Medikamentöse Augentherapie E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 1233

Veröffentlichungsjahr: 2016

Beschreibung

In der Augenheilkunde müssen zahlreiche Erkrankungen medikamentös behandelt werden. Die Vielzahl der zur Verfügung stehenden Medikamente, ihre Wirkungsweisen und Interaktionen sind jedoch schwer überschaubar. Dieses Werk bietet zuverlässige Hilfe bei der medikamentösen Behandlung von Augenkrankheiten und damit mehr Sicherheit für Sie und Ihre Patienten.

• Grundlagen der okulären Pharmakokinetik.
• Präzise Angaben zu Medikation, Therapie und unerwünschten Arzneimittelwirkungen - auch bei seltenen Augenkrankheiten.
• Darstellung zahlreicher Medikamente, die am Auge eingesetzt oder systemisch angewandt werden.
• Anschaulich und einprägsam durch zahlreiche Abbildungen.
• Übersichtlich und klar strukturiert mit Merkboxen und hilfreichen Praxistipps - ideal zum schnellen Nachschlagen.

Jederzeit zugreifen: Der Inhalt des Buches steht Ihnen ohne weitere Kosten digital in der Wissensplattform eRef zur Verfügung (Zugangscode im Buch). Mit der kostenlosen eRef App haben Sie zahlreiche Inhalte auch offline immer griffbereit.

Leseprobe

Medikamentöse Augentherapie

Carl Erb, Torsten Schlote

Wolfgang Behrens-Baumann, Katharina Bell, Alexander Bickmann, Norbert Bornfeld, Holger Busse, Anja K. Eckstein, Christoph Ehlken, Karl-Heinz Emmerich, Joachim Esser, Charlotte Fechner, Nicolas Feltgen, Hartmut Göbel, Franz H. Grus, Hans Hoerauf, Frank G. Holz, Suzan E. Hunt, Wolf A. Lagrèze, Gabriele E. Lang, Stefan J. Lang, Wolfgang E. Lieb, Christian Y. Mardin, Elisabeth Messmer, Carsten Meyer, Bernhard Nölle, Duy-Thoai Pham, Uwe Pleyer, Klaus Rüther, Katharina Schedler, Frank Schirra, Michael P. Schittkowski, Norbert Schrage, Berthold Seitz, Felix Tonagel, Helmut Wilhelm, Manfred Zierhut

6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

260 Abbildungen

Vorwort

Vor ungefähr 6 Jahren ist die 5. Auflage dieses Klassikers erschienen. Bereits als wir diese Vorauflage erstmals konzipieren durften, war uns klar, dass der Zuwachs an Wissen eine schnellere Neubearbeitung notwendig machen wird als es noch bei den ersten 4 Auflagen dieses Werkes der Fall war (erschienen 1976, 1982, 1991, 2000).

Im Zuge dieser Neukonzeption konnten wir viele auf ihrem Gebiet besonders spezialisierte Kollegen als Autoren gewinnen. Die meisten der Autoren haben sich auch für die aktuelle Auflage wieder bereit erklärt, ihre Kapitel zu überarbeiten. Wir danken allen Autoren sehr für ihre Mitarbeit an diesem Werk.

Mit der nun vorliegenden, 6. Auflage des Werkes möchten wir natürlich an die Tradition der Vorgänger anknüpfen und hoffen, ein handliches, einerseits praktisch orientiertes, andererseits aber auch detailfreudiges Lehr- und Nachschlagewerk vorlegen zu können. Alle Kapitel wurden neu bearbeitet und repräsentieren damit die medikamentöse Augentherapie auf dem neuesten Stand.

Wir bedanken uns weiterhin sehr für die ausgezeichnete Zusammenarbeit mit dem Thieme Verlag und seinen Mitarbeitern/-innen. Sie haben uns nach Kräften unterstützt und ohne ihren Fleiß und ihre Geduld wäre ein solches Werk nicht realisierbar.

Zu guter Letzt wünschen wir Ihnen Freude und Gewinn beim Lesen und Nachschlagen in diesem Werk. Über Anregungen und Rückmeldungen würden wir uns freuen.

Carl Erb, Torsten Schlote

Berlin und Basel, Sommer 2016

Abkürzungsverzeichnis

A. 

Arteria

AAION 

arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie

AAU 

akute anteriore Uveitis

AAV 

Arterienastverschluss

Abb. 

