Klinische Osteologie E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 653

Veröffentlichungsjahr: 2014

Beschreibung

Richtig diagnostizieren - Bildgebende Verfahren: Röntgen, Computertomografie, Kernspintomografie, DXA-Knochendichtemessung, Szintigrafie - Osteologische Labordiagnostik Tumor-, Knochenstoffwechselmarker, Hormonbestimmungen - Knochen- und Knochenmarkbiopsie Erfolgreich behandeln - Praktische Entscheidungshilfen für eine individualisierte Therapie - Osteologisches Team: interdisziplinäre Behandlungs- und Betreuungsplanung - Therapiekonzepte auf dem neuesten Stand: Bewegungstherapie, Mineralien und Vitamine, Bisphosphonate, HRT, leitliniengerechte Medikamente, neue Wirkstoffe - Wertvolle Tipps von Experten - Effektive Patientenschulung

Leseprobe

Klinische Osteologie

Entstehung, Diagnostik, Prävention und Therapie aller Knochenerkrankungen

Reiner Bartl

Reiner Bartl, Christoph Bartl, Andrea Baur-Melnyk, Hans Roland Dürr, Tobias Geith, Roman Haberl, Markus Ketteler, Markus Reinholz, Peter Schöps, Michael Vogeser, Jochen Werle, Andreas Wollenberg, Emmo von Tresckow,

442 Abbildungen

Vorwort

Die Evolution des Lebens auf Erden lässt sich mit der Entwicklung des Skelettes in den Versteinerungen eindrucksvoll nachvollziehen. Das heutige menschliche Skelett ist in allen Strukturebenen – vom molekularen über den mikroskopischen bis zum makroskopischen Bereich – ein über 500 Millionen Jahre weiterentwickeltes Meisterwerk der Bioarchitektur und ein hochkompliziertes Zusammenspiel von 210 form- und funktionsgerechten Einzelknochen. Mit ungefähr 10 kg macht das Skelett etwa 15% des Körpergewichtes aus und ist damit das weitaus größte Organ unseres Körpers. Es dient vor allem der Schutz-, Stütz- und Fortbewegungsfunktion, beheimatet aber auch das blutbildende System und dient als Mineraldepot.

Trotz dieser immensen Bedeutung wurde der Knochen aber über viele Jahrhunderte als starres Gebilde stiefmütterlich behandelt und nur wenig beachtet. Ein erster und bis heute vielbeachteter Fortschritt in der Knochenforschung gelang Julius Wolff 1892 mit der Formulierung des „Gesetzes der Transformation des Knochens“. Er erkannte erstmals die komplexen Anpassungs- und Reparationskräfte des Knochens. Der Durchbruch in Systematik und Pathogenese von Knochenkrankheiten gelang in der 2. Hälfte des 20. Jahrhunderts und ist mit Namen wie Uehlinger (Pathologie), Heuck (Radiologie) sowie Jesserer, Bartelheimer, Kuhlencorth und Burkhardt (Innere Medizin) verknüpft. Mit richtungsweisenden Veröffentlichungen in Handbüchern der Pathologie, Radiologie und Inneren Medizin wurde die Osteologie als eigenständige medizinische Disziplin definiert. Mein klinischer Lehrer Rolf Burkhardt hat mit der Entwicklung der Acrylathistologie die engen morphologischen Beziehungen von Knochen und Knochenmark und deren Krankheiten aufgezeigt. Die letzten Jahrzehnte waren geprägt von der Entwicklung potenter osteotroper Medikamente (z.B. Bisphosphonate), die vor allem die Behandlung der Volkskrankheit Osteoporose revolutionierten. Ferner haben neue biochemische und molekulargenetische Erkenntnisse zum Verständnis des Knochenumbaus beigetragen. Die Unfallchirurgie hat mit wegweisenden Studien neue Methoden der Osteosynthese entwickelt, Frakturen effektiv zu behandeln und stationäre Liegezeiten dramatisch zu verkürzen.

Die klinische Forschung hat eindrucksvoll gezeigt, wie eng das Skelett mit anderen Systemen, Organen und Geweben des Körpers (hämatopoietisch, muskulär, neurologisch, metabolisch, immunologisch, nephrologisch, gastroenterologisch und onkologisch) verknüpft ist. Es ist auch erkannt geworden, dass viele völlig unterschiedliche Medikamente nicht nur Organe wie Knochenmark, Niere oder Leber, sondern auch den Knochen schwer schaden können und daher Aufmerksamkeit auch in diese Richtung verlangen (z.B. Glukokortikoide, Aromatasehemmer oder Antiepileptika).

Nur in einer umfassenden interdisziplinären Arbeit in Klinik und Praxis können heute Knochenkrankheiten erkannt, verstanden und vermieden werden. Schlüsseldisziplinen wie Orthopädie, Unfallchirurgie, Innere Medizin, Physikalische Medizin, Gynäkologie, Onkologie, Radiologie, Labormedizin und Pathologie sind aufgerufen, die Möglichkeiten der modernen Osteologie für den Patienten zu nutzen. Zahlreiche potente Medikamente und operative Verfahren stehen für die Therapie systemischer und lokaler Osteopathien zur Verfügung und müssen nur fachkundig eingesetzt werden. Bei dieser interdisziplinären Strategie kommt auch dem Allgemeinarzt, dem Hausarzt eine wichtige Rolle in der Erkennung und Interpretation von osteologischen Symptomen zu, sodass es eine Selbstverständlichkeit sein muss, dass sich jeder Arzt über die aktuelle Diagnostik und Therapie von Knochenkrankheiten informiert – im Studium und auch in den späteren Jahren der praktischen Tätigkeit.

So betrachtet hat sich die „Klinische Osteologie“ in den letzten Jahrzehnten zu einer eigenständigen medizinischen Disziplin entwickelt, in ihrem klinischen Umfang inzwischen durchaus mit klassischen Fächern wie Kardiologie oder Nephrologie vergleichbar. Eine eigene Facharzt-Anerkennung für das Fach „Klinische Osteologie“ ist heute nur konsequent gedacht und wird von Experten seit Jahren gefordert. Dieses Buch „Klinische Osteologie“ ist als weiterer Vorstoß bei allen Ärzten aller Disziplinen zu verstehen, das Interesse für das Organ „Knochen“ zu wecken, den Blick für krankhafte Entwicklungen des Skelettes zu schärfen und den Mut zu einer konsequenten Behandlungsbereitschaft zu stärken – trotz allzu oft erlebter universitärer, bürokratischer und verwaltungstechnischer Hindernisse.

Der Patient jedenfalls ist bereit – wie unsere Internetumfragen gezeigt haben (www.osteoporosemonitor.de) –, sich auch aktiv für die Knochengesundheit einzubringen und sich für andere Hilfesuchenden zu engagieren.

Die Autoren dieses Buches hoffen, dass sie dem Leser das Organ Knochen mit seiner meisterlichen Architektur, seinen raffinierten Anpassungsmechanismen, aber auch mit seiner Beeinflussbarkeit und Verletzlichkeit näher bringen können. Gerade bei Knochenkrankheiten lohnen sich Anstrengungen, unser interdisziplinäres Denken zu vertiefen – zum Wohle der Patienten!

Zum Schluss, gegen Ende meiner klinischen Laufbahn, ist es für mich ein Bedürfnis und eine Ehre, mich bei meinen geschätzten Mitarbeitern für die kompetente und loyale Kooperation, bei den Mitautoren dieses Buches für die langjährige interdisziplinäre Zusammenarbeit und bei den Mitarbeitern des Thieme-Verlages für die exzellente und professionelle Arbeit zu bedanken.

„Bone is everybody's business!“

München, im April 2014 Reiner Bartl

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Teil I Knochen und Knochenstoffwechsel

1 Normaler Knochen und Mineralstoffwechsel

1.1 Evolution des Skeletts

1.1.1 Vom Urmeer bis zum Präkambrium

1.1.2 Die „kambrische Explosion“

1.1.3 Entwicklung des äußeren Skeletts

1.1.4 Entwicklung des inneren Skeletts

1.1.5 Kalziumphosphat – der neue Baustoff

1.1.6 Entwicklung der Wirbelsäule

1.1.7 Besiedlung des Festlandes

1.1.8 Knochengerüst und Blutbildung

1.1.9 Das menschliche Skelett

1.2 Struktur und Architektur des Skeletts

1.2.1 Aufgaben des Skeletts

1.2.2 Mikrostruktur des Knochens

1.2.3 Architektur des Skeletts

1.3 Wachstum, Umbau und Altern des Skeletts

1.3.1 Wachstum des Skeletts

1.3.2 Umbau des Skeletts

1.3.3 Altern des Skeletts

1.4 Regulation des Knochenumbaus

1.4.1 Hormone, Vitamine und Zytokine

1.4.2 RANK-RANKL-Osteoprotegerin-System

1.4.3 Kalziumsensitiver Rezeptor („Ca-sensing Receptor“, CaSR)

1.4.4 Gefäßsystem des Knochens

1.5 Mineralstoffwechsel (Homöostase)

1.5.1 Kalzium, Magnesium und Phosphat

1.5.2 Vitamin D

1.6 Literatur

Teil II Einteilung und Diagnostik der Knochenkrankheiten

2 Einteilung der Knochenkrankheiten

2.1 Knochenreaktionen

2.2 Topografische Einteilung

2.3 Pathologisch-anatomische Einteilung

2.4 Pathogenetische Einteilung

3 Diagnostik der Knochenkrankheiten

3.1 Anamnese und körperliche Untersuchung

3.2 Bildgebende Verfahren

3.2.1 Techniken

3.2.2 Aspekte der Bildgebung ausgewählter Knochenerkrankungen

3.3 Knochendichtemessung

3.3.1 Knochendichtemessung allgemein

3.3.2 DXA-Knochendichtemessung

3.3.3 QCT-Knochendichtemessung

3.3.4 Ultraschall-Knochendichtemessung

3.3.5 Empfohlene Messorte am Skelett

3.3.6 Indikationen zur Knochendichtemessung

3.3.7 Strahlenbelastung unter Knochendichtemessungen

3.4 Laborchemie und Knochenmarker

3.4.1 Laborchemisches Screening in der Osteologie

3.4.2 Laborchemische Parameter im Detail

3.4.3 Genetische Untersuchungen in der Praxis

3.5 Knochen- und Knochenmarkbiopsie

3.5.1 Entnahmeort und Biopsietechnik

3.5.2 Einbettungstechniken und Untersuchungsmethoden

3.5.3 Histomorphometrie des Knochens und Knochenmarks

3.5.4 Aussagekraft der Beckenkammbiopsie im Vergleich zur DXA-Messung und zu Röntgenaufnahmen der BWS und Hüfte

3.6 Literatur

Teil III Therapie der Knochenkrankheiten

4 Therapie der Knochenkrankheiten

4.1 Medikamentöse und physikalisch-medizinische Schmerztherapie

4.1.1 Medikamentöse Schmerztherapie

4.1.2 Physikalisch-medizinische Therapie und Schmerztherapie

4.2 Bewegungs- und Sporttherapie

4.2.1 Definition und Wirkweise

4.2.2 Biologisch-sportmedizinische Grundlagen

4.2.3 Therapieplanung bei Funktionsstörungen im Bewegungssystem

4.2.4 Therapiebausteine

4.3 Mineralien und Vitamine

4.3.1 Kalzium

4.3.2 Vitamin D3

4.3.3 Aktive Vitamin-D-Metabolite

4.3.4 Andere osteotrope Vitamine, Mineralien und Spurenelemente

4.4 Hormonersatztherapie (HRT)

4.4.1 Hormonersatztherapie in der Postmenopause

4.4.2 Phytoöstrogene

4.4.3 Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs)

