nur auf das zytologische und histologische Erscheinungsbild, sondern auch auf die Teilungsaktivität einzelner Zellen, ihre Beeinflussbarkeit durch Hormone (tumoreigene Hormonrezeptoren) und ihre Sensitivität gegenüber Zytostatika, Bestrahlung und anderen Therapiemodalitäten. Die Heterogenität der Tumorzellen ist (analog zum Darwinschen Evolutionsmodell) auch Ausdruck einer Selektion durch beziehungsweise einer Anpassung des Tumors an das umgebende Milieu. Diese Heterogenität ist von enormer Bedeutung für die Krebstherapie. Ebenso ist sie der Grund für Resistenzen und folglich die Unheilbarkeit vieler Krebserkrankungen ( ▶ Abb. 1.3) ▶ [2]▶ [49]▶ [80]▶ [137]▶ [138]▶ [235].

Abb. 1.3 Tumoren als heterogenes Gebilde aus Zellen mit verschiedenen genotypischen und phänotypischen Eigenschaften. Die genetische Instabilität eines Tumors führt dazu, dass er durch Ansammlung weiterer Mutationen genotypisch immer heterogener wird. So entstehen klonale Subpopulationen von Zellen mit unterschiedlichen Eigenschaften. Es können 2 weitere Arten der Tumorprogression unterschieden werden: Zum einen gibt es eine histologische Progression von einer präneoplastischen Läsion bzw. einem benignen Tumor zu einem malignen Tumor. Dies wird v. a. bei epithelialen Tumoren (Mammatumoren, kolorektalen Tumoren, Hauttumoren) beobachtet ▶ [241]▶ [249]▶ [286]. Zum anderen gibt es eine klinische Progression von einem nicht invasiven zu einem invasiven und schließlich metastasierenden Tumor ▶ [284].

1.3.4.2 Histologisches Kontinuum und Feldeffekt

Histologisches Kontinuum

Das histologische Korrelat der schrittweisen Tumorentstehung ist die Progression (einiger) makroskopischer hyperplastischer oder dysplastischer Läsionen über ein präinvasives Karzinom-Stadium (In-situ-Karzinom) zu invasiven und metastasierenden Karzinomen, wie sie für zahlreiche epitheliale Tumoren beim Menschen (z. B. kolorektale Karzinome) belegt worden ist ▶ [286]. Auch beim Kleintier gibt es ein solche Progression, z. B. beim felinen solar-induzierten ▶ Plattenepithelkarzinom, welches über eine aktinische Keratose und ein In-situ-Karzinom im Laufe der Zeit zu einem invasiven Karzinom fortschreitet ▶ [8]▶ [128]▶ [191]. Ein ähnliches „histologisches Kontinuum“ von präneoplastischen Läsionen zu Karzinomen wird z.B. auch beim ▶ Mammakarzinom des Hundes u.v.a. vermutet ▶ [249].

Weitere „präneoplastische Läsionen“ beim Hund, die mit einem erhöhten Risiko einer neoplastischen Entartung assoziiert sind, sind die Progression pigmentierter Keratitis zur Karzinomen ▶ [12] oder Granulome im Ösophagus bei Infektion mit Spirocerca lupi, die zu ▶ Osteosarkomen fortschreiten können ▶ [264]. Auch aus benignen Tumoren können maligne Neoplasien entstehen ▶ [177]▶ [194] . Selten können sich z. B. virale Papillome oder Plaques bei Hunden und Katzen zu Plattenepithelkarzinomen weiterentwickeln ▶ [278]. Bei Hunden ist ferner die Transformation benigner Knochenläsionen (Osteochondrome, Knochenzysten) und Rektumpolypen zu malignen Formen beschrieben worden ▶ [9]▶ [94]▶ [270].

Der Feldeffekt in der Onkologie

Verwandt mit dem Modell des histologischen Kontinuums ist das Modell des „Feldeffekts“, welches erklärt, warum in einem Organ gleichzeitig oder im Verlauf der Zeit multiple Primärtumoren vorliegen können. Slaughter et al. untersuchten im Jahr 1953 orale Plattenepithelkarzinome beim Menschen und bemerkten, dass in zahlreichen Fällen multiple, voneinander unabhängige Tumoren beim gleichen Patienten vorlagen. Dies war weit mehr als statistisch wahrscheinlich gewesen wäre. Sie stellten im an den Tumor angrenzenden Gewebe in vielen Fällen hyperplastische, atypische und dysplastische Veränderungen fest ▶ [36]. Diese Beobachtung lässt sich damit erklären, dass das gesamte Organ denselben Karzinogenen (wie z. B. Tabakrauch) ausgesetzt ist und sich daher in unterschiedlichen Phasen der dysplastischen und neoplastischen Entartung befindet. Eine weitere Hypothese ist, dass Stammzellen in dem Gewebe genetische Schäden erwerben und sich dann vermehren. Aus einigen dieser Zellen entstehen schneller Tumoren als aus anderen. Dieses Konzept wurde bei sehr vielen epithelialen Tumoren beim Menschen bestätigt (z. B. HNO-Tumoren, kolorektale Karzinome, Leberkarzinome, Brustkrebs, Prostatakarzinome u.v.a.) ▶ [36]▶ [241]. Der Feldeffekt ist auch in der Kleintieronkologie klinisch relevant, da er eine Erklärung für multiple synchron oder zeitlich voneinander getrennte Tumoren in einem Organ/Gewebe und für scheinbare „Rezidive“ von vollständig entfernten Tumoren liefert. Hunde und Katzen mit Mammakarzinomen neigen z. B. zur Ausbildung multipler Tumoren im Laufe der Zeit, da sich die gesamte Mammaleiste in unterschiedlichen Phasen der Entartung befindet. Ähnliches gilt für viele andere epitheliale (und möglicherweise auch mesenchymale) Tumoren, wie z. B. die Übergangszellkarzinome der Harnblase.