Abbildung

ABL 

Abetalipoproteinämie

a-CCP 

antizyklisches citrulliniertes Peptid

ACE 

Angiotensin converting Enzyme

AchR-AK 

Acetylcholinrezeptor-Antikörper

Ag 

Antigen

AGE 

Advanced Glycation Endproducts

Aids 

Aquired immune Defiency Syndrome

AION 

anteriore ischämische Optikoneuropathie

AK 

Antikörper

AMD 

altersabhängige Makuladegeneration

AMG 

Arzneimittelgesetz

AML 

akute myeloische Leukämie

AMT 

Amnionmembrantransplantation

ANA 

antinukleäre Antikörper

ANCA 

antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper

ANV 

andere Neovaskularisationen

APC 

aktiviertes Protein C

APMPPE 

akute posteriore multifokale plakoide Pigmentepitheliopathie

ARN 

akute Retinanekrose

AS 

Augensalbe

AT 

Augentropfen

AU 

anteriore Uveitis

Aufl. 

Auflage

AV 

ventrikuloatrial

AVV 

Astvenenverschluss

AZA 

Azathioprin

BAK 

Bezalkoniumchlorid

BCG 

Bacillus Calmette Guérin

BCVA 

Best corrected visual Acuity (dt. bestkorrigierte Sehschärfe)

BDNF 

Brain-derived neurotrophic Factor

BDUMP 

diffuse uveale melanozytäre Proliferationen

BfArM 

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

bFGF 

Basic Fibroblast Growth Factor

BODI 

Bioadhesive ophthalmic Drug Inserts

BSG 

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

BVA 

Bundesverband der Augenärzte

bzw. 

beziehungsweise

C 

Celsius

ca. 

circa

cANCA 

zytoplasmatischer antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper

CAR 

karzinomassoziierte Retinopathie

CAS 

Clinical Activity Score

CAU 

chronische anteriore Uveitis

CBCL 

B-Zell-Lymphom

CCS 

Chorioretinopathia centralis serosa

CEV-Schema 

Carboplatin-Etoposid-Vincristin-Schema

CFH 

Komplementfaktor H

CIC 

zirkulierende Immunkomplexe

CIN 

konjunktivale intraepitheliale Neoplasie

cm 

Zentimeter

CMV 

Zytomegalievirus

CNTF 

Ciliary neurotrophic Factor

CNV 

choroidale Neovaskularisation

CRION 

Chronic relapsing inflammatory optic Neuropathy

CrP 

C-reaktives Protein

CsA 

Ciclosporin A

cSLO 

Scanning-Laser-Ophthalmoskop

CT 

Computertomografie

CTCL 

T-Zell-Lymphom

CTGF 

Connective Tissue Growth Factor

CVOS 

Central Vein Occlusion Study Group

CVRF 

kardiovaskuläre Risikofaktoren

CWS 

Cooperative-Weichteilsarkom-Studiengruppe

D 

definitiv vorhanden

DA 

Papillenfläche

DALK 

Deep anterior lamellar Keratoplasty

DB 

Doppelbild

DCR 

Dakryozystorhinostomie

DD 

Differenzialdiagnose

DDS 

Drug Delivery System

DEWS 

Dry Eye Workshop

DGII 

Deutschsprachige Gesellschaft für Intraokularlinsen-Implantation

d. h. 

das heißt

DHA 

Docosahexaensäure

dl 

Deziliter

DMEK 

Descemet’s Membrane Endothelial Keratoplasty

DMÖ 

diabetisches Makulaödem

DNA 

Desoxyribonukleinsäure

DNS 

Desoxyribonukleinsäure

DOG 

Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft

DR 

diabetische Retinopathie

DSAEK 

Descemet stripping automated endothelial Keratoplasty

DUSN 

diffuse einseitige subacute Neuroretinitis

EBV 

Epstein-Barr-Virus

ECT 

Encapsulated Cell Therapy

ED 

Einzeldosis

EDTA 

Ethylendiamintetraacetat

EDTRS 

Early Treatment diabetic Retinopathy Study

EEMM 

Erythema exsudativum multiforme minor

EF-EMG 

Einzelfaser-Elektromyografie

EFS 

Event free Survival

EKG 

Elektrokardiogramm

ELISA 

Enzyme-linked immunosorbent Assay

EMA 

The European Agency fort he Evaluation of medical Products

EO 

Endokrine Orbitopathie

EPA 

Eicosapentaensäure

ERED 

epitheliale rezidivierende Erosionsdystrophie

ERG 

Elektroretinografie

ESCRS 

European Society of Cataract and refractive Surgeons

et al. 

und andere

ETDRS 

Early Treatment diabetic Retinopathy Study

EU 

Europäische Union

EUGOGO 

European Group on Graves’ Orbitopathy

EVS 

Early Vitrectomy Study

evtl. 

eventuell

FAF 

Fundusautofluoreszenz

FAG 

Fluoreszenzangiografie

FDA 

Food and Drug Administration

FGF 

Fibroblast Growth Factor

FLA 

Fluoreszenzangiografien

FSME 

Frühsommermeningoenzephalitis

FT3 

freies Trijodthyronin

FT4 

freies Thyroxin

FTA-ABS 

Fluoreszenz-Treponemen-Antikörper-Absorptionstest

5-FU 

5-Fluorouracil

g 

Gramm

GA 

geografische Atrophie

GABA 

γ-Aminobuttersäure

GCD 

granuläre Cornea-Dystrophie

ggf. 