4.4.4 Testosteron

4.4.5 Anabolika

4.5 Bisphosphonate (BP)

4.5.1 Übersicht und Indikationen

4.5.2 Chemie und Wirkmechanismen

4.5.3 Pharmakokinetik

4.5.4 Nebenwirkungen

4.5.5 Bisphosphonatinduzierte Kiefernekrose

4.5.6 Kontraindikationen

4.6 Andere Medikamente

4.6.1 Strontium-Ranelat

4.6.2 Teriparatid, Parathormon (PTH) und PTHrP

4.6.3 Denosumab

4.6.4 Kalzitonin und Fluoride

4.6.5 Medikamente mit knochenaufbauender „Nebenwirkung“

4.6.6 Neuentwicklungen

4.7 Monitoring

4.7.1 Einnahmetreue

4.7.2 Monitoring antiresorptiver Therapie

4.7.3 Monitoring osteoanaboler Therapie

4.7.4 Therapieversager?

4.8 Literatur

Teil IV Knochenbrüche

5 Versorgung von Frakturen

5.1 Hintergrund

5.2 Frakturheilung

5.3 Ursachen der Frakturneigung

5.4 Versorgung von osteoporotischen Frakturen

5.4.1 Proximale Humerusfrakturen

5.4.2 Distale Radiusfrakturen

5.4.3 Proximale Femurfrakturen

5.4.4 Atypische Femurfrakturen

5.4.5 Wirbelkörperfrakturen

5.4.6 Andere Frakturen

5.4.7 Ausblick

5.5 Stürze und Sturzprävention

Teil V Systemische Knochenkrankheiten

6 Osteoporose

6.1 „Erniedrigte Knochendichte“

6.2 Postmenopausale (Typ-I-) Osteoporose

6.2.1 Pathogenese und Häufigkeit

6.2.2 Definition

6.2.3 Schweregrade

6.2.4 Risikofaktoren

6.2.5 Vorsorgeprogramm

6.2.6 Rationelle Diagnostik

6.2.7 Rationelle Therapie

6.2.8 Kombinationen von Medikamenten

6.2.9 Gesundheitsökonomische Aspekte

6.3 Osteoporose bei Kindern

6.4 Osteogenesis imperfecta (OI)

6.5 Prämenopausale Osteoporose

6.6 Schwangerschaftsassoziierte Osteoporose

6.7 Senile (Typ-II-) Osteoporose

6.8 Osteoporose des Mannes

6.9 Sekundäre Osteoporosen

6.9.1 Osteoporose assoziiert mit systemischen entzündlichen Erkrankungen

6.9.2 Osteoporose assoziiert mit Diabetes mellitus (DM)

6.9.3 Osteoporose assoziiert mit Leber- und Magen-Darm-Erkrankungen

6.9.4 Osteoporose nach Verbrennungen

6.10 Literatur

7 Andere systemische Knochenkrankheiten

7.1 „Hypokalzämie“

7.2 Osteomalazie und Rachitis

7.3 AIDS-Osteopathie

7.4 „Hyperkalzämie“

7.5 Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

7.6 „Erhöhte Knochendichte“

7.7 Osteosklerosen und Hyperostosen

7.7.1 Osteopetrose (Marmorknochenkrankheit)

7.7.2 Pyknodysostose

7.7.3 Hepatitis-C-assoziierte Osteosklerose (HCAO)

7.7.4 Progressive diaphysäre Dysplasie (Morbus Camurati-Engelmann)

7.7.5 Diffuse idiopathische Skeletthyperostose (DISH)

7.8 Angeborene Erkrankungen des Bindegewebes

7.8.1 Mukopolysaccharidosen

7.8.2 Marfan-Syndrom

7.8.3 Ehlers-Danlos-Syndrom

7.8.4 Osteogenesis imperfecta

7.8.5 Homozystinurie

7.9 Literatur

Teil VI Lokale Knochenkrankheiten

8 Lokale Knochenkrankheiten

8.1 „Knochenläsion“

8.2 Osteodysplasien

8.2.1 Fibröse Dysplasie des Knochens

8.2.2 SAPHO-Syndrom

8.2.3 Osteopoikilie

8.2.4 Melorheostose

8.2.5 Dysostosen

8.3 Osteomyelitis

8.4 „Formveränderungen des Skeletts“

8.4.1 Formveränderungen des Skeletts als Resultat von Entwicklungsstörungen

8.4.2 Formveränderungen des Skeletts als Resultat einer ossären Erkrankung

8.4.3 Formveränderungen des Skeletts als Resultat traumatischer Einflüsse

8.4.4 Formveränderungen des Skeletts als Resultat toxisch/medikamentöser Einflüsse

8.5 Morbus Paget des Knochens

8.6 Gorham-Stout-Syndrom („Vanishing Bone Disease“)

8.7 Knochenmarködem-Syndrom (KMÖS)

8.8 Morbus Sudeck („Complex regional Pain Syndrome“, CRPS)

8.9 Knochennekrosen

8.10 „Weichteilverkalkung“

8.11 Heterotope Kalzifikation und Ossifikation

8.11.1 Dystrophische Verkalkungen

8.11.2 Verkalkungen bei Kollagenerkrankungen

8.11.3 Verkalkungen bei Störungen der Mineralhomöostase

8.11.4 Spondylosis ochronotica

8.11.5 Heterotope Ossifikationen

8.12 Periprothetische Osteoporose

8.13 Literatur

Teil VII Organe/Gewebe und Knochen

9 Knochenmark und Knochen

9.1 „Myelogene Osteopathie“

9.2 Knochenveränderungen bei Anämien

9.3 Osteomyelosklerose-Syndrom (OMS)

9.4 Knochenveränderungen bei Speicherkrankheiten

9.4.1 Lipidspeicherkrankheiten (lysosomale Speicherkrankheiten)

9.4.2 Histiozytose X (Langerhans-Zell-Histiozytose)

9.5 Systemische Mastozytose

9.6 Knochenveränderungen bei malignen Lymphomen (ML)

9.6.1 T-Zell-Leukämien/Lymphome (ATLL)

9.6.2 Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

9.6.3 Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin, HD)

9.7 Tumorinduzierte Hyperkalzämie (TIH)

9.8 Multiples Myelom (MM)

9.9 Amyloidose

9.10 Literatur

10 Gelenke und Knochen

10.1 Pathogenese der Gelenkerkrankungen

10.2 Entzündungsinduzierter Knochenschwund bei rheumatischen Erkrankungen

10.2.1 Rheumatoide Arthritis

10.2.2 Ankylosierende Spondylitis

10.2.3 Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

10.2.4 Progressive systemische Sklerodermie

10.2.5 Arthritis psoriatica

10.2.6 Skelettsarkoidose (Morbus Jüngling)

10.3 Degenerative, metabolische und neurogene Gelenkerkrankungen

10.3.1 Arthrosis deformans

10.3.2 Osteochondrosis dissecans (OD)

10.3.3 Gichtarthropathie und Chondrokalzinose (Pseudogicht)

10.3.4 Neurogene Gelenkerkrankungen

10.4 Infektiöse Gelenkerkrankungen

10.5 Literatur

11 Niere und Knochen (renale Osteodystrophie)

11.1 Pathophysiologie

11.1.1 Sekundärer Hyperparathyreoidismus: traditionelle Betrachtung

11.1.2 Sekundärer Hyperparathyreoidismus: FGF23 und Phosphatretention

11.2 Epidemiologie

11.2.1 Biochemische Veränderungen bei CKD-MBD

11.2.2 Knochenveränderungen bei CKD-MBD

11.2.3 Gefäßverkalkungen

11.3 Leitlinien

11.4 Diagnostik

11.4.1 Biomarker

11.4.2 Bildgebung

11.4.3 Knochenbiopsie

11.5 Therapie

11.5.1 Kalzium- und Phosphathaushalt

11.5.2 Sekundärer Hyperparathyreoidismus

11.5.3 Osteoporose bei CKD-MBD

11.5.4 Der Knochen nach Nierentransplantation

11.5.5 Vitamin-D-Status und CKD-MBD

11.5.6 Outcome-Studien

11.6 Literatur

12 Nervensystem und Knochen

12.1 Nervale Steuerung des Knochengewebes

12.2 Leptin und Steuerung des Knochenumbaus

12.3 Osteopathien bei neuropsychiatrischen Krankheiten

12.4 Depression

12.5 Anorexia nervosa

12.6 Epilepsie

12.7 Multiple Sklerose und andere neurologische Krankheitsbilder

12.8 Neurogene (neuropathische) Osteoarthropathien

12.9 Neurologische Symptome bei Hypokalzämie-Syndrom

12.10 Literatur

13 Fettgewebe und Knochen

13.1 Adipositas und Knochenmasse

13.2 Adipositas und Frakturrisiko

13.3 Gewichtsverlust und Knochenmasse

13.4 Literatur

14 Muskulatur und Knochen

14.1 Sarkopenie und Knochenmasse

14.2 Muskeltraining und Knochenmasse

14.3 Immobilisationsosteoporose

14.4 Literatur

15 Immunsystem und Knochen

15.1 Osteoimmunologie

15.2 Osteomyelitis und Immunsystem

15.3 Literatur

16 Kiefer/Zähne und Knochen

16.1 Orale Knochenmasse im Alter

16.2 Zahnverlust und Osteoporose

16.3 Osteoporose-Therapie und orale Knochengesundheit

16.4 Andere Osteopathien und orale Knochengesundheit

16.5 Literatur

17 Nierensteine und Knochen

17.1 Häufigkeit der Nierensteine

17.2 Risikofaktoren für Nierensteine

17.3 Nierensteine und Knochenschädigung

17.4 Therapie der Nierensteine

18 Haut und Knochen

18.1 Vitamin D und Haut

18.1.1 Rolle von Vitamin D als Immunmodulator

18.1.2 Vitamin-D-Stoffwechsel der Haut

18.2 Vitamin-D-assoziierte Erkrankungen

18.2.1 Psoriasis

18.2.2 Atopisches Ekzem

18.2.3 Rosazea

18.3 Osteoma cutis bei Hauttumoren

18.4 Cushing-Syndrom

18.5 Sarkoidose

18.6 Erbkrankheiten

18.6.1 Proteus-Syndrom

18.6.2 Klippel-Trénaunay-Weber-Syndrom

18.6.3 Progerie

18.6.4 Osteogenesis imperfecta

18.7 Infektionen

18.7.1 Tuberkulose

18.8 Sonstige Erkrankungen

18.8.1 Sudeck-Syndrom

18.8.2 Trichodentoossäres Syndrom

18.8.3 Keratosis palmoplantaris

18.8.4 Primäre Pachydermoperiostose

18.8.5 Urticaria pigmentosa

18.9 Literatur

Teil VIII Tumor und Knochen

19 „Knochenschmerz“

19.1 Differenzialdiagnose

19.2 Pathogenese

19.2.1 Diagnostik

19.3 Therapie

19.4 Literatur

20 Knochenmetastasen

20.1 Allgemeines

20.1.1 Häufigkeit

20.1.2 Regionale Verteilung

20.1.3 Entstehung der Knochenmetastasen

20.1.4 Knochenreaktionen

20.1.5 Bisphosphonate (BP)

20.1.6 Denosumab

20.2 Ossär metastasiertes Mammakarzinom

20.2.1 Häufigkeit

20.2.2 Zirkulierende Tumorzellen

20.2.3 Komplikationen

20.2.4 Therapie

20.3 Andere ossär metastasierte Karzinome

20.3.1 Prostatakarzinom

20.3.2 Bronchialkarzinom

20.3.3 Nierenzellkarzinom

20.4 Literatur

21 Indikationen zu operativen Eingriffen bei metastasierten Karzinomen

21.1 Mammakarzinom

21.2 Bronchialkarzinom

21.3 Nierenzellkarzinom

21.4 Fazit der operativen Therapie

22 Knochentumoren

22.1 Klassifikation und Häufigkeit

22.2 Diagnostik

22.3 Einzeldarstellung

22.3.1 Osteoidosteom

22.3.2 Osteoblastom

22.3.3 Osteosarkom

22.3.4 Kartilaginäre Exostosen

22.3.5 Chondrome

22.3.6 Chondroblastom

22.3.7 Chondromyxoidfibrom

22.3.8 Chondrosarkom

22.3.9 Riesenzelltumor

22.3.10 Ewing-Sarkom und primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET)

22.4 Literatur

23 Tumorähnliche Knochenläsionen

23.1 Zystische Knochenläsionen

23.1.1 Juvenile Knochenzysten

23.1.2 Aneurysmale Knochenzysten (AKZ)

23.2 Fibröse Dysplasie

23.3 Sonstige Läsionen

Teil IX Medikamente/Ionisierende Strahlen und Knochen

24 Medikamente und Knochen

24.1 Glukokortikoide

24.2 Medikamente im Rahmen der Organtransplantation

24.3 Medikamente im Rahmen einer Tumortherapie

24.4 Antiepileptika (AEDs)

24.5 Antidepressiva

24.6 Heparin und Cumarinderivate

24.6.1 Heparin

24.6.2 Cumarin-Derivate (Vitamin-K-Antagonisten, VKA)

24.6.3 Faktor-Xa-Hemmer

24.7 Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

24.8 Andere Medikamente mit knochenschädigender Nebenwirkung

24.9 Medikamente mit knochenaufbauender „Nebenwirkung“

24.10 Mechanismen der medikamenteninduzierten Osteomalazie

24.11 Medikamenteninduzierte Osteonekrosen

24.12 Medikamente und Frakturheilung

24.13 Literatur

25 Ionisierende Strahlen und Knochen

25.1 Pathogenese der strahleninduzierten Osteopathie

25.2 Frakturrate im Bestrahlungsfeld

25.3 Strahlenwirkung auf die Knochenzellen

25.4 Knochenreaktionen nach Strahlenexposition

Teil X Anhang

26 Medikamentenliste

27 Literatur

27.1 Allgemeine weiterführende Literatur zum Thema „praktische Osteologie“

27.2 Weiterführende Literatur zu den einzelnen Kapiteln

28 Abbildungsnachweis

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

Teil I Knochen und Knochenstoffwechsel

1  Normaler Knochen und Mineralstoffwechsel

1 Normaler Knochen und Mineralstoffwechsel

1.1 Evolution des Skeletts

Reiner Bartl, Emmo von Tresckow

1.1.1 Vom Urmeer bis zum Präkambrium

Die Erde entstand vor rund 4500 Mio. Jahren. Dies entspricht rund einem Drittel seit der Entstehung des Kosmos. Die ältesten tierischen Fossilien (Vielzeller) stammen aus der Zeit um 500–1000 Mio. Jahren vor der Entstehung der Menschen.