1.3.5 Stochastisches vs. hierarchisches Tumormodell (Tumorstammzellmodell)

Lange herrschte die Ansicht vor, dass in einem Tumor prinzipiell jede Zelle mehr oder weniger gleichwertig ist und potenziell aus jeder dieser Zellen eine neue Tumormasse heranwachsen kann (sog. stochastisches Tumormodell; ▶ Abb. 1.4). Es konnte jedoch nachgewiesen werden, dass in einem Tumor unterschiedliche Subpopulationen von Tumorzellen existieren und nur eine ganz bestimmte kleine Subpopulation von Zellen in der Lage ist, neue Tumorzellen auszubilden ▶ [186]▶ [286]. Die Zellen dieser Subpopulation werden als „Tumorstammzellen“ bezeichnet. Das Tumorstammzell-Modell ( ▶ Abb. 1.4) basiert auf der Annahme, dass Tumorstammzellen durch Mutationen der jeweiligen Organstammzellen entstehen und nur daraus Tumormassen heranwachsen können ▶ [197]. Tumorstammzellen besitzen ähnliche molekulare Signalwege wie normale Stammzellen im Körper, d. h., sie teilen sich langsam und können sich bei jeder Zellteilung zum einen selbst erneuern und zum anderen unterschiedlich ausdifferenzierte Tochterzellen bilden („asymmetrische Zellteilung“). Letztere teilen sich zwar schneller, aber im Gegensatz zu den Tumorstammzellen nur begrenzt oft. Diese Tochterzellen bilden quantitativ den Hauptteil der Tumormasse ▶ [18]▶ [186]▶ [197].

Abb. 1.4 Stochastisches und Stammzell-Modell der Tumorentstehung.Klassisches stochastisches Modell: Alle Zellen sind potenziell teilungsaktiv und im Tumor potenziell relevant für das klinische Verhalten und Therapieansprechen. Krebsstammzell-Modell: Ein Tumor besteht aus einer geringen Anzahl pluripotenter Tumorstammzellen, die sich einerseits selbst erneuern und andererseits eine große Zahl von determinierten Tumorzellen hervorbringen (asynchrone Zellteilung). Nur die Tumorstammzellen (lila Farbtöne) können Metastasen oder, nach Transplantation in ein neues Gewebe, neue Tumoren ausbilden. Die determinierten Abkömmlinge können sich nur begrenzt weiter teilen und erreichen verschiedene Stadien der Differenzierung. Allerdings können sich determinierte Abkömmlinge unter bestimmten Bedingungen zu Tumorstammzellen zurückentwickeln.

(Quelle: Baumgärtner W, Gruber A. Allgemeine Pathologie für die Tiermedizin, 1. Aufl., Stuttgart: Enke Verlag, 2011)

Auch beim Hund wurden bei Osteosarkomen, Lymphomen, Mammatumoren, Melanomen und Hämangiosarkomen erste Hinweise auf die Existenz von Tumorstammzellen gefunden ▶ [4]▶ [81]▶ [114]▶ [217]▶ [218]▶ [219]▶ [290]. Der Nachweis von Tumorstammzellen hat erhebliche Bedeutung für die Tumortherapie, da Tumorstammzellen resistenter gegenüber Chemotherapeutika und Strahlentherapie sind. Demnach müssen nicht nur die weiter ausdifferenzierten Tumorzellen, sondern v. a. die vergleichsweise viel selteneren Tumorstammzellen in einem Tumor abgetötet werden, um ihn erfolgreich zu eliminieren. Die klinische Beurteilung eines Therapieerfolges am messbaren Tumorvolumen mag somit trügerisch sein, da die Tumorzellen nur einen sehr geringen Teil einer Tumormasse ausmachen ▶ [170]▶ [186].

1.3.6 Ätiologie genetischer Schäden

Die zur Initiation führenden genetischen Schäden können exogene oder endogene Ursachen haben. Erstere wirken von außen auf den Organismus ein, während Letztere vom Organismus selbst ausgehen. Zu den exogenen krebsauslösenden Faktoren zählen Viren und andere biologische Karzinogene sowie chemische und physikalische Einwirkungen. Endogene Auslöser umfassen v.a. genetische und immunologische Faktoren.

1.3.6.1 Viren als Tumorursache

Viren stellen eine bedeutende Ursache bestimmter Krebserkrankungen dar ▶ [143]. Ihnen ist in diesem Buch ein eigenes ▶ Kapitel gewidmet.