gegebenenfalls

GK 

Glaskörper

GON 

glaukomatöse Optikusneuropathie

GPA 

granulomatöse Polyangiitis (Wegener-Granulomatose)

GRE 

Glucocorticoid responsive Elements

GWK 

Goldmann-Witmer-Koeffizient

Gy 

Gray

h 

Stunde

HAART 

hochaktive antiretrovirale Therapie

HE 

Hämatoxylin-Eosin

HEED 

Hornhaut-Endothel-Epithel-Dekompensation

HGF 

Hepatocyte Growth Factor

HIV 

Human immune Deficiency Virus

HLA 

Human Leucocyte Antigen

H/MA 

Blutungen und Mikroaneurysmen

HPMC 

Hydroxypropylmethylcellulose

HSV 

Herpes-simplex-Virus

HWS 

Halswirbelsäule

HZVV 

Hemizentralvenenverschluss

ICCE 

intrakapsuläre Kataraktextraktion

ICE 

irido-corneo-endothelial

ICG 

Indocyaningrün

i. d. R. 

in der Regel

I.E. 

internationale Einheiten

IFIS 

intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom

IFNα 

Interferon alpha

IgA 

Immunglobulin A

IgE 

Immunglobulin E

IGF 

Insulin-like Growth Factor

IgG 

Immunglobulin G

IgM 

Immunglobulin M

IHS 

International Headache Society

IIH 

idiopathische intrakranielle Hypertension

IIRC 

International intracular Retinoblastoma Classification

IL 

Interleukin

ILAR 

International League of Associations for Rheumatology

i. m. 

intramuskulär

INV 

Irisneovaskularisationen

IOL 

intraokulares Lymphom

IOL 

Intraokularlinse

IRMA 

intraretinale mikrovaskuläre Anomalien

i. S. 

im Serum; im Sinne

i. U. 

im Urin

IU 

International Unit (internationale Einheit)

i. v. 

intravenös

IVOM 

intravitreale operative Medikamenteneingabe

J 

Joule

JIA 

juvenile idiopathische Arthritis

Kap. 

Kapitel

KCE 

Keratoconjunctivitis epidemica

kD 

Kilodalton

kg 

Kilogramm

KG 

Körpergewicht

KI 

kontraindiziert

KL 

Kontaktlinse

KPL 

Keratoplastik

KPRO 

Keratoprothese

LADA 

Latent autoimmune Diabetes in Adults

LASEK 

Laser-Epithelial-Keratomileusis

LASIK 

Laser-in-situ-Keratomileusis

LCH 

Langerhans-Zell-Histiozytose

LDL 

Low Density Lipoprotein

LEDGF 

Lens epithelium derived Growth Factor

LES 

Lambert-Eaton-(Rooke-)Syndrom

LHON 

Lebersche hereditäre Optikusneuropathie

M. 

Musculus

MALT 

Mucosal associated lymphoid Tissue

MAR 

melanomassoziierte Retinopathie

MARINA 

Minimally classic/occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of neovascular AMD

MDD 

Meibomdrüsendysfunktion

MEWDS 

Multiple evanescent white Dot Syndrome

mfERG 

multifokale Elektroretinografie

mg 

Milligramm

MGD 

Meibomian Gland Dysfunction

min 

Minute

mind. 

mindestens

MINGO 

Mycophenolat-Mofetil in Graves-Orbitopathie-Studie – eine randomisierte klinische Studie, die die Wirkung von i. v. Steroiden mit und ohne Kombination mit Mycophenolatmofetil vergleicht

Mio. 

Million

ml 

Milliliter

MLI 

Membrana limitans interna

mm 

Millimeter

MMF 

Mycophenolatmofetil

mmHg 

Millimeter-Quecksilbersäule

mOsm 

Milliosmolarität

MPA 

mikroskopische Polyangiitis

MRSA 

methicillinresistenter Staphylococcus aureus

MRSE 

methicillinresistenter Staphylococcus epidermidis

MRT 

Magnetresonanztomografie

MS 

multiple Sklerose

MTX 

Methotrexat

MuSK 

muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase

MW 

Molecular Weight (Molekulargewicht)

N. 

Nervus

NaCl 

Natriumchlorid

NAION 

nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie

NDG 

Normaldruckglaukom

ng 

Nanogramm

nm 

Nanometer

NMO 

Neuromyelitis optica

NNO 

Neuritis n. optici

NODS 

New ophthalmic Delivery Systems

NPDR 

nichtproliferative diabetische Retinopathie

Nr. 