Eine Tauchfahrt durch das Urmeer vor ungefähr 600 Mio. Jahren wäre sehr eintönig und unspektakulär verlaufen. Gerade 10 Mio. Jahre zuvor war die Erde aus einer mehrere Mio. Jahre dauernden Eiszeit erwacht, die selbst am Äquator Gletscher wachsen ließ. Die Erde hatte über viele Mio. Jahre ausgesehen wie gegenwärtig der Jupitermond Europa, dessen gesamte Oberfläche von einem mächtigen Eispanzer bedeckt ist. Die sonnenlichtabhängige, auf pflanzlicher Fotosynthese beruhende Biosphäre war erstarrt und völlig zusammengebrochen. Das Leben hatte harte Zeiten hinter sich und es bevölkerten nur einfachste Organismen die Ozeane. Der Meeresboden war bedeckt von festen Bakterienmatten und an den Küsten wuchsen durch die Fotosynthese von Blaualgen riesige Kalktürme, „Stromatolithen“. Von höheren, differenzierten Tieren keine Spur!

Auf dem Grund der Ozeane entlang der tektonischen Bruchzonen zwischen den qualmenden Schloten der „Black Smokers“ allerdings wimmelte es geradezu von bizarrem Leben. Die Biomasse in diesen Tiefseeoasen schätzen Experten auf mehrere Kilogramm pro Quadratmeter. Die Basis des Ökosystems in dieser Unterwelt konnte nicht die Fotosynthese der Pflanzen im Küstenbereich sein, sondern war eine Chemosynthese der Mikroben: Schwefelbakterien oxidierten den in den Schloten aufsteigenden Schwefelwasserstoff.

Im anschließenden Präkambrium entwickelten sich erste mehrzellige Lebewesen: Schwämme und Nesseltiere, primitive Vorfahren aller modernen Tierstämme. Langsam entwickelten sich wesentlich komplexere, spiegelbildlich aufgebaute Lebewesen („Bilateralia“). Diese Tiere hatten erstmals unterschiedliche Gewebe, ein Nervensystem, einen Blutkreislauf, innere Organe sowie Mund- und Darmöffnungen. In Gestein, das älter als 550 Mio. Jahre ist, findet man aber kaum Lebensspuren von diesen Tierarten. Die Tiere waren offensichtlich zu klein, zu weich und hatten kein Skelett, um erkennbare Fossilien im Gestein zu hinterlassen.

1.1.2 Die „kambrische Explosion“

50 Mio. Jahre später aber hatte sich das Bild gründlich gewandelt: Das ganze Meer wimmelte von vielfältigem Leben. Mit Beginn des Erdzeitalters Kambriumvor 550 Mio. Jahre wurden plötzlich Sedimente voller kleiner Schalen, Zähnchen und Stacheln abgelagert. Angesichts der schier endlosen Epoche von mehr als 3 Mrd. Jahren, in denen nur primitive Einzeller die Ozeane bevölkerten, musste jetzt ein Ereignis für die entscheidende Zündung dieses „Urknalls des Lebens“ aufgetreten sein. Diese „kambrische Explosion“ hatte wahrscheinlich sowohl äußere wie innere Ursachen:

Erwärmung und Zirkulation der Ozeane und zunehmende Sauerstoffkonzentration in der Atmosphäre: Nährstoffreiche Tiefenwässer strömten nach oben und überschwemmten die Schelfgebiete mit Nährstoffen.

Anreicherung der Ozeane mit Kalzium: Infolge der Erosion auf den Ur-Kontinenten wurden gewaltige Mengen an Kalzium und anderen Mineralien in die Meere gespült. Kalzium ist zwar bei zu hoher Konzentration ein Zellgift, die Lebewesen machten aber aus der Not eine Tugend: Sie verarbeiteten die Kalziummengen zu Schalen und Panzern – die Geburt der Außenskelette (Ektoskelette) (▶ Abb. 1.1). Die Hartschalen dienten anfangs v.a. als Schutz gegen hohe Wellen- und Strömungsbewegungen und markieren den Beginn der „kambrischen Radiation (Stammbaum)“ mit Entwicklung immer raffinierterer Skelette, die das Überleben garantierten.

Entwicklung von Fleischfressern: Das Auftreten der ersten „Raubtiere“ war ein wesentlicher Katalysator der Evolution und es begann ein unaufhörliches Wettrüsten zwischen Jägern und Gejagten, mit vielfältigen Möglichkeiten durch die neuen Gene: Greifarme, Stacheln, Flossen und Augen. Damit kam ein neues Gesetz der Evolution in die Welt: Fressen und gefressen werden. Natürlich hatte unter diesen Gegebenheiten derjenige einen Vorteil, der sich mit Panzern zu schützen vermochte.

Entwicklung von Panzern und Schalen: Das große Angebot von Kalzium und anderen Mineralien im Wasser beschleunigte die Entwicklung einer Vielfalt von Hartteilen zum Schutz vor den „Jägern“. Skelette erwiesen sich als eine bahnbrechende Erfindung im Sinne der Evolution. Durch Einlagerung von Kalziumkarbonat in organische Matrixgewebe entstanden schützende Panzer, Schalen und Dornen für die „Gejagten“, aber auch neuartige Jagdwerkzeuge wie Zähne und Klauen für die „Jäger“. Die Hartteile der Tiere aus der Zeit der „kambrischen Explosion“, einem geologisch kurzen Zeitraum von nur 10–20 Mio. Jahren, finden sich in den Becken ehemaliger Meere als meterdicke Sedimentschichten.

Abb. 1.1 Versteinerung eines riesigen Ammoniten, ein am Ende der Kreidezeit ausgestorbener fossiler Kopffüßer mit einem meist in einer Ebene in 4–12 Windungen aufgerollten Kalkgehäuse. Ammoniten hatten einen Durchmesser von 2–200cm, zahlreiche Scheidewände und mit Gas gefüllte Kammern.

Der kambrische Ozean erwies sich als „Spielwiese der Evolution“ mit Entwicklung merkwürdigster Kreaturen. Das früheste bekannte Lebewesen, das die hohe Konzentration von Mineralstoffen im Ozean nutze, ist Cloudina, ein 1,5cm kleines, längliches Wesen, das sich mit der Produktion von Wohnröhren gegen Feinde erfolgreich zu schützen wusste. Der überwiegende Anteil dieser Tiere starb wieder aus, doch unter denen, die sich durchsetzen konnten, befanden sich bereits die Vorläufer aller Tiere, die heute die Erde besiedeln. Biologisch erfolgreiche Modelle dagegen wie die Monoplacophora, primitive Vorläufer der Schnecken, haben 450 Mio. Jahre nahezu unverändert überdauert. Man findet zum Beispiel Neopilina immer noch als lebendes Fossil im Pazifik in 3000m Tiefe. Auch heute noch gibt es Tiere mit einem immer wieder angepassten äußeren Skelett, die also mit einer Schale oder Panzer umhüllt sind, etwa Muscheln, Insekten oder Spinnen.

1.1.3 Entwicklung des äußeren Skeletts

Nur wenige Tierarten wie etwa die Quallen (Nesseltiere) kommen ganz ohne Körperstütze aus, sie haben aber mit Einsatz von starken Giften andere Strategien zur Verteidigung entwickelt. Ein großer Nachteil der Tiere mit Panzern und Schalen liegt in der geringen Beweglichkeit und im geringen Fluchtpotenzial gegenüber den zunehmend schneller werdenden Jägern. Eine wichtige Entwicklung stellen kräftige Muskeln dar, die den Körper der Schnecken mit dem Gehäuse verbinden. Bei Gefahr vermögen sie sich rasch in die schützenden Kammern zurückzuziehen. Die scharnierartige Verbindung zweier Schalen bei Muscheln ermöglichen eine ruckartige Fortbewegung und weitere Mobilität. Eine Tiergruppe übertrifft aber mithilfe eines ausgeklügelten Muskel-Skelett-Systems und dessen Segmentierung alle anderen an Vielfalt: die Gliederfüßer. Von ihnen stammen später alle Insekten, Krebstiere, Spinnen und Tausendfüßer ab. Die ausgeklügelte Mischung von Kalzium, Eiweiß und Kohlenhydrat, bekannt als Chitin, erlaubt die Konstruktion unterschiedlichster Organe wie Fangarme, Scheren, Zangen und Kauwerkzeuge. Einen großen Nachteil aber hat das Außenskelett der Gliederfüßer: Sie zwängt die Tiere in ein steifes Korsett und erlaubt kein weiteres Wachstum. Der Akt einer „Häutung“ bedeutet in der gefahrvollen Unterwasserwelt aber eine unverzeihliche, ja tödliche Fehlentwicklung.

1.1.4 Entwicklung des inneren Skeletts

Tiere mit einem inneren Skelett, einem Gerüst aus Knorpel, Knochen oder einer Kombination von beidem, sind Fische, Amphibien, Reptilien, Vögel und Säugetiere. Die Nachfolger der Chordatiere, die heutigen Wirbeltiere, verlagerten das stützende Außenskelett (Ektoskelett) nach innen (Endoskelett), entwickelten ein ausgeklügeltes Muskelsystem und gewannen dadurch eine bedeutend höhere Beweglichkeit (▶ Abb. 1.2). In der Tat brachte die Umstellung vom Außen- zum Innenskelett einen entscheidenden Vorteil für die Entwicklung des Bewegungsapparates und vergrößerte v.a. den Aktionsradius. Die Geschwindigkeit der Fortbewegung wurde entscheidend für das Überleben und damit zur Triebfeder der weiteren Evolution. Auch das Wachstum der Lebewesen wird nicht mehr eingeschränkt.

Abb. 1.2 Evolution des Skelettes, von Wohnröhren bis zum menschlichen Skelett.

1.1.5 Kalziumphosphat – der neue Baustoff

Ein weiterer Fortschritt in der Entwicklung eines stabilen, aber leichten Innenskelettes (Endoskelett) und für Beweglichkeit liegt im chemischen Bereich: Das in den Hartteilen eingebaute Kalziumkarbonat wird durch kristallines Kalziumphosphat ersetzt. Im Meereswasser und auf dem Land waren riesige Mengen des Minerals Kalzium komplex mit Pyrophosphat gelöst. Durch enzymatische Spaltung des Pyrophosphats in Phosphat wurde schwerlösliches Kalziumphosphat in Form von Hydroxylapatit Ca10 (PO4)6OH] in die neu entwickelte Knochenmatrix eingelagert (▶ Abb. 1.3). Dieses Baumaterial bestehend aus Kollagen und wenigen Nanometer großen Kalziumphosphatkristallen ist gegenüber dem unelastischen, brüchigen und leicht löslichen Kalziumkarbonat der Schalentiere fester, elastischer und säureresistenter – der ideale Baustoff für die Anforderungen der Leichtbauweise.

Abb. 1.3 Enzymatische Spaltung von Kalzium-Pyrophosphat im extrazellulären Raum und Einbau von kristallinem Kalziumphosphat in Form von Hydroxylapatit in die Knochenmatrix.