1.3.6.2 Parasiten als Tumorursache

Parasiten können als biologische Karzinogene Tumoren indirekt verursachen, indem sie Traumata im befallenen Gewebe und chronische Entzündungen auslösen, welche die Tumorentstehung begünstigen ▶ [200]. Das wichtigste Beispiel in der Kleintieronkologie ist der Rundwurm Spirocerca lupi. Dieser führt in der Ösophaguswand des Hundes zunächst zu gutartigen bindegewebigen Umfangsvermehrungen (Granulomen), die sich in einigen Fällen schließlich zu Fibrosarkomen oder seltener zu ▶ Osteosarkomen entwickeln können ▶ [264]. Ein weiteres Beispiel ist die Finne des Katzenbandwurms Hydatigera (Taenia) taeniaeformis, die in der Leber des Zwischenwirts Ratte zur Ausbildung von Fibrosarkomen führen kann ▶ [101]. Beim Menschen wird außerdem die durch Schistosoma haematobium hervorgerufene Bilharziose mit der Entstehung von Harnblasentumoren in Verbindung gebracht ▶ [227].

1.3.6.3 Bakterien als Tumorursache

Infektionen mit dem gramnegativen Bakterium Helicobacter pylori können beim Menschen chronische Gastritiden auslösen und gelten hier als bedeutende Risikofaktoren für die Entstehung von Magenkarzinomen und -lymphomen ▶ [121]. Auch bei der Katze wird ein Kausalzusammenhang zwischen dem Vorliegen von Helicobacter heilmannii und der Entstehung feliner gastrointestinaler Lymphome vermutet ▶ [23].

1.3.6.4 Chemische Karzinogenese

Zahlreiche chemische Substanzen können die Wahrscheinlichkeit der Entstehung maligner Tumoren erhöhen. Solche chemischen Karzinogene wirken als Umweltgifte v. a. über die Luft oder aber als Bestandteile von Nahrungsmitteln auf den Organismus ein. Man unterscheidet chemische Karzinogene, die Tumorinitiatoren oder -promotoren sein können, von den sog. kompletten Karzinogenen, die sowohl als Tumorinitiatoren als auch als -promotoren wirken ▶ [182].

Beim Menschen sind weit mehr als 100 sicher oder potenziell kanzerogene Stoffe bekannt, darunter auch viele, die vom Menschen hergestellt werden und in seinem Lebensraum in Umlauf gebracht werden (vgl. http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php). Lokal wirkende Karzinogene (Kontaktkarzinogene) induzieren Neoplasien am Ort ihres Kontaktes mit der Haut oder den Schleimhäuten. Zu ihnen gehören u. a. bestimmte Erdölprodukte, schwermetall- oder asbesthaltige Stäube, Teerdämpfe, Arsenverbindungen und zahlreiche organische Verbindungen ▶ [182]. Bei Haustieren gibt es nur vergleichsweise wenige epidemiologische Untersuchungen und Studien zu chemischen Karzinogenen ▶ [89]. Ein Beispiel beim Hund ist die experimentelle Inhalation von 3-Methylcholanthren, das zu hyperplastischen und neoplastischen Veränderungen der Bronchialmukosa führt ▶ [257]. Auch kohlehaltiger Staub in der Umwelt soll bei Hunden das Risiko erhöhen, an pulmonären Karzinomen zu erkranken ▶ [15]. Außerdem besteht beim Hund ein Kausalzusammenhang zwischen Asbest in der Umgebung und dem Auftreten von Mesotheliomen ▶ [86]. Ein erhöhtes Krebsrisiko (v. a. Lymphom) wurde in einer epidemiologischen Studie bei Hunden in Italien nachgewiesen, die in Gegenden mit (illegalen) Mülldeponien leben ▶ [144]. Bei Katzen wurden Flohhalsbänder und Dosenfutter (im Gegensatz zu Trockenfutter) mit einem erhöhten Risiko für orale Plattenepithelkarzinome assoziiert ▶ [14]. Ein erhöhtes Risiko für Lymphome und möglicherweise orale Plattenepithelkarzinome existiert möglicherweise auch für „passiv rauchende“ Katzen ▶ [13]▶ [245].

Resorptive oder metabolische Karzinogene wirken nach Aufnahme mit der Nahrung oft erst karzinogen, nachdem sie zu reaktiven Metaboliten verstoffwechselt werden (sog. Prokarzinogene). Enzyme, wie z. B. die Cytochrom-p450-Oxidase in der Leber und Lunge, spielen bei diesem Prozess eine Rolle. Als Beispiele sind das von dem Pilz Aspergillus flavus stammende Aflatoxin B bekannt, das Lebertumoren auslösen kann, sowie Nitrosamine, die als Reaktionsprodukte sekundärer Amine aus Fischprodukten und nitrithaltigen Konservierungsstoffen mit dem Auftreten verschiedener Tumoren in Verbindung gebracht werden. Beim Hund werden z. B. die Verabreichung von bestimmten Nitroso-Verbindungen mit Magenkrebs und Aflatoxine im Futter mit einem erhöhten Mammatumorrisiko assoziiert ▶ [75]▶ [253].