Nummer

NSAID 

Nonsteroidal antiinflammatory Drugs (nichtsteroidale Antiphlogistika)

NVD 

Neovaskularisation auf der Papille

NVE 

Neovaskularisation irgendwo

NW 

Nebenwirkungen

o. g. 

oben genannt

OAT 

Ornithin-delta-Aminotransferase

OCT 

optische Kohärenztomografie

ODI 

Ocular Surface Disease Index

ONTT 

Optic Neuritis Treatment Trial

OP 

Operation

OSSN 

Ocular Surface squamous Neoplasia

p. o. 

per os

PAN 

periodisch alternierender Nystagmus

pANCA 

perinukleärer antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper

PCR 

Polymerasekettenreaktion

PDGF 

Platelet-derived Growth Factor

PDR 

proliferative diabetische Retinopathie

PDT 

photodynamische Therapie

PED 

Pigmentepithelabhebungen

PEDF 

Pigment epithelium derived Factor

PEG 

Polyethylenglykol

PEI 

Paul-Ehrlich-Institut

PET 

Positronenemissionstomografie

PEX 

Pseudoexfoliationssyndrom

pHEMA 

Polyhydroxyethylmethacrylat

PHMB 

Polyhexamethylenbiguanid

PHPV 

persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper

PLGF 

Placenta Growth Factor

PMMA 

Polymethylmetacrylat

POWG 

primäres Offenwinkelglaukom

PPD 

partielle perkutane Diskektomie

PPV 

Pars-plana-Viretomie

PRH 

präretinale Blutung

PRK 

photoreaktive Keratektomie

PRN 

Pro-Re-Nata

PSD/LV 

Pattern Standard Deviation/loss Variance

PSS 

primäres Sjögren-Syndrom

PTK 

fototherapeutische Keratektomie

PUK 

periphere ulzerative Keratitis

PUVA 

Psoralene plus UVA

PVA 

Polyvinylalkohol

PVP 

Polyvinylpyrrolidone

PVR 

proliferative Vitreoretinopathie

Q 

fraglich

R0 

(Tumorklassifikation) kein Tumor im Organismus nachweisbar

RA 

rheumatoide Arthritis

RAPD 

relativer afferenter Pupillendefekt

RB 

Blutdruck

RBCD 

Reis-Bücklers Cornea-Dystrophie

RCS 

Retinopathia centralis serosa

RdCVF 

Rod-derived Cone Viability Factor

RF 

Rheumafaktor

RG 

Retinologische Gesellschaft

RMS 

Rhabdomyosarkom

RNS 

repetitive Nervenstimulation

RNV 

retinale Neovaskularisation

RP 

Retinitis pigmentosa

RPE 

retinales Pigmentepithel

RTK 

Rezeptortyrosinkinase

r-tPA 

Recombinant Tissue Plasminogen Activator

rtPA 

rekombinierter Gewebeplasminogenaktivator

RTX 

Strahlentherapie

RVV 

retinale Venenverschlüsse

S. 

Seite

s. 

siehe

s. a. 

siehe auch

s. c. 

subkutan

SDH 

Solu-Decortin H

SD-OCT 

Spectral Domain optische Kohärenztomografie

siRNA 

Small interfering RNA

s. o. 

siehe oben

sp. 

Species

s. u. 

siehe unten

SE 

weiche Exsudate

SINS 

Surgically induced necrotizing Scleritis

siRNAs 

Small interfering RNAs

SJS 

Stevens-Johnson-Syndrom

SMX 

Sulfamethoxazol

SODI 

Soluble ophthalmic Drug Inserts

sog. 

sogenannt

SRT 

selektive Retinatherapie

stdl. 

stündlich

STIR 

Short Inversion Time Inversion Recovery

STP 

Stauungspapille

SUN 

Standardization of Uveitis Nomenclature

SUNA 

Short-lasting unilateral neuralgiform Headache Attacks with cranial autonomic Symptoms

SUNCT 

Short-lasting unilateral neuralgiform Headache Attacks with conjunctival Injection and Tearing

Tab. 

Tabelle

Tabl. 

Tabletten

TASS 

Toxic anterior Segment Syndrome

Tbc 

Tuberkulose

TEN 

toxische epidermale Nekrolyse

TGF 

Transforming Growth Factor

tgl. 

täglich

THS 

Tolosa-Hunt-Syndrom

TINU-Syndrom 

tubulointerstitielles Nephritis- und Uveitissyndrom

TMP 

Trimethoprim

TNF 

Tumornekrosefaktor

TON 

traumatische Optikusneuropathie

TRAK 

TSH-Rezeptor-Antikörper

TSH 

Thyreoidea-stimulierendes Hormon

TSHR 

TSH-Rezeptor

u. a. 

unter anderem

u. U. 

unter Umständen

u. v. a. m. 

und viele andere mehr

UGH 

Uveitis-Glaukom-Hyphäma

UV 

ultraviolett

V. 

