La epigenética E-Book

Carlos Romá-Mateo

• Herausgeber: RBA Libros
• Kategorie: Wissenschaft und neue Technologien
• Sprache: Spanisch
• Veröffentlichungsjahr: 2019

Seitenzahl: 166

Beschreibung

El conocimiento de la base genética de la existencia ha supuesto un gran cambio en nuestra concepción de la vida y la enfermedad. Pero en las últimas décadas, los estudios en torno a una serie de modificaciones reversibles en la estructura del genoma, y de las moléculas que lo acompañan, han permitido explicar cómo se modula la actividad de los genes para cambiar el destino de las células que forman nuestro organismo. Con este conocimiento, llamado epigenética, se inaugura una era que nos ofrece nuevas herramientas para comprender, predecir e incluso revertir enfermedades de una forma que no podíamos imaginar. La epigenética nos abre la puerta a la medicina de precisión y personalizada, una de las últimas fronteras biomédicas.

Leseprobe

LA EPIGENÉTICA

Cómo el entorno modifica nuestros genes

Raúl Delgado-Morales y Carlos Romá-Mateo

© del texto: Raul Delgado-Morales y Carlos Romá-Mateo, 2017.

© de las ilustraciones: Francisco Javier Guarga Aragón, 2017.

© de las fotografías: Age Fotostock: 19, 55, 115b, 133; iStock: 41, 115a; © Roberto Ruiz - Taller de Imagen UA: 129.

Diseño de la cubierta: Luz de la Mora.

© RBA Coleccionables, S.A., 2017.

© de esta edición: RBA Libros, S.A., 2019.

Avda. Diagonal, 189 - 08018 Barcelona.

rbalibros.com

Primera edición: octubre de 2019.

REF.: ODBO613

ISBN: 9788491875000

Queda rigurosamente prohibida sin autorización por escrito del editor cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra, que será sometida a las sanciones establecidas por la ley. Pueden dirigirse a Cedro (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.cedro.org) si necesitan fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com; 91 702 19 70 / 93 272 04 47). Todos los derechos reservados.

Contenido

IntroducciónMás allá de la genéticaLa epigenética antes de nacerEl legado epigenéticoEl sueño de la medicina personalizadaBibliografía

Introducción

Los increíbles descubrimientos realizados en el campo de la biología desde que se conoció la estructura del ADN parecen dejar poco espacio para la sorpresa o la revelación. Cada vez somos más conscientes de nuestro lugar en la naturaleza, de nuestro origen y de cómo hemos llegado hasta donde estamos. La concepción molecular de la vida, de la evolución y del funcionamiento del cuerpo humano nos proporciona hoy en día una imagen tremendamente precisa y detallada de las piezas que forman un ser humano y de las leyes que rigen su funcionamiento.

En paralelo a este aumento del saber, se han producido avances notables en las técnicas que permiten aprovechar estos conocimientos para mejorar nuestras condiciones de vida: adelantos en la alimentación, prevención de dolencias, terapias farmacológicas… incluso se han llegado a erradicar enfermedades casi por completo, gracias a haber desentrañado los mecanismos que modulan nuestra respuesta inmunológica, permitiendo el desarrollo de las vacunas, por ejemplo. Pero sin duda, una de las llaves que más puertas ha abierto ha sido la concepción genética de la vida: descubrir el lenguaje que utilizan las células y la manera en la que viven, basada en información codificada y transmitida generación tras generación, hace posible entender cómo se consigue todo este ensamblaje preciso y eficiente entre información, estructura y funcionamiento. Cuando parecía que la genética podía responder todas las cuestiones y ayudarnos a ganar la batalla contra la enfermedad… nos dimos cuenta de que no era suficiente.