Exkretorische Karzinogene führen am Ort ihrer Ausscheidung zu Tumoren. Experimentelle Studien beim Hund konnten einen Zusammenhang zwischen Blasentumoren und aromatischen Aminen nachweisen (z. B. 2-Naphthylamin oder Biphenylverbindungen aus Insektiziden, Herbiziden und Farbstoffen) ▶ [41]▶ [87]▶ [89]▶ [106]▶ [123]. Möglicherweise kann auch beim Hund wie beim Menschen eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid zur Entstehung von Blasentumoren beitragen ▶ [142]▶ [172]▶ [289].

Bestimmte Nahrungskomponenten (z. B. „rotes Fleisch“) wurden beim Menschen mit einem erhöhten Krebsrisiko bestimmter Organe assoziiert (z. B. Tumoren des Dickdarms) ▶ [129]▶ [232]▶ [233]. Ein hoher Fettgehalt in der Nahrung und Fettleibigkeit sind mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden, vermutlich da beides die Östrogenspiegel im Blut und die lokale Östrogenproduktion erhöht ▶ [39]▶ [268]. Auch bei Tieren könnten diätetische Faktoren bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen. Übergewicht im jungen Hundealter (9–12 Monate) ist auch bei Hündinnen mit einem erhöhten Risiko von ▶ Mammatumoren assoziiert ▶ [192]▶ [247].

1.3.6.5 Physikalische Karzinogene

Strahlung

In experimentellen Studien wurden Hunde häufig als Versuchstiere für die Effekte karzinogener Strahlen verwendet. Die mutagene Wirkung von Röntgenstrahlen und radioaktiver Bestrahlung auf den Organismus sind hinlänglich bekannt. Auch durch intravenöse Injektion von Radionukliden konnte eine Anzahl verschiedener Tumoren (z. B. Osteosarkome und andere Knochentumoren, Leukämien) induziert werden ▶ [182]. Die Inhalation radioaktiver Verbindungen (Sr, Cs, Ra) führt zu mesenchymalen und epithelialen Lungentumoren ▶ [178].

Von klinischer Relevanz in der Tiermedizin ist die ultraviolette Sonnenstrahlung (v. a. UV-B), die bei verschiedenen Spezies (Katzen, Ziegen, Schafe, Hunde, Rinder) mit der Entstehung kutaner ▶ Plattenepithelkarzinome v. a. an unpigmentierten Hautpartien assoziiert ist. Auch die Entstehung kutaner Hämangiosarkome beim Hund und konjunktivaler Hämangiosarkome bei Hunden und Katzen wurde mit UV-Licht-Exposition assoziiert ▶ [102]▶ [177]▶ [194]▶ [195]. Die Energie der Ultraviolettstrahlung hat über mehrere Zwischenschritte Punktmutationen der DNA zur Folge ▶ [182].

Iatrogene Tumoren, die mehrere Jahre nach einer Strahlentherapie (Orthovoltage oder Megavoltage) auftraten, sind beim Kleintier beschrieben. Karzinome wurden nach Bestrahlung oraler akanthomatöser Epuliden im ehemaligen Strahlenfeld beobachtet, wesentlich häufiger sind allerdings strahleninduzierte Sarkome (u. a. Osteosarkome) ▶ [112]▶ [156].

Chronische Entzündung, Fremdkörper und Traumata

Fortbestehende, chronisch-entzündliche Prozesse begünstigen die Entstehung dysplastischer und neoplastischer Läsionen ▶ [46]▶ [97]▶ [100]▶ [199]▶ [200]. Unter anderem können Entzündungszellen mutagen wirkende reaktive Sauerstoffverbindungen freisetzen ▶ [97]▶ [200]. Ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen verschiedener infektiöser oder chronisch-entzündlicher Prozesse und einem erhöhten Tumorrisiko ist klinisch-epidemiologisch seit Längerem bekannt ▶ [100]▶ [127]▶ [200], und man nimmt an, dass bei bis zu 25 % aller Krebserkrankungen des Menschen chronische Entzündungen eine ätiologische Rolle spielen ▶ [17]▶ [20]▶ [48]▶ [50]▶ [72]▶ [78]▶ [90]▶ [105]▶ [115]▶ [146]▶ [181]▶ [231]▶ [234]▶ [250]. So sind z. B. chronische Kolitiden beim Menschen mit einem erhöhten Risiko verbunden, später an Darmkrebs zu erkranken ▶ [88]▶ [115]▶ [135]. Auch bei Katzen ist eine Assoziation zwischen IBD und kleinzelligem Lymphom möglich, da in vielen Fällen von kleinzelligen Lymphomen an anderen Darmabschnitten IBD nachgewiesen wurde ▶ [200]▶ [277]. Bei Hunden wird außerdem ein Kausalzusammenhang zwischen chronischer Keratitis und Plattenepithelkarzinomen der Kornea vermutet ▶ [12].