1.1.6 Entwicklung der Wirbelsäule

Vor etwa 500 Mio. Jahren tauchte ein kleiner, unscheinbarer und urtümlicher Fisch auf, der beim Überlebenskampf nicht mehr auf einen Panzer, sondern auf eine simplen biegsamen Stützstab aus Bindegewebe im Körperinneren baute. Das machte ihn zu einem besonders schnellen und wendigen Schwimmer. Aus diesem Stab entwickelte sich allmählich die gegliederte Wirbelsäule, anfangs aus Knorpel, später aus Knochen (Knorpel- und Knochenfische). An die Wirbel schließen sich Gräten bzw. Rippen an, die den Körper schützen und weiteren Muskeln Halt bieten. Neben der Optimierung der Fortbewegung entstehen im Bereich der Kiemen knöcherne Kiefer, mit denen die Fische ihre Beute ergreifen und zermalmen können. Einige Arten werden so zu den größten Räubern der Ozeane: die tonnenschweren Haie.

1.1.7 Besiedlung des Festlandes

Nachdem an der Grenze Silur/Devon (vor etwa 400 Mio. Jahren) die Pflanzen das Festland zunehmend besiedelten, konnten in der Folge nun auch die tierischen Organismen auf das Land folgen. Im ausgehenden Devon (vor etwa 350 Mio. Jahren) spalteten sich die Amphibien aus der Gruppe der Knochenfische ab und begannen das Festland zu besiedeln. Aus ihnen entwickelten sich die Reptilien, die die Hauptvertreter der Wirbeltiere ab dem Karbon darstellten. Die Belastung durch die Schwerkraft auf dem Lande stellte besondere Ansprüche an die Belastbarkeit des Knochens, die mit vielfältigen Neuerungen bzgl. einer Leichtbauweise gemeistert wurde: die „Spongiosierung“ und die „Lamellierung“ des Knochengewebes. Zusätzlich wurde durch die Entwicklung von Markhöhlen Raum für die Blutbildung, für das Knochenmark geschaffen.

Die nächste Entwicklungsstufe waren die Dinosaurier, die bis Ende der Kreidezeit (etwa vor 60 Mio. Jahren) Herrscher auf der Erde waren. Die Ankylosaurier schützten sich mit dicken Knochenplatten in ihrer Haut (Prinzip der uneinnehmbaren Festung gegenüber Fleischfressern). Diese Rüstung entwickelte sich in den ersten Lebensjahren und verschlang Unmengen von Kalzium und Phosphat. Bonner Paläontologen konnten kürzlich zeigen, dass die Panzer-Dinos ihre langen Skelettknochen als Mineralquelle nutzten und wahrscheinlich in der Jugend phasenweise unter starkem Knochenschwund litten. Sobald die Panzerung komplett war, wurde der Knochen in den Extremitäten wieder verstärkt.

Vor dem jähen Aussterben der Dinosaurier entwickelten sich die Vögel mit der Modellierung besonders leichter Knochen (Prinzip des elastischen, belastbaren spongiösen Knochens). Der bis heute anhaltende Siegeszug der Säugetiere begann mit dem Massensterben der Dinosaurier vor etwa 60 Mio. Jahren.

1.1.8 Knochengerüst und Blutbildung

Ein weiterer Fortschritt in der Evolution des Skelettes stellt das Zusammenspiel der Blutbildung und des Knochens dar. Das Knochenmark findet in den zahlreichen Spongiosaräumen des Skelettes Schutz, andererseits werden wichtige Knochenzellen direkt aus dem Knochenmark rekrutiert (Osteoklasten von der hämatopoietischen Stammzelle und Osteoblasten von der Stromazelle), sodass man mit Recht von einer anatomischen wie funktionellen Einheit, dem Knochen-Knochenmark-System spricht. Der ständig ablaufende Knochenumbau („Modelling“ und „Remodelling“) und die Frakturheilung wären ohne Rekrutierung von Zellen und ohne Blutversorgung aus dem benachbarten Knochenmark nicht denkbar.

1.1.9 Das menschliche Skelett

Diese Stadien der Entwicklung des Lebens im Wasser und auf Erden lassen sich durch Fossilienfunde belegen. Damit lässt sich die Entwicklung des intelligenten inneren Skelettes aus einfachen äußeren Schalen und Panzern in den Versteinerungen eindrucksvoll chronologisch nachvollziehen. Das derzeitige moderne Skelett der Säugetiere besticht einerseits durch seine Belastbarkeit und Elastizität (Widerstand gegen die allgegenwärtige Schwerkraft), andererseits durch sein niedriges Gewicht (Vorteile für Beweglichkeit und schnelle Fortbewegung). So fällt insbesondere das Vogelskelett durch die Raffinesse seiner Leichtbauweise auf, die das Fliegen erst ermöglicht. Das heutige menschliche Skelett ist in allen Strukturordnungen – vom molekularen über den mikroskopischen bis zum makroskopischen Bereich – ein über 500 Mio. Jahre weiterentwickeltes Meisterwerk der Bioarchitektur!

Zusammenfassung

die Entwicklungsgeschichte des Skeletts – entscheidend für das Überleben von Lebewesen im Wasser und auf dem Lande

die „kambrische Explosion“ – Geburtsstunde des Außenskeletts

die Entwicklung von Panzern und Greifarmen – ständiges Wettrüsten von Jägern und Gejagten

die Entwicklung des Innenskeletts – entscheidender Vorteil für Wachstum und Überleben

die Umstellung von Kalziumkarbonat auf Kalziumphosphat – Basis für den hochwertigen Knochenbaustoff Hydroxylapatit und die Leichtbauweise des Knochens

die Entwicklung der Wirbelsäule und des Muskelsystems – Grundlage für schnelle Beweglichkeit bis hin zu den Säugetieren

die Funktionseinheit „Knochen-Knochenmark-System“ – Basis für den dynamischen Knochenumbau

1.2 Struktur und Architektur des Skeletts

Reiner Bartl

Das Skelett besteht aus 220 einzelnen Knochen, es wiegt ungefähr 10kg und macht etwa 15% des Körpergewichts aus (▶ Abb. 1.4). Eine Grobunterteilung unterscheidet das Skelett des Stamms (Rumpf- oder Axialskelett) vom Skelett der Extremitäten (Extremitätenskelett oder peripheres Skelett). Diese Unterscheidung ist gerade bei der Entstehung der Osteoporose von Bedeutung, da beide Anteile aufgrund ihres architektonischen Aufbaus und Knochenumbaus unterschiedlich stark und schnell von Knochenschwund betroffen werden.

Abb. 1.4 Das Skelett setzt sich aus 220 Einzelknochen zusammen. Hier ist das Rumpfskelett mit Schulter und Beckengürtel abgebildet. Die Pfeile symbolisieren häufige Frakturstellen bei Osteoporose: 1=Oberschenkelhalsfraktur, 2=pertrochantäre Femurfraktur, 3=Wirbelkörperfrakturen, 4 = Kreuzbeinfraktur, 5=Sitz- und Schambeinfrakturen, 6=Rippenfrakturen, 7=proximale Humerusfraktur, 8=Schlüsselbeinfraktur. Nicht im Bild: distale Radiusfraktur.

1.2.1 Aufgaben des Skeletts

Als Organ hat das Skelett 4 wesentliche Aufgaben zu erfüllen:

Stütz- und Fortbewegungsfunktion

Schutzfunktion: Das Skelett gibt uns auch Schutz vor äußeren Einwirkungen. So schützen die Rippen Herz und Lunge, der Schädel unser Gehirn vor Verletzungen.

Knochen-Knochenmark-System:Das Knochengewebe ist mit dem blutbildenden System viel enger verknüpft als bisher angenommen. Beide Funktionssysteme – Hämatopoiese und Skelett – haben eine gemeinsame Hülle, gemeinsame Vorläuferzellen und ein gemeinsames hochspezialisiertes Gefäßsystem mit einer hohen Durchblutungsrate.

Mineraldepotfunktion: Der Knochen ist die größte Mineralbank unseres Körpers: 99% des gesamten Kalziums, 85% des Phosphats und 50% des Magnesiums sind im Knochen gespeichert. Ungefähr 1–1,5kg Kalzium sind als Hydroxylapatit im Knochen eingebaut. Die lebenswichtige Kalziumhomöostase bedient sich des Skeletts in Mangelsituationen als fast unerschöpfliches Kalziumdepot. Die Mobilisation von Kalzium aus dem Knochen und die Einlagerung von Kalzium in das Skelett werden über das Parathormon in Verbindung mit aktivem Vitamin D gesteuert.

1.2.2 Mikrostruktur des Knochens

Der Knochen hat 2 mechanische Eigenschaften zu erfüllen: Belastbarkeit und Elastizität bei möglichst niedrigem Gesamtgewicht. Dies ist möglich durch die Verwendung mehrerer Strukturordnungen, vom makroskopischen über den mikroskopischen bis zum molekularen Bereich:

funktionsangepasste Knochengeometrie

belastungsabhängige Mischung kompakten und spongiösen Knochens

Bälkchenarchitektur mit Ausbildung von Knotenpunkten

lamelläre Strukturierung des Knochengewebes

Ausbildung von Kollagenfibrillen und Filamenten

seilförmig angeordnete Kollagenmoleküle und „Cross-linking“

ausgewogene Mischung von Matrix und Mineralien

Die mineralisierte Knochensubstanz besteht zu 50% aus organischen Materialien, zu 25% aus organischer Grundsubstanz (Matrix) und zu 25% aus Wasser. Die Matrix enthält 90% Kollagen-Typ 1 und 10% andere nicht kollagene Proteine, z. B. die Glykoproteine Osteokalzin, Osteonektin, Bone Sialoprotein, Osteopontin, Fibronektin sowie verschiedene Proteoglykane. Diese Proteine organisieren die extrazelluläre Matrix und koordinieren die Matrix-Mineral-Interaktionen. Die Elastizität des Knochens wird v. a. erreicht durch eine spezielle Mischung der Baumaterialien, die wir im Bauwesen als Prinzip der Spannbetonbauweise kennen: die „2-Phasen-Komponente“. So besteht der Knochen aus einer elastischen Knochenmatrix, in der Kollagenmoleküle in Schichten lamellär angeordnet sind (▶ Abb. 1.5, ▶ Abb. 1.5a, ▶ Abb. 1.5b). Dazwischen wird Kalzium und Phosphat in nanokristalliner Form (Hydroxylapatit) kristallin eingelagert und verfestigt, vergleichbar mit Beton bei der Spannbetonbauweise zwischen den Stahldrähten. Wegen seiner Kristallstruktur besitzt der Knochen piezoelektrische Eigenschaften (bei Einwirkung von Druck oder Zug auf die Kristalle tritt an den Oberflächen eine elektrische Spannung auf). Verschiedene Spurenelemente, Wasser (entspricht 10% der Knochenmasse) und Riesenmoleküle („Mukopolysaccharide“) dienen als Leim, der die Proteinseile mit den Mineralkristallen fest verbindet. Das Kollagen ist für die Elastizität, die kristallinen Mineralien sind für die Festigkeit und Rigidität des Knochens zuständig. Die Kollagenbündel sind in parallel angeordneten lamellären Matrixschichten angeordnet und durch Kittlinien verknüpft. Lipide machen weniger als 2% der Knochentrockenmasse aus, sie beeinflussen aber ebenfalls Eigenschaften des Knochens.

Abb. 1.5 Struktur des Knochens.

Abb. 1.5a Lamelläre Anordnung der Kollagenfibrillen im Knochenbälkchen, mit Einlagerung von Hydroxylapatit zwischen den „Kollagenseilen“. Dieses Bauprinzip der „2-Phasen-Komponente“ ermöglicht eine hohe Elastizität und Belastbarkeit des Knochens.

Abb. 1.5b Bauprinzip der Kompakta mit Darstellung der Lamellierung, der Osteone und der osteozytären Lakunen im Polarisationslicht. Angrenzender Markraum am oberen Bildrand.

1.2.3 Architektur des Skeletts

Der äußere Anblick des Knochengerüsts verbirgt die durchdachte Architektur. Erst im Schnitt oder im Röntgenbild können wir die beiden Bauprinzipien erkennen (▶ Abb. 1.6):

Kompakta, Kortikalis, Knochenrinde Die Kortikalis der langen Röhrenknochen ist aus Osteonen oder Havers-Systemen aufgebaut. Diese bestehen aus parallel zur Längsrichtung der Diaphyse angeordneten Knochenzylindern, ungefähr 5mm lang und aus 5 – 20 Ringen bestehend. Die Querverbindungen werden als Volkman-Kanäle bezeichnet. In diesem Rohrsystem verlaufen die vom Periost her einmündenden Blutgefäße und Nervenfasern (▶ Abb. 1.5, ▶ Abb. 1.5b). Die Kortikalis der platten Knochen (z.B. Schulterblatt, Schädelkalotte) ist dagegen aus versetzten Knochenplättchen aufgebaut.