Vena

V. a. 

Verdacht auf

v. a. 

vor allem

VB 

venöse Kaliberschwankungen

VEGF 

Vascular endothelial Growth Factor

VEP 

visuell evozierte Potenziale

VGCC 

Voltage gated Calcium Channel

vgl. 

vergleiche

VH 

Glaskörperblutung

VKH-Syndrom 

Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom

VLDL 

Very low Density Lipoprotein

VP 

ventrikoloperitoneal

vs. 

versus

VZV 

Varicella-zoster-Virus

WHO 

World Health Organization

z. B. 

zum Beispiel

Z. n. 

Zustand nach

z. T. 

zum Teil

ZAV 

Zentralarterienverschluss

ZMÖ 

cystoides Makulaödem

ZNS 

zentrales Nervensystem

ZVV 

Zentralvenenverschluss

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Abkürzungsverzeichnis

1 Einleitung

1.1 Zulassung von Arzneimitteln

1.2 Pharmakokinetik in der Augenheilkunde

1.3 Arzneimittelsicherheit

1.4 Studien und Erfahrungswissen

1.5 Literatur

2 Pharmakokinetik von Medikamenten in der Augenheilkunde

2.1 Einleitung

2.2 Allgemeine Aspekte der Pharmakokinetik

2.2.1 Applikation

2.2.2 Resorption

2.2.3 Verteilung

2.2.4 Elimination

2.3 Bioverfügbarkeit

2.3.1 Aspekte zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit

2.4 Generika in der Augenheilkunde

2.5 Literatur

3 Erkrankungen der Augenhöhle

3.1 Einleitung

3.2 Diagnostische Maßnahmen

3.3 Grundzüge chirurgischer Maßnahmen

3.4 Infektiöse Orbitaerkrankungen

3.4.1 Orbitalphlegmone

3.4.2 Nekrotisierende Fasziitis (Streptokokkengangrän)

3.4.3 Pilzinfektionen

3.5 Nichtinfektiöse orbitale Entzündungen

3.5.1 Idiopathische orbitale Entzündung (Pseudotumor orbitae)

3.5.2 Orbitale Myositis

3.5.3 Idiopathische sklerosierende orbitale Entzündung

3.5.4 Tolosa-Hunt-Syndrom

3.5.5 Wegener-Granulomatose

3.5.6 Nasale NK/T-Zell-Lymphome

3.5.7 Kollagenerkrankungen

3.5.8 Sarkoidose der Orbita

3.6 Orbitale Tumoren

3.6.1 Kapilläres Hämangiom

3.6.2 Lymphangiom

3.6.3 Lymphatische Tumoren

3.6.4 Langerhans-Zell-Histiozytose

3.6.5 Rhabdomyosarkom der Orbita

3.6.6 Tumoren der Nervenzellen

3.6.7 Sekundäre und metastatische Tumoren

3.7 Literatur

3.7.1 Weiterführende Literatur

4 Endokrine Orbitopathie

4.1 Einleitung

4.1.1 Pathogenese

4.2 Klinisches Bild und Diagnostik

4.2.1 Klinisches Bild

4.2.2 Diagnostik

4.3 Therapeutisches Spektrum

4.3.1 Klassifikation

4.4 Literatur

4.4.1 Weiterführende Literatur

5 Erkrankungen der Lider

5.1 Entzündliche Erkrankungen der Lider