Entonces, llegó la epigenética. Una regulación a nivel genético que añade complejidad, pero a la vez permite entender mucho mejor cómo funciona el organismo. Una disciplina que ha venido acompañada, en muchos textos, por el epíteto de «revolucionaria». Si la genética nos hizo comprender que nuestro destino como seres vivos, lo que podemos llegar a ser, está escrito antes de nuestro nacimiento, la epigenética ha venido a demostrarnos que lo que está escrito se puede cambiar. Con esa información en nuestras manos podemos, ahora sí, enfrentar la lucha contra los estragos de la vejez, el estrés y las amenazas contra nuestra salud. La epigenética nos enseña que es posible modular la actividad de nuestros genes heredados, cambiar la vida de nuestras células, y mejorar el futuro de nuestros descendientes. Entre las más esperanzadoras promesas que esta revolución trae bajo el brazo se encuentra el último objetivo para la biomedicina: atacar la enfermedad como algo específico y propio de cada persona.

Este tipo de aseveraciones hacen pensar que la epigenética no se parece a nada de lo conocido anteriormente. Nada más lejos de la realidad. La epigenética es una forma de organizar y modular el funcionamiento de algo que conocemos bien: los genes contenidos en el ADN de las células y las proteínas que se construyen a partir de ellos. El sistema de regulación epigenético se compone de una serie de marcas y modificaciones químicas a nivel molecular sobre el ADN presente en el núcleo celular. Estas modificaciones etiquetan los genes, los activan o los desactivan, y además retocan y alteran otras moléculas intermediarias de modo que el mensaje contenido en el ADN puede no llegar a su destino, es decir, a traducirse en proteínas. Todos estos marcajes son reversibles, pero también pueden fijarse de manera muy duradera. Tales son la ductilidad y la versatilidad de los procesos epigenéticos. Desde mucho antes de nacer, estas marcas y modificaciones en los reguladores que guardan el orden y la precisión en todos los procesos celulares comienzan a establecerse, asegurándose de que se cumpla una regla fundamental: que a partir de una célula única se generen millones y millones de células con identidades, apariencias y funciones totalmente diferenciadas y ordenadas, y todo a partir de un mismo libro de instrucciones: el ADN de la primera célula. Hay mucho que organizar para conseguirlo, y la epigenética desempeña un papel esencial. Comprenderla nos ayuda a entender mucho mejor el concepto de diferenciación celular que facilita el funcionamiento de nuestro organismo como un conjunto de sistemas coordinados. Y siguiendo este camino, hemos llegado a entender enfermedades que tienen su origen en el estado embrionario de un individuo y afectan a multitud de sistemas, puesto que alteran la precisa regulación de los modificadores epigenéticos.

Si el embrión progresa y llega a nacer, la epigenética sigue actuando. Constantemente y a lo largo de la vida, nuestros genes tienen la clave para convertirnos en lo que seremos, pero nuestras experiencias van a condicionar ese destino drásticamente, más de lo que se creía hasta hace poco. Siempre se ha sabido que factores como los hábitos de vida o la exposición a ciertas sustancias alteraban de manera significativa nuestra fisiología, pero hoy sabemos por qué lo hacen. Lo que comemos, el ejercicio que hacemos, lo que respiramos..., disparan cambios mediados por las moléculas responsables de dirigir la epigenética, cambiando sutil pero perceptiblemente la lectura que las células hacen del ADN, lo que produce comportamientos distintos a partir de un mismo libro de instrucciones. Gracias a la epigenética comprendemos mucho mejor el envejecimiento, los estragos de una mala alimentación, o por qué personas que comparten gran parte de su genoma —es decir, la mayoría de sus genes son idénticos— tienen muy distinta predisposición a padecer ciertas enfermedades.