Der häufigste durch eine chronische Entzündung ausgelöste Tumor beim Kleintier ist zweifellos das Feline Injektions-assoziierte ▶ Sarkom▶ [109]▶ [119]. Das bei Katzen vermehrte Auftreten subkutaner Lymphome an Injektionsstellen lässt vermuten, dass auch diese Injektions-assoziiert sein könnten ▶ [159]▶ [209]. Bei Katzen wurden darüber hinaus auch posttraumatische, intraokuläre Sarkome beschrieben ▶ [59] und bei beiden Spezies die Entstehung von Sarkomen am Ort ehemaliger Frakturen ▶ [252]. Beim Kleintier wird auch von Tumoren (v. a. Sarkomen) an Lokalisationen von Fremdkörpern (z. B. Glassplitter, Mikrochips, Osteosyntheseplatten, Endoprothesen, Herzschrittmachern und „vergessenen“ chirurgischen Tupfern) und Orten vorheriger Operationen (z. B. Frakturfixation, TPLO, Enukleationen) berichtet. Man nimmt an, dass deren Entstehung u. a. durch das Trauma bzw. die chronische Entzündung ausgelöst bzw. gefördert wurden ▶ [5]▶ [6]▶ [7]▶ [22]▶ [28]▶ [85]▶ [154]▶ [163]▶ [167]▶ [171]▶ [187]▶ [200]▶ [201]▶ [212]▶ [213]▶ [229]▶ [259]▶ [271]▶ [272].

1.3.7 Genetische Faktoren

Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass bestimmte Rassen und Familien zur Entstehung bestimmter Tumoren oder Krebserkrankungen allgemein neigen ▶ [57]▶ [171]▶ [179]▶ [184]▶ [235]▶ [255]▶ [262]. Boxer sind z. B. bekannt dafür, dass sie ein erhöhtes Risiko für verschiedene Tumoren aufweisen, darunter Lymphome, Mastzelltumoren, Haut-, Unterhaut-, Hoden-, Schilddrüsen- und Knochentumoren. Berner Sennenhunde, Flat-Coated Retriever und Rottweiler sind bei histiozytären Sarkomen/maligner Histiozytose überrepräsentiert ▶ [57]▶ [171]▶ [189]. Mops und Shar Pei haben z. B. eine Prädisposition für Mastzelltumoren ▶ [157]▶ [162]. Die mit der nodulären Dermatofibrose assoziierten ▶ Zystadenokarzinome der Nieren sind hereditär beim Deutschen Schäferhund ▶ [21]▶ [134]▶ [170]. Bei der Katze treten ▶ Mammatumoren und Mastzelltumoren gehäuft bei Siamkatzen auf. Familiäre Häufungen von Osteosarkomen bei Bernhardinern und Lymphome bei Bullmastiffs, Rottweilern und Otterhunden sind ebenfalls beschrieben.

1.3.8 Endogene Ursachen

1.3.8.1 Genetische und immunologische Ursachen

Spontanmutationen kommen im normalen Organismus jederzeit vor. Normale Zellen besitzen allerdings eigene Reparaturmechanismen, die in der Lage sind, beschädigte DNA zu erkennen und zu reparieren oder einen Zelltod (Apoptose) herbeizuführen und somit einer Initiation entgegenzuwirken. Eine erhöhte genomische Instabilität durch fehlerhafte DNA-Reparaturmechanismen ist eine entscheidende Komponente bei der Krebsentstehung ▶ [24]▶ [100]. Beim Menschen sind Erkrankungen bekannt, die mit einem defekten Reparaturmechanismus einhergehen und daher mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden sind. Die Akkumulation nicht reparierter Spontanmutationen könnte auch eine Erklärung für das vermehrte Auftreten von Tumorerkrankungen mit zunehmendem Alter sein ▶ [24].

▶ Immunologische Abwehrmechanismen spielen während der verschiedenen Phasen einer Tumorentstehung ebenfalls eine gewisse Rolle. So geht z. B. eine Immundefizienz aufgrund immunsuppressiver Medikamente oder Viren (FIV) mit einem erhöhten Risiko v. a. lymphatischer Neoplasien einher ▶ [19]▶ [143]▶ [277]▶ [298].

1.3.8.2 Wachstumsfaktoren und Hormone

Wachstumsfaktoren sind Polypeptide, die als Signalmoleküle wirken. Durch Bindung an spezifische Rezeptoren führen sie zur Stimulation oder Hemmung vieler zellulärer Prozesse, darunter Proliferation, Apoptose, Transformation, Differenzierung, Zellmotilität und verschiedene metabolische Vorgänge. Wachstumsfaktoren können anhand ihrer Proteinstruktur und Funktion in verschiedene Gruppen eingeteilt werden ( ▶ Tab. 1.2 ). Sie wirken meist auf die Zelle ein, von der sie produziert wurden (autokrine Stimulation) oder auf eine benachbarte Zelle des gleichen Organs (parakrine Stimulation) ▶ [205]▶ [287]. Hormone werden von endokrinen Drüsen ins Blut abgegeben. Am Zielorgan stimulieren sie spezifische Rezeptoren in der Zellmembran oder intrazellulär und entfalten auf diese Weise ihre Wirkung (endokrine Stimulation) ( ▶ Abb. 1.5). Hormone können die Anzahl empfänglicher oder bereits transformierter Zellen erhöhen und wirken somit in erster Linie als „Promotor“ ▶ [205]▶ [287]. Ein Beispiel hierfür ist der protektive Einfluss der Kastration bzw. der stimulierende Einfluss von Gestagenen auf das Entstehen von ▶ Mammatumoren beim Hund und bei der Katze. Allerdings können Hormone auch als komplettes Karzinogen wirken: Zum Beispiel kann ein Ovarialkarzinom beim Hund durch Östrogene hervorgerufen werden ▶ [180].