5.1.1 Blepharitis

5.1.2 Bakterielle Lidentzündungen

5.1.3 Viruserkrankungen der Lider

5.1.4 Pilzinfektionen der Lider

5.1.5 Parasitäre Erkrankungen

5.2 Allergie, Lidekzem und Lidödem

5.2.1 Allergisches Lidödem

5.2.2 Nichtallergisches Lidödem

5.2.3 Lidekzem (kontaktallergisch – atopische Dermatitis)

5.2.4 Toxisches Kontaktekzem

5.3 Lidfunktionsstörungen und Lidfehlstellungen

5.3.1 Essenzieller Blepharospasmus

5.3.2 Weitere Anwendungsmöglichkeiten von Botulinumtoxininjektion im Lidbereich

5.3.3 Faltenbehandlung – Botulinumtoxininjektion aus kosmetischer Indikation

5.3.4 Grundzüge zu Fillern im Lidbereich

5.3.5 Lidmyokymie

5.3.6 Ptosis

5.3.7 Ektropium/Entropium/Fazialisparese/Floppy-Eyelid-Syndrom

5.4 Lidtumoren

5.4.1 Kapilläres Hämangiom

5.4.2 Xanthelasma

5.4.3 Basalzellkarzinom (Basaliom)

5.5 Exogene Liderkrankungen

5.5.1 Lichtdermatosen

5.5.2 Lichtschutzmittel

5.5.3 Dermatitis durch Röntgenstrahlen

5.5.4 Pruritus als unspezifisches Symptom

5.6 Literatur

6 Erkrankungen der Tränenorgane

6.1 Erkrankungen der Tränendrüse

6.1.1 Dakryoadenitis (Tränendrüsenentzündung)

6.1.2 Tumoren der Tränendrüse

6.2 Erkrankungen der ableitenden Tränenwege

6.2.1 Erworbene Kanalikulusstenose

6.2.2 Kanalikulitis

6.2.3 Sog. tiefe Tränenwegsstenosen (Tränensack und Ductus nasolacrimalis)

6.2.4 Konnatale Dakryostenose

6.2.5 Angeborene Tränenwegdivertikel (konnatale Tränensackmukozele)

6.2.6 Erworbene Dakryostenose

6.2.7 Dacryocystitis neonatorum acuta

6.2.8 Dakryozystitis im Erwachsenenalter

6.2.9 Tumoren

6.3 Literatur

7 Erkrankungen der Bindehaut

7.1 Einleitung

7.2 Bakterielle Konjunktivitis

7.2.1 Erregerspektrum, klinisches Bild

7.2.2 Therapie

7.3 Konjunktivitis bei viralen Erkrankungen

7.3.1 Adenoviren

7.3.2 Herpes-simplex-Viren (HSV)

7.3.3 Varizella-Zoster-Virus

7.3.4 Zytomegalievirus

7.3.5 Epstein-Barr-Virus

7.3.6 Molluscum contagiosum

7.3.7 Akute hämorrhagische Konjunktivitis

7.3.8 Weitere virale Erkrankungen

7.4 Konjunktivitis durch spezielle Erreger

7.4.1 Konjunktivitiden durch Chlamydien

7.4.2 Mykosen der Konjunktiva

7.4.3 Konjunktivitiden durch Parasiten

7.5 Ophthalmia neonatorum

7.5.1 Prophylaxe der Ophthalmia neonatorum

7.5.2 Gonoblennorrhoe

7.5.3 Einschlusskörperchenkonjunktivitis

7.5.4 Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ II Infektion des Neugeborenen