Spongiosa, trabekulärer Knochen, Knochenbälkchen Einen anderen Aufbau finden wir im axialen Skelett (Schädel, Wirbelsäule, Thorax und Becken). Diese Knochen sind wie ein von fester Hülle umgebener Schwamm konstruiert (▶ Abb. 1.8). Auf den ersten Blick wirken die Knochenbälkchen ungeordnet, bei genauer Betrachtung zeigen die Bälkchen oder Platten eine exakte Anpassung an die Belastungslinien („Trajektionslinien“). Je dichter die Verknüpfungspunkte („Knotenpunkte“) der Bälkchen ausgebildet sind, desto stabiler ist der Knochen.

Abb. 1.6 Normale Knochenarchitektur des proximalen Oberschenkels und eines Wirbels: links im anatomischen Längsschnitt und rechts im Röntgenbild. Beachte die filigrane Spongiosastruktur mit den Trajektionslinien und die dicke Kompakta des Röhrenknochens.

Abb. 1.7 Aufbau eines Röhrenknochens. Unten: in der Mitte aufgeschnitten. Oben: vergrößerter Ausschnitt mit Kompakta und Spongiosa sowie Blutversorgung.

Abb. 1.8 Normale Spongiosa in dreidimensionaler Darstellung. Anschnitt einer in Acrylat eingebetteten Beckenkammbiopsie mit Darstellung der schwammartigen Spongiosa.

Die Gesamtmasse des normalen Skelettes beträgt 10kg, wobei 8kg auf kompakten Knochen und nur 2kg auf Spongiosa entfallen. Dafür hat die Spongiosa eine 10-fach größere Oberfläche als die Kompakta. Während im peripheren Skelett die Röhrenknochen (▶ Abb. 1.7) mit hohem Anteil an kompakten Knochen dominieren, findet sich im axialen Skelett v. a. spongiöser Knochen mit extrem großer Knochenoberfläche (z. B. Wirbelkörper, Beckenkamm) (▶ Abb. 1.8). Das Axialskelett ist daher wesentlich anfälliger für Knochenschwund und weist besonders früh Zeichen einer Osteoporose auf. Im Rahmen einer Früherkennung der Osteoporose muss daher im Bereich des Axialskeletts gemessen werden.

Die Belastbarkeit (Festigkeit) des Knochens wird von mehreren Parametern beeinflusst:

Knochenmasse (QCT- und DXA Messungen)

Knochengeometrie (z. B. Länge des Oberschenkelhalses)

Knochenarchitektur (Abstimmung der Spongiosa- und Kompaktastrukturen)

Knochenumbau (Resorptionslakunen=potenzielle Frakturstellen)

Knochenmineralisation (Osteomalazie)

Knochenmatrix (Störung der Lamellierung bei Osteogenesis imperfecta)

Zusammenfassung

das menschliche Skelett – hochkompliziertes Zusammenspiel von 220 form- und funktionsgerechten Einzelknochen

das Knochengewebe vereint die beiden wesentlichen Baueigenschaften Rigidität und Elastizität – bei gleichzeitig niedrigem Gesamtgewicht

das Knochengewebe – „High-Tec“ bis in den molekularen Bereich des Kollagens und befähigt zur Selbstreparatur

die Entwicklung des Kollagens – Startschuss für die rasante Verbreitung aller Vielzeller

1.3 Wachstum, Umbau und Altern des Skeletts

Reiner Bartl

1.3.1 Wachstum des Skeletts

Die Ausbildung des Skelettes wird intrauterin festgelegt, das Wachstum wird in der Kindheit und Pubertät umgesetzt („Modelling“). Die Knochenentwicklung beginnt mit einer Mesenchymverdichtung, die gegen Ende der Embryonalzeit großteils durch knorpelige Umwandlung ersetzt wird. Beim 3 Monate alten Fetus entsteht Knochen entweder indirekt über ein wachsendes Knorpelmodell oder direkt durch die Entwicklung von Osteoblasten. Die„enchondrale Ossifikation“ erfolgt, indem die Extrazellulärsubstanz der Chondrozyten mineralisiert und die Chondrozyten durch Osteoblasten ersetzt werden. Der überwiegende Teil der Knochen entwickelt sich auf diese Weise als „Ersatzknochen“. Dagegen werden die Knochen des Gesichtsschädels, des Schädeldaches und das Schlüsselbein direkt über die mesenchyme Osteoblastenbildung gebildet („desmale Ossifikation“). Bei der Geburt sind nur wenige Knochenteile fertig angelegt und werden erst nach und nach, spätestens bis zum 5. Lebensjahr aus Knorpel oder Bindegewebe zum festen, lamellären Knochen umgebaut. Vom ursprünglichen Knorpelskelett bleibt Knorpel im Bereich der Nase, des Kehlkopfes, der Rippenknorpel und der Gelenkflächen erhalten. Es finden sich Unterschiede in der Wachstumsaktivität zwischen proximalem und distalem Epiphysenknorpel, wobei das Femur hauptsächlich im Bereich des distalen Knochenabschnittes wächst. Das Knochenwachstum („Modelling“) wird in der Pubertät mit Verknöcherung der Wachstumsfugen abgeschlossen.

1.3.2 Umbau des Skeletts

Auch im Erwachsenenalter wird der Knochen ständig umgebaut und den wechselnden Bedürfnissen angepasst. Zudem verliert die alternde Knochensubstanz durch Mineralverlust und Matrixalterung an Festigkeit und Elastizität, sie bricht leichter. Die gesamte Knochensubstanz wird daher in regelmäßigen Abständen ausgetauscht und erneuert. Für die ständigen Reparaturen und Anpassungen bedient sich das Skelett spezialisierter „Bautrupps“ (▶ Abb. 1.9). Dieser Materialaustausch („Remodelling“) dient folgenden Aufgaben:

Kalziummobilisation im Rahmen der Kalziumhomöostase

Ersatz des alten Knochengewebes

Adaptation an neue Belastungsanforderungen

Reparatur beschädigten Knochens

Dabei geht es nicht nur um Reparatur und Heilung von Brüchen ganzer Knochen, sondern auch um Tausende mikroskopisch kleiner Perforationsbrüche der Knochenbälkchen („Mikrofrakturen“, „Microdamages“), die neben der Knochendichte das Frakturrisiko mitbestimmen.

Abb. 1.9 Darstellung eines „Bautrupps“ des Knochengewebes, bestehend aus knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten), knochenanbauenden Zellen (Osteoblasten) und knochenerhaltenden und regulierenden Zellen (Osteozyten und Bone lining Cells), einschließlich deren Vorläuferzellen.

Mesenchymale und hämatopoietische Stammzellen (MSC und HSC) Die spezialisierten Zellsysteme des Knochengewebes leiten sich von der mesenchymalen (Osteoblast, Osteozyt) und der hämatopoietischen Stammzelle (Monozyt, Osteoklast) ab. Von der mesenchymalen Stammzelle leiten sich weitere differenzierte Zellen der verschiedenen mesenchymalen Gewebe ab (Myoblast, Fibroblast, Adipozyt) (▶ Abb. 1.10).

Abb. 1.10 Die Entwicklung der unterschiedlichen Bindegewebszellen aus der mesenchymalen Stammzelle (MSC), die wiederum vom Perizyt der Gefäßwand abstammen soll (Quelle: ▶ [1]).

Osteoklasten (knochenabbauende Zellen) Sie bauen exklusiv alten, schwachen Knochen in nur wenigen Tagen ab (▶ Abb. 1.11, ▶ Abb. 1.12). Diese mehrkernigen Riesenzellen leiten sich von Monozyten des Knochenmarks ab, sind also Zellen der Hämatopoiese. Zwei Zytokine sind für die basale Osteoklastogenese ausreichend: RANKL und CSF-1. Diese Proteine werden von den Stromazellen des Knochenmarks und von Osteoblasten produziert. Charakteristisch für den Osteoklasten ist die stark gefaltete Zellmembran („Ruffled Border“) auf der Knochenoberfläche. Hier werden große Mengen proteolytischer Enzyme und Salzsäure sezerniert, die das Mineral auflösen und die restliche phagozytierte Matrix im Zytoplasma verdauen (▶ Abb. 1.13). Die Rekrutierung, Differenzierung und Aktivierung der Osteoklasten werden durch zahlreiche Hormone (Parathormon, Östrogen, Leptin, Schilddrüsenhormone) und Wachstumsfaktoren gesteuert. Osteoklasten haben auch Östrogenrezeptoren, wobei Östrogen v. a. die Rekrutierung der Osteoklasten unterdrückt.

Abb. 1.11 Drei unterschiedlich aktive Osteoklasten in Nachbarschaft einer tiefen Resorptionslakune.

Abb. 1.12 Form und Funktion des Osteoklasten.

Abb. 1.13 Aktiver Osteoklast mit „Ruffled Border“, Auflösung des Knochenminerals durch saures Milieu (unterer und rechter Bildrand) und Phagozytose mit enzymatischer Aufspaltung der restlichen Matrix (linker Bildrand). EM.

Osteoblasten (knochenaufbauende Zellen) Diese mesenchymalen Zellen bauen langsam über viele Wochen neuen Knochen wieder auf (▶ Abb. 1.14, ▶ Abb. 1.14a, ▶ Abb. 1.14b). Sie stammen von der mesenchymalen Stammzelle ab und wandeln sich abschließend in „Endosteal lining Cells“, Osteozyten oder Adipozyten (Fettzellen) um. Ihre Hauptfunktion ist die Synthese von Knochenmatrix, insbesondere Kollagen-Typ 1, Osteocalcin, Osteonektin und Bone Morphogenic Protein (BMP). Osteoblasten haben ebenfalls Östrogenrezeptoren. Viele Hormone und Zytokine steuern die Osteoblasten: IGFs, TGF-β, FGFs, PDGF, BMPs und Prostaglandine. Fluoride, Statine, Strontium und PTH aktivieren, Leptin und sympathische Nervenfasern dagegen hemmen die Knochenproduktion.

Abb. 1.14 Knochenaufbau durch Osteoblasten.

Abb. 1.14a Aktiver Osteoblastensaum mit neugebildeter Osteoidschicht. Weites Sinusgefäß in enger Nachbarschaft zu den Osteoblasten als Zeichen einer hohen Durchblutungsrate und intensiven Stoffwechselaktivität.

Abb. 1.14b Spezielle Darstellung des Osteoidsaums (neu gebildete Knochenmatrix, rot) bedeckt von aktiven Osteoblasten. Mineralisierter Knochen (blau) und Hämatopoiese (obere Bildhälfte).

Osteozyten (knochenüberwachende Zellen) Etwa jeder 10. auf der Knochenoberfläche liegende Osteoblast wird in das neu gebildete Knochengewebe eingebaut und entwickelt sich zum Osteozyten. Sie liegen in Lakunen und sind durch verzweigte Kanälchen (Canaliculi) untereinander verbunden (▶ Abb. 1.15, ▶ Abb. 1.15a, ▶ Abb. 1.15b). Die Oberfläche der Lakunen und Kanälchen wird auf 1200m2 geschätzt. Die Funktion der Osteozyten ist noch wenig erforscht. Sie spielen eine wichtige Rolle im Transport von organischen und anorganischen Stoffen im Knocheninneren. Wahrscheinlich registrieren sie den Muskelzug am Knochen als piezoelektrische Spannung und geben diese Signale an die auf der Knochenoberfläche liegenden Baueinheiten weiter. Sie registrieren auch das Altern der Knochensubstanz und leiten deren Umbau ein. Fasst man die Funktionen der Osteozyten zusammen, so fällt auf, dass diese Zellen aktiv im Prozess des Knochenumbaus und in seine Kontrollmechanismen eingebunden sind. Osteozyten nehmen aktiv am Ionenaustausch teil, sie sind mechanosensorische Zellen, die wesentlich an der funktionellen Adaptation des Knochens beteiligt sind. Die Dichte der Osteozyten bestimmt die Knochendichte. Eine Abnahme der Osteozytenzahl im Alter muss unweigerlich zu einer Abnahme der Knochenmasse sowie zu einer Verschlechterung der Knochenqualität führen.

Abb. 1.15 Osteozyten – knochenüberwachende Zellen.