Tab. 1.2 

Struktur und Wirkung von Wachstumsfaktoren.

Kategorie

Faktor

Zielzellen

epidermale Wachstumsfaktoren

EGF, TGFα, Neuregulin

epithelial, glial

Thrombozyten-Wachstumsfaktoren

PDGF

mesenchymal, glial, glatte Muskulatur

Fibroblasten-Wachstumsfaktoren

FGF (1–5)

endo- und epithelial, mesenchymal und neuronal

insulinartige Wachstumsfaktoren

IGF1, IGF2

verschiedene Zelltypen

transformierende Wachstumsfaktoren

TGFβ (1–3), (TGFα)

verschiedene Zelltypen

Gefäßendothel-Wachstumsfaktor

VEGF

Endothelzellen

Nerven-Wachstumsfaktor

NGF

Nervenzellen

Hepatozyten-Wachstumsfaktor

HGF

Leberzellen

Abb. 1.5 Stimulation von Zellen durch Wachstumsfaktoren. Autokrine Stimulation: Einwirkung des Wachstumsfaktors auf die Zelle, von der er produziert wurde.Parakrine Stimulation: Nach Freisetzung des Wachstumsfaktors Diffusion durch den Extrazellulärraum und Bindung an eine benachbarte Zelle.Endokrine Stimulation: Nach Übergang des Wachstumsfaktors (Hormon) in die Blutbahn und Einwirkung auf entfernte Zellen.

Während bei Mammatumoren v. a. Östrogene und Progesteron die Tumorentstehung fördern, sind perianale (hepatoide) Adenome androgenabhängig. Sie treten deshalb v. a. bei intakten Rüden auf. Partielle oder (selten) komplette Remissionen dieser Tumoren sind nach Kastration häufig. Bei Karzinomen der hepatoiden Drüsen ist dieser androgene Einfluss weitgehend verloren gegangen, obwohl auch dort Androgen-Rezeptoren nachweisbar sind ▶ [196]. Allerdings sind Hormone nicht immer tumorförderlich, da zumindest die Inzidenz einiger Tumoren (z. B. Prostatakarzinom, Osteosarkom, Hämangiosarkom) bei kastrierten Hunden höher ist als bei unkastrierten ▶ [26]▶ [98]▶ [103]▶ [104]▶ [242]▶ [248]▶ [266].

1.4 Tumorwachstum, Invasion und Metastasierung

Auf den Punkt gebracht

Die 8 „Markenzeichen“ einer Krebserkrankung ▶ [99]▶ [100]

Selbstversorgung mit Wachstumssignalen

Unempfindlichkeit gegenüber wachstumshemmenden Signalen

Fähigkeit zur unbegrenzten Zellvermehrung (Replikation)

Fähigkeit, dem programmierten Zelltod (Apoptose) zu entgehen

Fähigkeit, Blutgefäßneubildung (Angiogenese) zu induzieren

Fähigkeit zu Invasion und Metastasierung

▶ Manipulation des Energiestoffwechsels des Organismus

Fähigkeit, der Zerstörung durch das ▶ Immunsystem zu entkommen

Voraussetzungen, die die Entartung der Zelle erleichtern

genomische Instabilität

tumorfördernde Entzündungsreaktion

1.4.1 Tumorwachstum

Die Ansammlung genetischer und epigenetischer Veränderungen führt dazu, dass sich Krebszellen in einigen wesentlichen Aspekten grundlegend von normalen Körperzellen unterscheiden. Die Proliferation einer Tumorzelle zu einer Tumormasse geschieht prinzipiell aber nach den gleichen Mechanismen wie bei einer „gesunden“ Zelle. Die Zellvermehrung (Proliferation) ist ein zyklischer Prozess mit definierten Phasen. Die Phase der DNA-Synthese wird als S-Phase, die der Mitose als M-Phase bezeichnet. Dazwischen liegen Vorbereitungsphasen (G1 bzw. G2). Jede Zellzyklusphase wird durch bestimmte Signale ausgelöst und genetisch reguliert. Nach der Teilung (M-Phase) können die Zellen in eine Ruhephase (G0-Phase) eintreten, einen endgültigen ausdifferenzierten Zustand erreichen oder eine erneute Zellteilung beginnen ▶ [58]. Während der einzelnen Zellzyklusphasen weisen die Zellen eine unterschiedliche Sensitivität gegenüber Chemotherapeutika und Bestrahlung auf, was für die Krebstherapie von großer Bedeutung ist. Der Zellzyklus wird in normalen Zellen allerdings durch wachstumsförderliche und -hemmende Signale aus der Umgebung streng kontrolliert. Im Gegensatz zu normalen Zellen sind Tumorzellen nicht mehr auf Wachstumsreize aus der Umgebung angewiesen, da sie sich z. B. durch ▶ Produktion von Wachstumsfaktoren autokrin stimulieren. Ebenso sind in Krebszellen (z. B. durch Mutationen in Onkogenen) Rezeptoren für wachstumshemmende Signale so verändert, dass die Zelle nicht mehr auf solche Stopp-Signale reagiert. Normale Zellen, die irreparable DNA-Schäden besitzen, werden i. d. R. durch einen geordneten Prozess (Apoptose) eliminiert. Die Apoptose wird durch Wachstumsfaktoren und durch Produkte von Tumorsuppressorgenen gesteuert ▶ [285]. Tumorzellen haben im Laufe der Entartung die Fähigkeit erworben, die Apoptose auszuschalten. Diese Fähigkeit, sich der Apoptose zu entziehen und trotz DNA-Schädigung zu proliferieren, ist eine der Schlüsselkomponenten der Krebsentstehung ▶ [99]▶ [100] und erfolgt u. a. durch Produkte des Bcl-2-Onkogens oder durch Inaktivierung des Tumorsuppressorgens p53 ▶ [148]▶ [285].