7.6 (Kerato-)Konjunktivitis sicca

7.7 Okuloglanduläre Syndrome/Konjunktivitis

7.7.1 Okuläre Katzenkratzkrankheit

7.7.2 Okuloglanduläre Tularämie

7.7.3 Konjunktivale Sporotrichose

7.7.4 Konjunktivale Tuberkulose

7.7.5 Konjunktivale Syphilis

7.7.6 Seltene Ursachen der okuloglandulären Konjunktivitis

7.8 Allergische Bindehauterkrankungen

7.8.1 Akute allergische Konjunktivitis

7.8.2 Chronische allergische Konjunktivitis

7.8.3 Keratokonjunktivitis vernalis

7.8.4 Keratokonjunktivitis atopica

7.8.5 Gigantopapilläre Konjunktivitis

7.8.6 Kontaktkonjunktivitis

7.8.7 Konjunktivitis phlyctaenulosa

7.9 Toxische Konjunktivitis

7.10 Bindehauterkrankungen verschiedener Genese

7.10.1 Obere limbale Keratokonjunktivitis (Theodore)

7.10.2 Konjunktivitis lignosa

7.10.3 Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

7.10.4 Okuläres Pemphigoid

7.11 Degenerative Bindehautveränderungen

7.11.1 Pinguekulum

7.11.2 Pterygium

7.12 Bindehauttumoren

7.12.1 Plattenepithelpapillome

7.12.2 Konjunktivale intraepitheliale Neoplasie (CIN)

7.12.3 Plattenepithelkarzinom

7.12.4 Primär erworbene Melanose

7.12.5 Malignes Melanom

7.12.6 Malignes Lymphom

7.13 Literatur

8 Das Trockene Auge

8.1 Einleitung

8.1.1 Definition

8.1.2 Pathogenese

8.2 Therapeutisches Spektrum

8.2.1 Patientenanleitung

8.2.2 Medikamente

8.2.3 Nichtmedikamentöse Therapie des Trockenen Auges

8.2.4 Therapie

8.3 Literatur

8.3.1 Weiterführende Literatur

9 Erkrankungen der Hornhaut

9.1 Einleitung

9.2 Bakterielle Hornhautgeschwüre

9.2.1 Symptome und klinisches Bild

9.2.2 Mikrobiologische Untersuchungen

9.2.3 Therapie

9.2.4 Spezielle Erreger

9.2.5 Infektiöse kristalline Keratopathie

9.3 Protozoen

9.3.1 Akanthamöben-Keratitis

9.3.2 Mikrosporidien-Keratitis

9.4 Keratomykose

9.4.1 Vorkommen und klinisches Bild

9.4.2 Laboruntersuchungen

9.4.3 Therapie

9.5 Virale Hornhauterkrankungen

9.5.1 Herpes-simplex-Keratitis

9.5.2 Zoster-Keratitis

9.5.3 Keratoconjunctivitis epidemica (KCE)

9.6 Entzündungen unterschiedlicher Ätiologie

9.6.1 Keratitis punctata superficialis Thygeson

9.6.2 Kontaktlinsenassoziierte Hornhautveränderungen

9.7 Immunmodulierte Hornhautentzündungen

9.7.1 Interstitielle Keratitis

9.7.2 Infektallergische marginale Keratitis

9.7.3 Ulcus rodens Mooren

9.7.4 Periphere Hornhautulzera bei Systemerkrankungen

9.7.5 Immunologische Transplantatreaktion

9.8 Benetzungsstörungen der Hornhaut

9.9 Zystinose

9.10 Persistierende oder rezidivierende epitheliale Defekte

9.10.1 Therapie

9.11 Hornhaut-Endothel-Epithel-Dekompensation (HEED)

9.11.1 Therapie

9.12 Medikamentöse Therapie bei kornealer Mikrochirurgie (Homburg/Saar, Stand 2016)

9.12.1 Reine perforierende Keratoplastik (PKP)

9.12.2 Die klassische Triple-Prozedur

9.12.3 DMEK/DSAEK

9.12.4 DMEK/DSAEK mit Katarakt-OP (sog. New Triple Procedure)

9.12.5 Amnionmembrantransplantation (AMT als Patch, Graft oder Sandwich)

9.12.6 Phototherapeutische Keratektomie (PTK)

9.12.7 Refraktive Keratotomien (mit/ohne Kompressionsnähte).

9.12.8 Pterygium-OP

9.12.9 Hornhautfadenentfernung

9.12.10 EDTA-Touchierung

9.12.11 Korneale und/oder konjunktivale Neoplasien

9.13 Literatur

9.13.1 Weiterführende Literatur

10 Erkrankungen der Sklera

10.1 Einleitung

10.2 Antiinflammatorische und immunsuppressive Therapie

10.2.1 Glukokortikosteroide

10.2.2 Methotrexat

10.2.3 Cyclophosphamid

10.2.4 Azathioprin

10.2.5 Mycophenolatmofetil

10.2.6 Ciclosporin A (CSA)

10.2.7 Tacrolimus (FK 506)

10.2.8 Biologika

10.3 Nichtinfektiöse Episkleritis

10.3.1 Klinisches Bild

10.3.2 Therapie

10.4 Nichtinfektiöse Skleritis

10.4.1 Diffuse und noduläre Scleritis anterior

10.4.2 Nekrotisierende Scleritis anterior

10.4.3 Hintere Skleritis

10.5 Infektiöse Skleraentzündungen

10.5.1 Therapie

10.6 Literatur

11 Erkrankungen der Linse und des Zonulaapparats

11.1 Einleitung

11.2 Kongenitale Linsentrübungen

11.2.1 Ätiologie

11.2.2 Klinisches Bild

11.2.3 Diagnostik

11.3 Erworbene Erkrankung der Linse und senile Katarakt

11.3.1 Katarakt bei Allgemeinerkrankungen

11.3.2 Katarakt durch äußere Einflüsse

11.3.3 Katarakt durch okuläre Erkrankungen (Cataracta complicata)

11.3.4 Altersbedingte Linsenveränderung und senile Katarakt

11.4 Erkrankung des Zonulaapparats

11.4.1 Therapie

11.5 Katarakt und Makuladegeneration

11.6 Katarakt und Glaukom

11.7 Postoperative Therapie nach Kataraktoperation und regeneratorischer Nachstar

11.8 Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)