Abb. 1.15a Osteozyten in Lakunen, untereinander verbunden über ein dicht verzweigtes Kanalsystem. Mehrere quer verlaufende „Zementlinien“ in der unteren Bildhälfte.

Abb. 1.15b Aktiver Osteozyt mit zytoplasmatischen Ausläufern in den langen Canaliculi. Beachte 3 Kanälchen-Querschnitte oberhalb des Osteozyten. EM.

Endostzellen („Endosteal lining Cells“, knochenschützende Zellen) Diese flachen Zellen bedecken80 – 95% der Oberfläche des Knochens (▶ Abb. 1.16). Man nimmt eine Abstammung von inaktiven Osteoblasten an. Sie bilden zusammen mit der darunter liegenden Kollagenmembran eine Schutzschicht und eine funktionelle Überwachungseinheit zusammen mit dem verbundenen Kanalsystem der Osteozyten. Eine neue Funktion wird den „Lining Cells“ in der Aktivierungsphase der Osteoklasten zugeschrieben. Auf der Oberfläche der „Lining Cells“ und der Osteoblasten-Vorstufen werden verschiedene Oberflächenmoleküle exprimiert, die mit dem Rezeptormolekül RANK auf der Oberfläche der Osteoklasten-Vorläufer agieren und so den Umbauzyklus anstoßen. Als wichtige Faktoren sind bisher analysiert worden: ODF (Osteoclast Differentiation Factor), OPGL (Osteoprotegerin Ligand), TRANCE und RANKL (RANK Ligand) (siehe Kap. ▶ 1.4.2). PTH, PGE2, IL-1 und 1,25-Vitamin D haben einen negativen Effekt auf die Osteoprotegerin-Produktion, mit der Folge einer gesteigerten Knochenresorption. Osteoblastenvorstufen produzieren auch M CSF, das die Osteoklasten aktivieren kann.

Abb. 1.16 Verschiedene Schichten der endostalen Knochenoberfläche in der Elektronenmikroskopie. S=Stromazellen des Knochenmarks, E=Endostzellen, die die Knochenoberfläche lückenlos bedecken, K=nicht mineralisierte Kollagenmembran, M=mineralisierter Knochen mit Kollagenstrukturen.

Knochenmarkzellen (Hämatopoiese) Das Knochengewebe ist funktionell und strukturell eng mit der Hämatopoiese, dem Knochenmarkstroma und dem Gefäßsystem verbunden. In der Tat stammen Osteoblasten, Osteoklasten und deren Vorstufen von Zellen des Knochenmarks ab: Osteoblasten und Osteozyten von multipotenten mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarkstromas und Osteoklasten vom Granulozyten-Makrophagen-System. Weitere Zellen wie Fibrozyten, Adipozyten, Adventitiazellen und Endothelzellen bilden ein strukturell komplexes Netzwerk, das die funktionelle Einheit von Knochen und Knochenmark bildet und steuert („Microenvironment“).

Für den Umbauprozess des Knochens („Remodelling“) stehen 2 – 5 Mio. Baueinheiten („Bone remodelling Units“, BMUs) bereit. Diese Selbstreparatur des Knochens ist von entscheidender Bedeutung für die Entstehung der Osteoporose. Knochenschwund entsteht, wenn über die Jahre etwas mehr Knochen abgebaut als erneuert wird. Man hat errechnet, dass bei der Entstehung der Osteoporose etwa 30 Teile Knochen abgebaut, aber nur 29 Teile wieder ersetzt werden. Diese negative Knochenbilanz kann 3 Ursachen haben:

erhöhte Aktivität der Osteoklasten bei normalen Osteoblasten („High Turnover“)

normale Osteoklasten bei verminderter Aktivität der Osteoblasten („Low Turnover“)

verminderte Aktivitäten von Osteoklasten und Osteoblasten („Knochenatrophie“)

Der Knochenschwund korreliert daher v. a. mit der Anzahl aktivierter Umbaueinheiten und mit einer gestörten Abstimmung der Zellsysteme. Die Umbauaktivität spiegelt sich in der Kalziumausscheidung und in den Abbauprodukten des Kollagens im Urin wider.

Der Knochenumbau wird bisher nur teilweise verstanden. Er läuft in Zyklen von ungefähr 120 Tagen ab. Unterschieden werden folgende Knochenumbauphasen (▶ Abb. 1.17):

Ruhephase („Bone lining Cells“ als schützender Belag auf der Knochenoberfläche, „Quiescence“)

Aktivierungsphase (Retraktion der schützenden Endostzellen und Resorption der dünnen Kollagenmembran (▶ Abb. 1.16) auf der Knochenoberfläche durch Matrix-Metalloproteinasen, Bereitstellung der Osteoklasten aus Vorläuferzellen des Knochenmarks, „Activation“)

Resorptionsphase (osteoklastischer Knochenabbau, „Resorption“)

Umschaltphase (Glättung der Resorptionslakune und Bereitstellung der Osteoblasten, „Reversal“)

Anbauphase mit Osteoidproduktion („Formation early“)

Anbauphase mit Osteoidmineralisation („Formation late“)

Ruhephase (Umwandlung der Osteoblasten in „Bone lining Cells“, „Quiescence“)

Abb. 1.17 Schematische Darstellung der Umbauphasen am trabekulären Knochen.

Die Resorptionsphase ist bereits in 2 Wochen abgeschlossen, während die Mineralisationsphase bis zur Bildung reifen Knochens Monate dauern kann und von der Präsenz aktiver Vitamin-D-Metaboliten abhängt. Nach Abschluss eines Umbauzyklus entsteht eine „strukturelle Knocheneinheit“, etwa 35 Mio. im gesamten Skelett. Die Gesamt-Umbaurate des Skeletts beträgt 8% pro Jahr.

Ungefähr 80% des Knochens sind kortikal und nur 20% spongiös. Beide Knochenstrukturen haben gänzlich unterschiedliche Umbauraten:

Der kortikale Knochen ist sehr dicht, ist bis zu 90% kalzifiziert und hat ein sehr niedriges Oberflächen/Volumen-Verhältnis, er ist also sehr träge und unterliegt einem langsamen Umbau. Unterschieden wird ein endo- und intrakortikaler Knochenumbau.

Der spongiöse Knochen dagegen hat durch die feingliedrige Anordnung eine viel größere Oberfläche und ist daher einem wesentlich schnelleren Umbau ausgesetzt (trabekulärer Knochenumbau). Ungefähr 25% des spongiösen Knochens werden jährlich umgebaut, dagegen nur 2,5% des kortikalen Knochens. Dies bedeutet, dass sich der Knochenschwund zuerst an Knochen mit hohem Anteil an Knochenbälkchen, also mit hoher Oberfläche manifestiert.

Der Anteil an trabekulären (spongiösen) Knochen ist unterschiedlich in den verschiedenen Skelettarealen:

Lendenwirbelsäule 75%

Ferse 70%

proximales Femur 50 – 75%

distaler Radius 25%

Radiusmitte < 5%

1.3.3 Altern des Skeletts

Im Alter zwischen 25 und 30 Jahren erreichen wir die maximale Knochendichte („Peak Bone Mass“) (▶ Abb. 1.18). Die wichtigsten 4 Determinanten der „Peak Bone Mass“ sind:

Genetik

Hormone

Bewegung

Ernährung

Spätestens nach dem 30. Lebensjahr wird die Knochenbilanz negativ, durchschnittlich 1% Knochenverlust pro Jahr und unabhängig vom Geschlecht. Dieser Knochenschwund („Altern des Knochens“) ist offensichtlich genetisch vorprogrammiert. Wir konnten in einer Biopsiestudie zeigen, dass der altersabhängige Knochenschwund in allen Skelettarealen annähernd gleich verläuft, leicht betont im Bereich der Wirbelkörper und des proximalen Oberschenkels. Bei der Frau in der Menopause mit Abfall des Östrogenspiegels steigt der Verlust an Knochen rapide bis auf 4% pro Jahr. Der Prozess des gesteigerten Knochenschwundes dauert etwa 5–10 Jahre, insgesamt mit einem Knochenmasseverlust von 20–40% spongiösen, aber nur von 5–10% kortikalen Knochens. In der anschließenden Phase des kontinuierlichen, langsamen Knochenverlustes gehen trabekulärer und kortikaler Knochen anteilsmäßig gleich verloren. Da bei Männern im Alter kein abrupter Abfall der gonadalen Hormone auftritt, fällt die akute Phase des menopausalen Knochenschwundes der Frau aus. Dies bedeutet, dass v.a. die Frau vom 40. bis zum 70. Lebensjahr im Durchschnitt etwa 40% ihrer Knochenmasse verliert. Der Mann verliert im gleichen Zeitraum nur etwa 12%. Die maximale Knochenmasse des jungen Erwachsenen stellt daher ein Kapital dar, das in jungen Jahren aufgebaut und später gepflegt werden muss. Ist z.B. die Kalziumzufuhr über die Ernährung oder die körperliche Aktivität zu gering oder der Kalziumbedarf während der Schwangerschaft besonders groß, so wird Kalzium stetig aus dem Skelett abgebaut – auf Kosten der Knochenmasse und -festigkeit.

Abb. 1.18 Altersabhängiger Verlauf der Knochenmasse bei Frauen und Männern mit normalem Knochenstatus.

Zusammenfassung

der Knochen – ein lebenslanger Prozess des Modellierens und Reparierens, je nach Bedarf des Organismus

die Belastbarkeit des Knochens – abhängig vom fein abgestimmten Zusammenspiel der millionenfachen Bautrupps

Alle Knochenzellen stammen von mesenchymalen und hämatopoietischen Stammzellen ab.

der Osteoklast – „Bagger“ im Bauunternehmen Knochen: effizient und schnell, aber auch brutal zerstörerisch in krankhaften Situationen

die Osteoblasten – „Maurer“ im Bauunternehmen Knochen: langsam arbeitend, aber echte Facharbeiter

Die hormonelle und nervale Steuerung des Knochens bedient sich der Osteozyten als ausführendes Zellsystem.

Die maximale Knochendichte in jungen Jahren ist das Kapital für stabile Knochen im Alter.

1.4 Regulation des Knochenumbaus

Reiner Bartl

Wie arbeiten Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten zusammen, um eine perfekte Balance des Knochenumbaus zu garantieren? Wir wissen, dass systemische Hormoneinwirkungen dafür nicht unbedingt nötig sind. Vielmehr werden die wichtigen Signale „vor Ort“ über zelluläre Interaktionen, Zytokine und elektromagnetische Potenziale vermittelt.

1.4.1 Hormone, Vitamine und Zytokine

Die dafür zuständigen Zellsysteme des Knochengewebes werden beeinflusst von systemischen Hormonen, von Vitaminen, von lokalen Gewebsfaktoren (Zytokine), von elektromagnetischen Potenzialen und zentralnervösen Faktoren wie β2-adrenerge Nervenfasern und Leptin (▶ Abb. 1.19). Die wichtigsten Hormone sind Parathormon (PTH), Kalzitonin, Schilddrüsenhormone, Insulin, Wachstumshormon, Kortison und Sexualhormone.

Kalzitonin ist ein Peptidhormon und agiert als Antagonist zum PTH. Die hypokalzämische Aktivität von Kalzitonin beruht auf einer Hemmung der osteoklastären Knochenresorption und einer Stimulierung der Kalziumausscheidung über die Nieren. Seine medizinische Bedeutung liegt weniger in der Regulierung der Kalziumhomöostase als in der Rolle eines Tumormarkers beim medullären Karzinom der Schilddrüse und in der Therapie von schwerer Hyperkalzämie und des Morbus Paget des Knochens. Zusätzliche Wirkungen beruhen auf dem Vorhandensein von Kalzitoninrezeptoren im Gehirn (Einsatz bei Schmerzzuständen), im Immunsystem und im Gastrointestinaltrakt.

Neue Erkenntnisse belegen die Bedeutung der Hormone der Hypophyse und des Hypothalamus für die Regulation des Knochenumbaus. Das Wachstumshormon (Growth Hormone, GH) spielt eine vitale Rolle für die skelettale Homöostase und wirkt über die Ausschüttung von Insulin-like Growth Factors (IGFs). Das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) stimuliert direkt die osteoklastische Resorption. Eine direkte Korrelation von Knochenverlust und FSH-Spiegel im Serum ist nachgewiesen. Das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) hemmt dagegen direkt die Osteoklasten. Das Nebennieren-stimulierende Hormon (ACTH) reguliert das Wachstum des Gefäßsystems und beeinflusst über diesen Mechanismus die Entstehung von Osteonekrosen. Prolaktin (PRL) beeinflusst die Osteoblasten und Osteoklasten direkt und indirekt über die begleitende Hypoöstrogenämie. Oxytocin (OT) hat eine wichtige Rolle für den Knochen-Anabolismus während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Als notwendige Vitamine für einen normalen Kollagenstoffwechsel und für die Mineralisation der Knochensubstanz sind die Vitamine C, D, K, C, B12, B6 und A zu nennen.