Tumorzellen proliferieren nicht unbedingt schneller als normale Körperzellen, haben aber im Vergleich zu normalem Gewebe einen größeren Anteil sich teilender Zellen. Ein wesentlicher Unterschied zu normalen Zellen ist außerdem, dass Tumorzellen die Fähigkeit besitzen, sich nahezu unbegrenzt oft teilen zu können, während normale Zellen hierzu nur ca. 40 bis 60-mal befähigt sind, bis es zur Zellalterung oder zum Zelltod kommt (sog. Hayflick-Grenze) ▶ [58]▶ [99]▶ [100]▶ [108]▶ [236]▶ [285]. Die Proliferation der Tumorzellen wird durch das umgebende Milieu und v. a. die Anwesenheit von versorgenden Blutgefäßen maßgeblich beeinflusst. Solange der Tumor nur aus wenigen Zellen besteht, wächst er exponenziell. Mit zunehmender Größe kommt es jedoch zu einer Abnahme des Anteils sich aktiv teilender Zellen. Eine größer werdende Anzahl von Tumorzellen beendet ihr Wachstum oder stirbt durch Nekrose, also Zell-Lyse als Folge von Hypoxie oder metabolischem Stress (z. B. mangelnde Blutversorgung). Diese Wachstumskinetik wird als Wachstumskurve nach Gompertz (Gompertzsche Wachstumskinetik; ▶ Abb. 8.1) ▶ [136] bezeichnet und hat bedeutende Auswirkungen auf die Chemo- und Strahlentherapie. Damit Tumoren über eine Größe von wenigen Millimetern hinauswachsen können, müssen sie die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) induzieren. Diese Blutgefäße dienen nicht nur der Nähr- und Sauerstoffversorgung, sondern sind auch für die Intravasation und Metastasierung von Tumorzellen von entscheidender Bedeutung. Tumorzellen können die Bildung neuer Kapillaren induzieren. Obwohl die Endothelzellen für die Blutgefäßneubildung aus dem Körpergewebe stammen, unterscheiden sich Tumorgefäße von „normalen“ Gefäßen u. a. durch deren erhöhte Permeabilität. Diese Eigenschaft, zusammen mit der Motilität der Tumorzellen, erleichtert den Übertritt von Zellen in die Zirkulation („Intravasation“, Metastasierung) ▶ [30]▶ [32]▶ [283]. Da die Blutgefäßversorgung eine derart entscheidende Rolle für das Tumorwachstum spielt, ist es nicht verwunderlich, dass verschiedene moderne Tumortherapien (z. B. metronomische Chemotherapie, Tyrosinkinasehemmer etc.) gegen die Tumorblutgefäße gerichtet sind („antiangiogene Therapie“) ▶ [16]▶ [31].

Da Tumorzellen im Rahmen ihrer Entartung durch Mutationen neue Antigene erwerben, müssen sie außerdem der Identifizierung und Zerstörung durch das Immunsystem entkommen können. Viele Tumorzellen werden durch das Immunsystem eliminiert und spontane Tumorregressionen als Folge einer Immundestruktion sind bei einigen Tumoren, wie z. B. dem caninen kutanen Histiozytom und bei Papillomen häufig. Gelegentlich wurde sie auch beim transmissiblen venerischen Tumor (Sticker-Sarkom) und sehr selten bei anderen Tumoren (z. B. Osteosarkomen) beschrieben ▶ [83]▶ [158]▶ [175]▶ [228]▶ [295]. Die meisten makroskopischen Tumoren entkommen allerdings der Immunzerstörung, z. B. indem sie Antigene nicht präsentieren, diese tarnen oder Immunzellen durch Freisetzung von Zytokinen aktiv hemmen. Zahlreiche therapeutische Strategien zielen darauf ab, die Immunantwort gegen Tumoren zu verbessern ▶ [188]▶ [202]▶ [296].