Si bien la información a nivel genético sigue siendo imprescindible hoy en día, la epigenética, desde una perspectiva superior, proporciona información mucho más precisa. Y si este campo de conocimiento se ha calificado de revolucionario no es solo por eso, sino por el hecho de que los cambios epigenéticos revisten una propiedad que los diferencia de cualquier otro mecanismo regulatorio: la posibilidad de ser transmitidos a la descendencia. Esta interacción entre ambiente y genética, no solo a nivel celular sino incluso con carácter transgeneracional, es la más controvertida y al mismo tiempo la más estimulante de las facetas que la epigenética nos ha mostrado en las últimas décadas. Promete ser algo realmente asombroso cuando seamos capaces de comprenderla en toda su complejidad. Los investigadores ya están utilizando el conocimiento de estas marcas y de cómo afectan a la actividad génica para fabricar nuevas y potentes herramientas de diagnóstico y de seguimiento de multitud de patologías, ya sean de origen genético, ambiental o multifactorial. Incluso se están empezando a utilizar fármacos capaces de alterar la actividad de los reguladores epigenéticos, con el fin de revertir las alteraciones que se observan en algunos estados patológicos y restablecer los patrones epigenéticos normales, o al menos lo más parecidos posible a los que se asentaron durante el desarrollo, y que sutilmente se han ido alterando por nuestras experiencias vitales.

Esta última aplicación es, realmente, la que va a suponer una revolución sin parangón en el campo de la ciencia biomédica. Poder revertir los efectos del ambiente, controlar el legado que pasemos a nuestros descendientes, modular la epigenética para rectificar lo que la genética nos hizo dar por irrevocable…, todo esto llevará a poder atacar la enfermedad desde el punto de vista más específico posible: lo que se conoce como medicina personalizada y de precisión.

Porque si bien es cierto que en los últimos años hemos dado auténticos saltos de gigante en cuanto al tratamiento de enfermedades mayoritarias como la diabetes, el sarampión o cualquier otra que pueda prevenirse mediante la aplicación de vacunas o tratamientos sencillos, todavía somos incapaces de atajar las patologías de orígenes complejos. La implicación de diversos genes actuando conjuntamente, o de variantes genéticas específicas que hacen a los individuos presentar síntomas y reacciones que se alejan de la norma, dificulta en gran medida la generación de fármacos y terapias completamente efectivos. El hecho de saber que muchas de estas variaciones vienen condicionadas por la regulación epigenética supone un nuevo rayo de esperanza, que viene reforzado por el espectacular avance técnico. Cuando hablamos de avances técnicos no nos referimos solo al perfeccionamiento de las técnicas de diagnóstico y detección de variaciones en el genoma, sino también al de las herramientas bioquímicas que empiezan a permitir incluso la modificación directa de los genes con increíble precisión.

Puede que la epigenética no suponga una revolución radical, perceptible de la noche a la mañana, y que aún quede mucho por desvelar de sus mecanismos, pero, sin duda, nos está abriendo las puertas para traspasar una de las principales fronteras que todavía nos quedan por franquear.

Más allá de la genética

Con la finalización en 2013 del Proyecto Genoma Humano obtuvimos la mayor cantidad de información conseguida hasta entonces respecto a nuestra biología: la lista completa de genes que contienen todas y cada una de nuestras células. Muchos vaticinaron entonces el fin de la enfermedad, hasta que comenzaron a aparecer problemas: hechos que la genética no podía explicar por sí sola y errores que parecían contradecir algunos de sus cimientos. La visión clásica de la genética llevó a asumir durante muchos años que la dotación genética de un organismo en el momento de su nacimiento es inmutable y condiciona su destino inexorablemente. Se instauró así un determinismo genético que, no obstante, comienza a diluirse.

¿Cuál es realmente el papel del ambiente? ¿No influye en absoluto sobre la actividad de los genes y su efecto final sobre el organismo? Para responder a estas preguntas hubo quien se fijó más en las células que en los individuos, y en los momentos tempranos de la vida embrionaria antes que en los seres adultos, llegando a asentar la disciplina que hoy día conocemos como epigenética. El biólogo escocés Conrad Hal Waddington acuñó el término con el objetivo de intentar dar nombre a esos procesos que, pese a no ser capaz de desentrañar, entendía que actuaban como mediadores entre los estímulos que una célula recibe desde el exterior, fruto de su interacción con el medio y con las demás células que la rodean, y el efecto final sobre la actividad de sus genes. Los mecanismos epigenéticos «dosificarían» la información confiriendo a dicha célula propiedades nuevas, capacidad de responder a cambios externos… En definitiva, modulando pero al mismo tiempo afianzando su destino (fig. 1).