Von Knochenzellen werden ganze Familien von Zytokinen synthetisiert: z. B. IGF I, IGF II, β2-Mikroglobulin, IL-1, IL-6, TGF-β, BMPs, FGFs, PDGF. Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle in der Knochenresorption während der Immobilisation. Auch die hämatopoietischen Zellen, Stromazellen und Mastzellen in der Umgebung greifen mit Zytokinen und anderen Substanzen in die Regulation ein (Knochen-Knochenmark-System).

1.4.2 RANK-RANKL-Osteoprotegerin-System

Eine Schlüsselrolle in der Steuerung und im „Coupling“ der Knochenumbauvorgänge kommt dem RANKL-Osteoprotegerin-Zytokin-System (▶ Abb. 1.20, ▶ Abb. 1.20a, ▶ Abb. 1.20b) zu. Die Entdeckung dieses Zytokinsystems stellt zweifellos einen Meilenstein für das Verständnis der Osteoklastengenese, der Steuerung der Knochenresorption und der lokalen Umbauvorgänge dar. Ein wichtiges Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptorfamilie, die von Osteoblasten produziert wird, ist das Osteoprotegerin (OPG), das die Differenzierung der Osteoklasten aus Vorläuferzellen blockiert und so die Knochenresorption hemmt (auch als RANK-„Dummy“ bezeichnet).

Abb. 1.20 Mechanismen des Knochenumbaus.

Abb. 1.20a Das „Coupling“-System zwischen Osteoblasten und Osteoklasten (Quelle: ▶ [2]).

Abb. 1.20b Das RANK-RANKL-OPG-System und sein Einfluss auf die Entstehung und Steuerung von Osteoblasten und Osteoklasten.

RANKL(Receptor Activator of NF-kB-Ligand, auch als Osteoprotegerin-Ligand, OPGL, bekannt), sein zellulärer Rezeptor RANK und sein Fängerrezeptor, das Osteoprotegerin (OPG), wurden als Schlüsselkomponenten im körpereigenen Regelkreis des Knochenumbaus identifiziert. RANKL, ein Mitglied der TNF-Familie, ist das Hauptstimulans für die Reifung von Osteoklasten und ausschlaggebend für ihr Überleben. Ein Anstieg der Expression von RANKL führt daher zu gesteigerter Knochenresorption und damit zu Knochenschwund. RANKL wird von den Zellen der Osteoblastenlinie und aktivierten T-Lymphozyten produziert und aktiviert seinen spezifischen Rezeptor, RANK, der sich auf der Oberfläche von Osteoklasten, dendritischen Zellen, glatten Muskelzellen und Endothelzellen befindet. Die Produktion von RANKL durch T-Lymphozyten und deren Aktivierung dendritischer Zellen stellt das Bindeglied zwischen dem Immunsystem und dem Knochengewebe dar. Das enge Zusammenspiel des Knochens mit der Hämatopoiese wird darin ersichtlich, dass für die Stimulierung der Osteoklastendifferenzierung M-CSF von Bedeutung ist. Die Wirkung von RANKL wird von OPG gesteuert, das in verschiedenen Geweben (Knochen, Haut, Leber, Magen, Darm, Lunge, Niere, Plazenta) sezerniert wird und als löslicher endogener Rezeptorantagonist wirkt. Zahlreiche Zytokine, Hormone und Medikamente fördern oder hemmen den Einfluss von RANKL oder OPG und bringen – wie bei einer Waage – den Ausschlag zugunsten eines der beiden Zytokine:

TGF-β (erhöhte OPG-Produktion)

PTH (erhöhte RANKL-/verminderte OPG-Produktion)

Vitamin D3 (erhöhte RANKL-Produktion)

Glukokortikoide (erhöhte RANKL-/verminderte OPG-Produktion)

Östrogen (erhöhte OPG-Produktion)

Auch BMP-2, Vitamin K, Leptin, Genistein, Raloxifen, Atorvastatin, Bisphosphonate, Statine und mechanische Kräfte stimulieren die OPG-Produktion.

Als tierexperimenteller Beleg für die bedeutende Rolle von OPG in der Regulation der Knochenresorption kann angeführt werden, dass bei genetisch manipulierten Mäusen, die OPG überexprimieren, Osteopetrose und bei OPG Knockout-Mäusen schwere Osteoporose entstehen. OPG funktioniert daher als „Bremssystem“ bei den durch RANKL ausgelösten Effekten.

Ein RANKL-Antikörper wird zukünftig bei einer großen Anzahl von Krankheiten mit erhöhtem Knochenabbau eingesetzt werden:

postmenopausale und senile Osteoporose

Krankheiten mit lokal erhöhter Knochenresorption

Morbus Paget des Knochens

Parodontitis

rheumatoide Arthritis

transiente Osteoporose

immunologische Störungen

multiples Myelom

Knochenmarkkarzinose

Hyperkalzämie

Knochenschmerz

Bei der Arthritis hemmt OPG nur die Wirkung der Entzündung auf den Knochenstoffwechsel, nicht aber den Entzündungsprozess selbst.

1.4.3 Kalziumsensitiver Rezeptor („Ca-sensing Receptor“, CaSR)

Der kalziumsensitive Rezeptor (CaSR) ist ein Rezeptorprotein, das für die Zelle für die Bestimmung des extrazellulären Kalziumspiegels verantwortlich ist. Er kommt v.a. auf der Oberfläche von Zellen der Epithelkörperchen, der Nierentubuli, des Gastrointestinaltraktes, der Brust und der Plazenta vor und reguliert die Kalziumhomöostase („Thermostat für Kalzium“ oder „Kalziostat“). Ein Absinken des extrazellulären Kalziums führt zu einem Anstieg der Parathormon-Sekretion und ein Anstieg des Serumkalziums zu einer vermehrten tubulären Kalziumausscheidung. Bei der stillenden Brust kommt es zu einem vermehrten Transport von Kalzium in die Muttermilch. Die Plazenta spielt ebenfalls eine wichtige Rolle in der Versorgung des fetalen Skelettes, insbesondere im dritten Trimester.

Auch Osteoblasten, Osteoklasten und Chondrozyten exprimieren den CaSR und werden vom extrazellulären Kalziumspiegel in ihrer Funktion mit gesteuert. Vor allem die hypertrophen Chondrozyten in der Wachstumszone exprimieren CaSR und regeln das Längenwachstum der Röhrenknochen.

Autoantikörper gegen den kalziumsensitiven Rezeptor führen zu Hyperkalzämie und Hypokalziurie. Das in der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus eingesetzte Cinacalcet führt als allosterischer Modulator zu einer Erhöhung der Empfindlichkeit des kalziumsensitiven Rezeptors für Kalzium.

1.4.4 Gefäßsystem des Knochens

Ohne Interaktion mit dem Gefäßsystem gibt es keinen Knochen! ▶ Abb. 1.21 zeigt die arterielle Gefäßversorgung des Röhrenknochens und des Gelenkknorpels. Über das Gefäßsystem kommt es zur Einwanderung und Verteilung von Osteoprogenitorzellen und zur Versorgung des gebildeten Knochens mit Mineralien, Proteinen, Hormonen, Zytokinen und anderen essenziellen Nährstoffen. Andererseits verursachen entzündliche und obliterierende Veränderungen der kleinen Gefäße die gefürchtete lokale avaskuläre Nekrose. Die Entwicklung der Arteriosklerose im Alter, bei Diabetes mellitus, Hochdruck und Urämie ist auch verantwortlich für eine Minderdurchblutung des Knochens und für Knochenschwund („Knochenatrophie“).

Abb. 1.21 Schema der Gefäßversorgung eines Röhrenknochens. Die Nutritialarterien durchdringen die Diaphysenkompakta und teilen sich in auf- und absteigende Äste. Die venösen Sinus vereinigen sich in Venen und treten ebenfalls durch die Diaphysenkompakta aus. Die Epiphysen werden von Zentralarterien versorgt, die nach subchondral ziehen und den Knorpel versorgen.

Zusammenfassung

Der Knochenumbau läuft nach einer genau festgelegten Sequenz gleichzeitig millionenfach im Knochen ab und dauert jeweils etwa 2 Wochen.

Die Steuerung des Knochenumbaus erfolgt v.a. lokal über Gewebshormone.

Druck und Zug am Knochen ist der beste Anreiz für starken Knochen.

Der Osteozyt – eine unterschätzte Knochenzelle. Über Mechanorezeptoren wandeln sie den mechanischen Reiz um in einen Wachstumsimpuls.

Wie jedes andere Organ wird der Knochen vom ZNS überwacht und gesteuert. Leptin spielt dabei eine wichtige Rolle.

Der RANKL-OPG-Quotient ist die entscheidende Größe in der Osteoklastogenese und bestimmt die Knochenmasse.

Ohne intaktes Gefäßsystem kein Knochenumbau und keine Reparation!

1.5 Mineralstoffwechsel (Homöostase)

Reiner Bartl

1.5.1 Kalzium, Magnesium und Phosphat

Kalzium Kalzium ist das bedeutendste Mineral im Körper (1kg) und wird bis zu 99% im Knochen in den Hydroxylapatit-Kristallen [Ca10(PO4)6(OH)2] abgelagert. Es ist ein essenzielles Mineral in allen Zellen (etwa 1% oder 7g der gesamten Kalziummenge des Körpers) und wird v.a. für die Muskelkontraktion, Hormonsekretion, Zellteilung und Knochenmineralisation benötigt. Die Konzentration des totalen Kalziums im normalen Serum beträgt 8,5–10,5mg/dl (2,12–2,62mmol/l).

Im Plasma liegt Kalzium in 3 Formen vor:

ionisiertes Kalzium 50%

an Albumin gebundenes Kalzium 40%

komplex gebundenes Kalzium 10%

Bei Dehydrierung oder erhöhten Albuminspiegeln kann der Kalziumspiegel falsch positiv sein und eine Hyperkalzämie vortäuschen. Für die Funktion des Kalziums im Körper ist ausschließlich die ionisierte Form verantwortlich. Die extrazelluläre Kalziumkonzentration wird mittels komplexer Interaktionen konstant gehalten. Diese homöostatischen Mechanismen regulieren Resorption, Exkretion und Umverteilung des Kalziums zwischen dem Speicherorgan „Knochen“ und anderen Kompartimenten des Körpers (▶ Abb. 1.22). Die wesentlichen Hormone für die Regulation des Kalziumhaushaltes sind das Parathormon, Kalzitonin und 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Kalzium unterscheidet sich von anderen Mineralien durch seine hohe Speicherkapazität im Knochen, sodass erst bei extrem hohen, langjährigen Verlusten eine Hypokalzämie resultiert, mit Symptomen wie Schwäche, Tetanie, Herzrhythmusstörungen oder Knochenfrakturen. Bei Vorliegen einer negativen Kalziumbilanz hat der Erhalt der extrazellulären Kalziumspiegel stets Vorrang vor dem Erhalt der Knochenmasse. Bei der Kalziumhomöostase spielt die Niere eine entscheidende Rolle. Ungefähr 98% des glomerulär filtrierten Kalziums wird tubulär wieder rückresorbiert, um eine neutrale Kalziumbalance zu gewährleisten. Filtriert wird fast ausschließlich das ionisierte Kalzium und zwar täglich mehr als 270mmol – eine Menge, die die intestinal absorbierte Kalziummenge weit übertrifft.

Abb. 1.22 Kalziumstoffwechsel des Erwachsenen.

Magnesium und Spurenelemente Weitere wichtige Bestandteile für den gesunden Knochen sind Magnesium und 4 Spurenelemente: Bor, Silizium, Zink und Kupfer. Im Erwachsenen sind etwa 25g Magnesium gespeichert, dabei entfallen 66% auf das Skelett, 33% auf den intrazellulären Raum und nur 1% auf den extrazellulären Raum und das Blut. Der Magnesiumgehalt in den Hydroxyapatit-Kristallen variiert sehr stark und ist v.a. auf der Oberfläche der Kristalle und des Knochens konzentriert. Die Magnesiumkonzentration im Blut ist nicht so streng reguliert wie bei Kalzium und variiert mit dem Ausmaß der intestinalen Aufnahme und der renalen Ausscheidung. Sie beeinflusst die Parathormon-Sekretion, ihre Potenz ist aber wesentlich geringer als der Einfluss der Kalziumkonzentration im Blut.