1.4.2 Invasion und Metastasierung

Tumoren werden heutzutage nicht mehr als eine für sich isolierte „Zellinsel“ angesehen, vielmehr wird die Entwicklung eines Tumors entscheidend durch das umgebende „Stroma“ beeinflusst (tumor microenvironment). Dabei handelt es sich um ein „Bindegewebsbett“, das eine große Anzahl biologischer Signalstoffe, Wachstumsfaktoren und Zellen einschließlich Fibroblasten, Endothelzellen, Perizyten, Makrophagen und andere Immunzellen enthält ▶ [100]. Die darin wachsenden Tumorzellen sind in der Lage, dieses Mikromilieu zu beeinflussen und so ihr eigenes Wachstum und ihre Invasion zu fördern. Dies geschieht z. B., indem sie die Produktion von Wachstumsfaktoren oder die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) stimulieren ▶ [100]▶ [284]. Auch die Azidität (pH-Wert) und der Sauerstoffgehalt im Gewebe (Normoxie vs. Hypoxie) beeinflussen die Genexpression und das Wachstum von Tumoren sowie deren Sensitivität gegenüber verschiedenen Therapeutika ▶ [100]▶ [246]▶ [284]. Die diversen Immunzellen im Tumorstroma können sowohl tumorfördernde als auch tumorhemmende Einflüsse ausüben ▶ [100]▶ [246]▶ [284].

Als Invasion wird das aktive Eindringen der Tumorzellen in das umgebende Gewebe verstanden. Es ist ein Charakteristikum eines malignen Tumors, denn benigne Tumoren wachsen i. d. R. nicht invasiv, sondern durch langsame Expansion (bekapselt) und passive Kompression des umgebenden Gewebes. Voraussetzung für die Invasion und Metastasierung ist, dass Tumorzellen beweglich sind. Diese Motilität von Tumorzellen wird von der Extrazellularmatrix durch Interaktion mit Integrinrezeptoren reguliert ▶ [256]▶ [284]. Die Tumorinvasion ist ein mehrstufiger Prozess, der einer komplexen Interaktion zwischen Tumorzellen und Tumorstroma bedarf. Damit eine Invasion und Metastasierung erfolgen kann, müssen sich epitheliale Tumorzellen aus dem Gewebeverband lösen, d. h., sie müssen aus der „sozialen Kontrolle“ (Kontaktinhibition) durch benachbarte Zellen ausbrechen. Der normale epitheliale Gewebeaufbau wird durch interzellulare Verbindungen aufrechterhalten. Hierfür sind bestimmte Adhäsionsmoleküle verantwortlich (sog. Invasions-Suppressor-Moleküle, z. B. E-Cadherin) ▶ [284]. Bei der Invasion epithelialer Tumoren kommt es typischerweise zu einer phänotypischen Wandlung bzw. dem Erwerb mesenchymaler Eigenschaften (sog. epithelial-zu-mesenchymale Transition; EMT), was u. a. mit dem Verlust dieser E-Cadherin-Adhäsionsmoleküle einhergeht ▶ [100]. Die EMT ermöglicht es den Zellen, sich aus dem Tumorzellverband zu lösen und aktiv in das umliegende interstitielle Gewebe vorzudringen ( ▶ Abb. 1.6) ▶ [122]. Die Invasion beginnt mit der Adhäsion an die Basalmembran, gefolgt von deren partieller Auflösung durch hydrolytische Enzyme (Matrixmetalloproteinasen u. a.), die von Tumorzellen oder rekrutierten Zellen aus dem Tumorstroma abgegeben werden ▶ [100]. Nach der aktiven Penetration der Tumorzellen durch die Basalmembran wandern die Zellen in das interstitielle Bindegewebe, das mittels verschiedener Enzyme (z. B. Kollagenasen) wiederum von Tumorzellen oder von Makrophagen aufgelöst wird ▶ [284]. Allerdings sterben die meisten epithelialen Zellen, die sich aus einem Zellverband lösen, durch eine Sonderform der Apoptose („Anoikis“; griechisch: „Heimatlosigkeit“). Für die Tumorzelle stellt die Fähigkeit, diesem Zelltod zu entgehen, eine entscheidende Voraussetzung für die Invasion und Metastasierung dar und wird z. B. durch eine Überexpression antiapoptotischer Faktoren möglich ▶ [37]▶ [111]▶ [239]▶ [225].

Abb. 1.6 Erforderliche Eigenschaften bei der Metastasierung eines Karzinoms.Bestimmte inhärente Eigenschaften der Tumorzellen sind erforderlich, um die komplexen Schritte der Metastasierung erfolgreich zu durchlaufen. Bei der Invasion verlieren epitheliale Tumorzellen viele ihrer epithelialen Eigenschaften (u. a. Verlust der Zell-Zell-Verknüpfungen) und nehmen einen mesenchymalen Phänotyp an, wodurch sie zur Migration und Invasion befähigt werden (epithelial-zu-mesenchymale Transition; EMT). Nach der Metastasierung kommt es im neuen Organ zu einer Wiederaufnahme epithelialer Eigenschaften (mesenchymal-zu-epitheliale Transition; MET).

1.4.3 Metastasierung

1.4.3.1 Metastatische Kaskade

Die metastatische Kaskade