Trasladar estas conclusiones al individuo completo, ya desarrollado, nos permite entender un poco mejor cuán probable es que exista un nivel de regulación que actúe como mediador entre ambiente y genética. Este es el lugar que ocupa la epigenética, una disciplina que parte de la genética clásica para ir más allá, para mostrarnos que los genes no tienen la última palabra y que el destino celular no está sellado de manera irreversible. El debate «adquirido versus innato» ya no es tal. Ahora sabemos que el ser humano no solo se define por la composición del conjunto de genes de sus células —el genoma—, sino que su epigenoma, influido por el ambiente, es vital en su existencia.

FIG. 1

«Paisaje epigenético» basado en una ilustración de Conrad H. Waddington. Muestra que el proceso de desarrollo —la caída de la bola por el terreno— puede seguir diversos caminos en función de alteraciones del ambiente hasta llegar al final —la diferenciación completa de la célula—.

El epigenoma es un conjunto de «marcas químicas» sobre el genoma que dirigen acciones tales como la activación o desactivación del gen que se ha marcado y el control de la producción de proteínas a partir de ese gen concreto. Los mecanismos epigenéticos dotan, pues, a nuestras células de la capacidad de ser lo que son y, por lo tanto, son una parte esencial de las funciones que nos definen como individuos. Están detrás de procesos tan básicos como respirar, moverse o digerir el alimento, pero también de otros aún en la frontera de nuestro conocimiento, como sentir, pensar o amar. Solo entendiendo estos mecanismos podremos comprender la maravillosa complejidad del ser humano, y también mejorar en el diseño de terapias adecuadas para patologías como el cáncer. La epigenética y la genómica de alta resolución abrirán las puertas a la tan ansiada medicina personalizada, que permitirá diseñar tratamientos para un individuo según sus características genéticas y celulares específicas.

Para poder entender plenamente cómo la epigenética es capaz de modularnos —incluso podríamos decir de «programarnos»— para ser quienes somos, antes debemos comprender la base molecular de nuestra existencia.

EL DESTINO ESCRITO EN LOS GENES

Las aproximaciones indican que un ser humano podría tener entre cincuenta y setenta billones de células en su organismo. Estas se agrupan y constituyen tejidos altamente especializados, que a su vez dará lugar a los órganos. Cada una de estas células constituye una entidad en sí misma, capaz de nutrirse, comunicarse con otras células, crecer e incluso reproducirse. Pero en el conjunto de un organismo pluricelular, cada célula tiene una función muy específica durante su vida, la cual viene determinada por el conjunto de proteínas del que dispone.

Las proteínas son los ladrillos que construyen tanto la mayoría de las estructuras de la célula como las máquinas moleculares que le proporcionan sustento, forma y multitud de propiedades. Para que una neurona, que es una célula del sistema nervioso, sea funcional, necesita exhibir en su superficie determinadas proteínas que permitan el intercambio de pequeñas partículas con carga eléctrica —iones de diferente naturaleza— a través de su barrera externa. Este intercambio de iones entre el exterior y el interior constituye la base de la comunicación eléctrica entre neuronas. Por otro lado, una célula del sistema inmunológico como un linfocito, cuya función principal es patrullar el torrente sanguíneo al acecho de invasores o cuerpos no deseados, deberá presentar en su superficie otro tipo de proteínas: receptores específicos de reconocimiento de moléculas. Al mismo tiempo, deberá generar proteínas que inicien una respuesta inflamatoria para luchar contra dicho invasor, o que controlen su capacidad para multiplicarse mediante la regulación de la división celular.