Magnesium findet sich reichlich in allen Nahrungsmitteln zellulären Ursprungs. Die tägliche Magnesium-Zufuhr beträgt in Deutschland 280–550mg. Im Gegensatz zur Kalzium- und Phosphataufnahme ist die intestinale Absorption von Magnesium nicht von Vitamin D abhängig. Trotz der ausreichenden Zufuhr von Magnesium über die Nahrung (300–550mg/d) sind Störungen der Magnesium-Homöostase nicht selten. Etwa 10% der stationären Patienten und sogar über 60% der Patienten auf einer Intensivstation weisen eine Hypomagnesiämie auf. Eine Hypomagnesiämie kann gastrointestinal, renal, metabolisch, genetisch oder medikamentös verursacht sein. Etwa 12% der hospitalisierten Patienten haben eine Hypermagnesiämie.

Info

Magnesium spielt an mehreren Stellen des Vitamin-D-Stoffwechsels und in der Regulation des Parathormons eine Rolle. Ferner aktiviert Magnesium die alkalische Phosphatase des Knochens. Magnesium spielt auch eine wichtige Rolle in der Regulation von Enzymaktivitäten (Kofaktor). Vor allem die Hypomagnesiämie ist ein häufiger Laborbefund bei hospitalisierten Patienten.

Zu den Mangelsymptomen zählen neuromuskuläre und gastrointestinale Störungen, ein klinisch manifester Magnesiummangel ist aber selten. Eine Magnesium-Überversorgung kann nur bei Personen mit Niereninsuffizienz auftreten.

Phosphat Der größte Anteil von Phosphor im Körper liegt im Komplex mit Sauerstoff als Phosphat (PO4) vor. Im Körper befinden sich 500–700g Phosphat, und ungefähr 85% davon ist als wichtiger Bestandteil in die Hydroxylapatit-Kristalle des Knochens eingebaut. Die normale Plasmakonzentration an anorganischem PO4 bei Erwachsenen beträgt 2,5–4,5mg/dl (0,81–1,45mmol/l). Unsere tägliche Nahrungsaufnahme enthält ungefähr 800–1500mg PO4. Wie bei Kalzium wird die intestinale Aufnahme von Phosphat durch Vitamin D verstärkt. Umgekehrt beeinflusst Phosphat direkt und indirekt die Produktion von 1,25(OH)2-Vitamin D. Die Niere ist primär für die Phosphathomöostase verantwortlich.

Info

Eine hohe Phosphataufnahme beeinträchtigt die Kalziumresorption und stellt damit einen Osteoporose-Risikofaktor dar.

Phosphatüberschuss kann weiterhin heterotope Kalzifikationen, Hypokalzämie, Tetanie und sekundären HPT verursachen. Phosphatmangel dagegen begünstigt die Entwicklung von Osteomalazie, Rachitis, Rhabdomyolyse, metabolischer Azidose und Kardiomyopathie.

1.5.2 Vitamin D

Vitamin D gehört zur Gruppe fettlöslicher Vitamine, wie z.B. auch Vitamin A, E und K. Diese Vitamine können langfristig im Körper gespeichert werden. Vitamin D ist der Überbegriff für eine Gruppe von Sterinderivaten, wobei 2 Formen von Vitamin D (Calciferol) unterschieden werden: Ergocalciferol (Vitamin D2) und die natürliche Form Cholecalciferol (Vitamin D3).

Info

Die Dosen von Vitamin D werden üblicherweise in internationalen Einheiten angegeben, wobei 40 IE Cholecalciferol 1µg entsprechen (1000 IE entsprechen 25µg).

Vitamin D wird entweder unter Sonnenbestrahlung in der Haut gebildet oder über die Nahrung zugeführt.

Unter Sonnenbestrahlung („Sonnenbad“) absorbiert die Substanz 7-Dehydrocholesterol (Provitamin D3), eine unmittelbare Vorstufe des Cholesterins, Sonnenstrahlen der Energien von 290–315nm (UVB) und wird in das Prävitamin D3 umgewandelt. Dieses Prävitamin D3 wird daraufhin in der Haut innerhalb weniger Stunden in Vitamin D3 umgewandelt („Isomerisation“). Vitamin D3 wird aus der Haut in die Blutbahn transportiert und dort an das „Vitamin-D-bindende Protein“ gebunden (▶ Abb. 1.23). Genau genommen ist daher Vitamin D kein „Vitamin“, da es im Körper selbst gebildet werden kann. Es gibt keine dokumentierten Fälle einer Vitamin-D-Intoxikation durch übertriebenes Sonnenbad oder durch zu häufigen Besuch eines Sonnenstudios. Der Grund ist, dass Prävitamin D3 und Vitamin D3 in der Haut durch die solare UVB-Strahlung wieder in biologisch inaktive Fotoprodukte umgewandelt werden.

Vitamin D kann auch aus der Nahrung bezogen werden, aber nur wenige Nahrungsmittel enthalten nennenswerte Mengen an Vitamin D: Fischöl, Eigelb, Pilze und Leber. Kabeljau-Lebertran als Quelle von Vitamin D ist nur noch von historischem Interesse. In den USA wird die Milch mit Vitamin D angereichert.

Beide Vitamin-D3-Varianten werden erst über Schritte der Hydroxylierung in die biologisch aktive Form umgewandelt: 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Die erste Hydroxylierung erfolgt in der Leber (in den Mitochondrien und Mikrosomen der Leberparenchymzellen) in die 25-Hydroxyvitamin-D3-Form, abgekürzt als 25(OH)D3, die hauptsächliche Speicherform des Moleküls (▶ Abb. 1.24).

Abb. 1.23 Stoffwechselwege des Vitamin D. CaBP=kalziumbindendes Protein.

Abb. 1.24 Molekülstrukturen der beiden wichtigsten Vitamin-D-Metabolite.

Erst in der Niere wird 25-(OH)D3 in die biologisch aktive Form, in 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Synonym: Calcitriol) umgewandelt, die als Ligand des Vitamin D-Rezeptors agiert (▶ Abb. 1.25). Dieser intrazellulär lokalisierte Steroid-Rezeptor ist in allen Geweben außer in der Leber vorhanden. Die bei der Hydroxylierung beteiligten Hydroxylasen CYP27B1 (Niere) sowie CYP27A1, CYP3A4 und CYP2D6 gehören zur Familie der Cytochrom-P450-Enzyme. Parathormon stimuliert die Hydroxylierung in der Niere und ruft damit eine Vitamin-D-Aktivierung hervor. CYP24A1 führt zur Bildung des unwirksamen 24,25-(OH)2-Vitamin-D3-Derivates sowie zur Inaktivierung von 1,25-(OH)2-Vitamin D3 zu 1,24,25-(OH)2-Vitamin D3. Funktionsverluste durch Mutationen in CYP27B1 führen zur Vitamin D-abhängigen Rachitis und Mutationen in CYP24A1 zu einer Vitamin D-Hypervitaminose. Die Tatsache, dass die Serumkonzentration von 1,25-(OH)2 D3 etwa 1000-fach niedriger ist als die der Vorstufe 25-(OH)D3 belegt eine extrem strenge Regulierung der 1α-Hydroxylase durch das PTH und den Serumphosphatspiegel.

Abb. 1.25 Schema der 1,25-(OH)2D-ausgelösten Gen-Transaktivierung durch den Vitamin-D-Rezeptor (VDR): 1,25-(OH)2D ist im Blut an das „Vitamin D binding Protein“ (DBP) gebunden. Im Zyptoplasma der Zelle bindet sich das Vitamin D an den VDR. Dieser Vitamin D-VDR-Komplex bindet den RXR (Retinoid X Rezeptor). Im Zellkern bindet sich das VDR-RXR-Heterodimer an VDRE im Chromosom 12 und führt über Transkription und Translation zur Produktion von Proteinen, verantwortlich für die physiologischen Antworten (apoptotisch, antientzündlich, antiproliferativ, zelldifferenzierend, immunsuppressiv).

Zielgewebe der aktivierten Vitamin-D-Formen sind Darm, Knochen, Gehirn, Niere, Keratinozyten, Monozyten, Lymphozyten und bestimmte Tumorzellen. 24,25-(OH)2D3 ist der zirkulierende Hauptmetabolit von 25-(OH)D3. Seine Serumkonzentration liegt bei 2–4ng/ml. Bezüglich seiner physiologischen Rolle bestehen noch Unklarheiten.

Obwohl als „Vitamin“ bezeichnet, ist Vitamin D ein Hormon, das im Körper synthetisiert werden kann, im Blut zirkuliert und die Aktivitäten verschiedener Zellsysteme reguliert. 1,25-(OH)2-Vitamin D3 (Synonym: Calcitriol) ist die Wirkform und einer der wichtigsten Regulatoren des Kalziums mit zahlreichen Wirkungen auf das Skelett (siehe Kap. ▶ 4.3.2).

Andere Vitamine mit Einfluss auf die Knochenstruktur:

Vitamin K ist ebenfalls ein wichtiges Vitamin für die normale Knochenbildung. Seine Zufuhr verringert in Studien das Frakturrisiko. Vitamin K wird benötigt für die γ-Carboxylierung dreier Matrixproteine (z.B. Osteocalcin), notwendig für ihre Bindung an Hydroxylapatit. Auch die Kalziumausscheidung über die Niere wird reduziert. Die empfohlene Tagesdosis für Vitamin K beträgt 100–300 IE. Vitamin K ist wichtig im Rahmen der Therapie des Knochenschwundes bei Patienten mit Leberzirrhose.

Vitamin C wird für die Reifung und das „Cross-linking“ der Kollagenmoleküle benötigt, stimuliert die Osteoblasten und begünstigt die Kalziumresorption. 60mg ist die geringste tägliche Menge, die zugeführt werden soll.

Vitamin A darf mit Bezug auf den Knochen nicht überdosiert werden. Zufuhr von mehr als 1500µg RE täglich hat in mehreren Studien ein erhöhtes Risiko für Oberschenkelhalsfrakturen gezeigt.

Vitamin B12 erwies sich ebenfalls als essenziell für den Erhalt der Knochendichte ▶ [3]. Vitamin-B12-Mangel korrelierte mit niedrigen Werten der Knochenformations-Marker einschließlich der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase und Osteocalcin. Patienten mit Vitamin-B12-Mangel zeigten auch niedrigere Knochendichtewerte und ein höheres Frakturrisiko.

Zusammenfassung

Das Erreichen der maximalen Knochenmasse in der Jugend und das Bewahren des erreichten Kapitals „Knochenmasse“ hängen von einer ausreichenden Kalziumzufuhr über alle Lebensabschnitte ab.

Je nach Alter beträgt die Empfehlung der Kalziumzufuhr 800–1500mg täglich. Bei der Vitamin-D-Gabe werden heute bereits 1000–2000 IE täglich empfohlen, je nach dem Vitamin-D-Spiegel im Serum.

Vitamin-D-Mangel findet sich bei der Hälfte der Bevölkerung.

Ab dem 60. Lebensjahr ist in der alternden Haut die Produktion von Vorläufern des Vitamin D stark reduziert. Sonnenbäder allein reichen nicht mehr aus, eine Vitamin-D-Zufuhr soll daher im Sommer wie im Winter erfolgen.

Genügend Kalzium und Vitamin-D-Zufuhr sind zwar nicht ausreichend für die Therapie der Osteoporose, sie sind aber ein Muss als Basis im Rahmen einer medikamentösen Osteoporose-Therapie.

Vitamin D ist kein Vitamin, sondern ein Hormon mit vielfältigen Wirkungen. Neben dem Einfluss auf den Knochen sind heute v.a. die extraskelettalen Wirkungen von Vitamin D von großem Interesse.

Auch andere Vitamine (K, C, A, B12) haben Einfluss auf die Knochenstruktur. Ein Mangel sollte deshalb angeglichen werden.

1.6 Literatur

[1] Caplan AI, Correa, D. PDGF in bone formation and regeneration: New insights into a novel mechanism involving MSCs. J. Orthop. Res. 2011; 29: 1795–1803.

[2] Silbermann R, Roodman GD. Osteoporosis. In: Rosen CJ, Hrsg. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8. Aufl. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2013: 346

[3] Tucker K, Hannan M, Qiao N et al. Low plasma vitamin B12 is associated with lower BMD: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2005; 20: 152–158.