El conjunto de proteínas que una célula expresa es el responsable del aspecto final, de la forma, de las capacidades y, por tanto, de la función de dicha célula. Este conjunto de rasgos es lo que llamamos fenotipo, en contraposición al genotipo, que es el conjunto de genes que la misma célula porta en su interior. Porque, de manera simplificada, podemos afirmar —y esta es una de las claves para comprender la vida— que cada una de estas proteínas proviene de un gen, de un fragmento de información en forma de ADN, entre los miles que guarda el núcleo de nuestras células. El ADN o ácido desoxirribonucleico se encuentra en todos los seres vivos y pertenece a la familia de los ácidos nucleicos, que son moléculas de gran tamaño que tienen una naturaleza química similar a la de las proteínas pero una función muy distinta. Todo el ADN de una célula, el conjunto de sus genes, que conocemos como genoma, determina su identidad. Y todas las células de un mismo organismo comparten esa identidad porque todas, sin excepción, han derivado de una misma célula original por sucesivas divisiones.

> LOS PRIMEROS PASOS HACIA LA EPIGENÉTICA

Imagen de cristalografía de rayos X de la molécula de ADN obtenida por Rosalind Franklin que permitió a Watson y Crick formular el modelo de la doble hélice.

A lo largo de la dilatada historia de observaciones, elucubraciones e intentos más o menos acertados de explicar los mecanismos que regulan la herencia de los caracteres, se han sucedido algunos hitos clave que han sentado las bases de la genética, el sustrato esencial sobre el que, más tarde, ha surgido y se desarrolla la epigenética. Aparte de la célebre teoría de la evolución de las especies, basada en las observaciones de los naturalistas británicos Charles Darwin y Alfred Russel Wallace, que impregna todas y cada una de las ramas de la biología, otro avance destacado fue la enunciación en 1866 por parte del monje y naturalista austriaco Gregor Mendel de las leyes que modelan la transmisión de caracteres de progenitores a descendientes. Para ello, Mendel llevó a cabo numerosos experimentos con guisantes, a cuyos resultados aplicó un tratamiento estadístico. Por otro lado, el descubrimiento, casi un siglo después, de la estructura molecular del ADN, la famosa doble hélice, permitió comprender los mecanismos básicos por los que la información contenida en el ADN termina convirtiéndose en proteínas, que son las que finalmente hacen que una célula tenga una u otra característica, una u otra función. Los biólogos Francis Crick y James Watson, británico y estadounidense respectivamente, dedujeron en 1953 la estructura de la molécula de ADN a partir de una imagen de rayos X obtenida por la química y cristalógrafa británica Rosalind Franklin.

Pues bien, ¿qué determina que una célula tenga un cierto conjunto de proteínas y la célula vecina tenga otro? Si tienen el mismo genoma, el mismo ADN, ¿por qué son tan distintas? ¿Qué hace que dos gemelos monocigóticos, que son genéticamente idénticos, puedan tener distintas enfermedades a lo largo de su vida? ¿Por qué unas personas padecen depresión, otras algún tipo de cáncer y otras alzhéimer si no se les encuentra ninguna alteración genética asociada? Todas y cada una de estas preguntas pueden responderse mediante la epigenética.

Los organismos que se reproducen de manera sexual confieren a sus descendientes la ventaja de poseer un genoma totalmente original, una mezcla equitativa de ADN procedente de cada uno de sus progenitores. Esta mezcla de genes hará que el embrión en desarrollo se parezca a ellos, pero ostente diferencias que lo hagan único, mejor en muchos aspectos, con las consecuencias evolutivas que eso conlleva. El nuevo e híbrido genoma que es la seña de identidad de este cigoto se mantendrá intacto división tras división, hasta dar lugar a un ser humano completo. En cada una de estas divisiones celulares embrionarias, las células hijas se van especializando poco a poco mediante un proceso llamado diferenciación celular, la clave de la diversidad estructural que encontramos en los organismos pluricelulares.

Todas las células de nuestro organismo comparten el mismo genoma y sin embargo son muy diferentes unas de otras, lo que significa necesariamente que existe algo que permite a las células interpretar de manera diferente dicho genoma. Pero antes de profundizar en esta idea de la lectura e interpretación del «libro de instrucciones», es preciso entender cómo está escrito dicho libro: comprender de qué está formado el genoma humano y descifrar el lenguaje codificado por el ADN.

EL ADN, EL LENGUAJE DE LA VIDA