11.9 Literatur

11.9.1 Weiterführende Literatur

12 Intraokulare Entzündungen – Uveitis anterior und intermedia

12.1 Einleitung

12.1.1 Epidemiologie

12.1.2 Klassifikation intraokularer Entzündungen

12.1.3 Pathogenese und Pathophysiologie der intraokularen Entzündung

12.2 Diagnostische Maßnahmen

12.2.1 Allgemeine Diagnostik

12.2.2 Diagnostik der anterioren Uveitis

12.2.3 Diagnostik der intermediären Uveitis

12.2.4 Diagnostik der posterioren Uveitis

12.2.5 Minimaldiagnostik

12.2.6 Spezifische Diagnostik

12.3 Therapeutisches Spektrum

12.3.1 Therapeutika

12.3.2 Systemische Therapeutika

12.3.3 Anteriore Uveitis

12.3.4 Intermediäre Uveitis

12.4 Spezielle anteriore Uveitiden

12.4.1 Idiopathische anteriore Uveitis

12.4.2 HLA-B27 + anteriore Uveitis

12.4.3 Anteriore Uveitis mit Arthritis

12.4.4 Anteriore Uveitis bei Gastrointestinalerkrankungen

12.4.5 Medikamentös bedingte Uveitis

12.4.6 Anteriore Uveitis im Kindesalter

12.4.7 Virusassoziierte, anteriore Uveitiden

12.5 Intermediäre Uveitis

12.5.1 Ätiologie

12.5.2 Klinisches Bild

12.5.3 Therapie

12.5.4 Komplikationen

12.6 Uveitis posterior

12.6.1 White Dot Syndrome

12.6.2 Toxoplasmose-Retinochoroiditis

12.7 Akute Retinanekrose

12.7.1 Ätiologie

12.7.2 Klinisches Bild

12.7.3 Diagnostik

12.7.4 Therapie

12.8 Panuveitis

12.8.1 Morbus Behçet

12.8.2 Sarkoidose

12.8.3 Sympathische Ophthalmie

12.8.4 Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom

12.9 Infektassoziierte Uveitiden

12.9.1 Borreliose

12.9.2 Lepra

12.9.3 Syphilis

12.9.4 Tuberkulose

12.9.5 Human Immune Deficiency Virus (HIV)

12.10 Komplikationen

12.10.1 Katarakt

12.10.2 Glaukom

12.10.3 Cystoides Makulaödem

12.11 Maskerade-Syndrome

12.11.1 Malignome

12.11.2 Weitere Maskerade-Syndrome

12.12 Literatur

12.12.1 Weiterführende Literatur

13 Endophthalmitis

13.1 Einleitung

13.2 Exogene Endophthalmitis

13.2.1 Postoperative Endophthalmitis

13.2.2 Posttraumatische Endophthalmitis

13.2.3 Endophthalmitis per continuitatem

13.3 Endogene Endophthalmitis

13.3.1 Therapie

13.4 Literatur

14 Gefäßverschlüsse am Auge

14.1 Retinale venöse Verschlüsse

14.1.1 Epidemiologie

14.1.2 Einteilung

14.1.3 Ätiologie und Pathogenese

14.1.4 Klinik und Diagnostik

14.1.5 Therapie

14.2 Arterielle Verschlüsse

14.2.1 Epidemiologie

14.2.2 Ätiologie und Pathogenese

14.2.3 Symptomatik

14.2.4 Diagnostik

14.2.5 Therapie

14.3 Okuläres Ischämiesyndrom

14.3.1 Definition

14.3.2 Epidemiologie

14.3.3 Ätiologie und Pathogenese

14.3.4 Symptomatik

14.3.5 Diagnostik

14.3.6 Therapie

14.4 Literatur

15 Nichtentzündliche Netzhauterkrankungen

15.1 Cystoides Makulaödem

15.1.1 Prophylaxe des postoperativen ZMÖ

15.1.2 Therapie

15.2 Chorioretinopathia centralis serosa

15.3 Makulaforamen und vitreomakuläres Traktionssyndrom

15.4 Submakuläre Blutung

15.5 Exsudative Makulopathie ohne altersabhängige Makuladegeneration

15.6 Toxische Makulopathie

15.7 Lichtschäden der Netzhaut

15.8 Proliferative Vitreoretinopathie

15.9 Frühgeborenen-Retinopathie

15.9.1 Therapie

15.10 Aderhauthämangiom

15.11 Paraneoplastische Retinopathie

15.12 Strahlenschäden

15.13 Retinoblastom

15.14 Aderhautmetastasen

15.15 Aderhautmelanom

15.16 Primär okuläres Lymphom

15.17 Literatur

15.17.1 Weiterführende Literatur

16 Degenerative Netzhauterkrankungen

16.1 Einleitung

16.2 Behandelbare Netzhautdystrophien

16.2.1 Adulte Refsum-Erkrankung

16.2.2 Atrophia gyrata

16.2.3 Abetalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom)

16.3 Therapieprinzipien der Retinitis pigmentosa

16.3.1 Vitamin A

16.3.2 Acetazolamid

16.3.3 Fenretinide

16.3.4 Neurotrophe Faktoren

16.3.5 Antioxidanzien

16.3.6 Andere Verfahren

16.4 Unterstützende Maßnahmen

16.5 Literatur

16.5.1 Weiterführende Literatur

17 Diabetische Retinopathie

17.1 Einleitung

17.1.1 Folge- und Begleiterkrankungen des Diabetes mellitus

17.2 Epidemiologie

17.3 Pathogenese

17.4 Risikofaktoren und systemische Komplikationen

17.5 Prophylaxe

17.6 Diagnostisches Vorgehen

17.6.1 Notwendige Diagnostik

17.6.2 Optimale Diagnostik

17.6.3 Stadien der diabetischen Retinopathie

17.6.4 Diabetisches Makulaödem und ischämische Makulopathie

17.7 Therapeutisches Spektrum

17.7.1 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus und der Risikofaktoren

17.7.2 Laserbehandlung

17.7.3 Vitrektomie

17.7.4 Acetylsalicylsäure

17.7.5 Verschiedene Medikamente für die systemische Anwendung

17.8 Literatur

18 Medikamentöse Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD)

18.1 Hintergrund

18.2 Pathogenese und Risikofaktoren

18.3 Trockene AMD

18.3.1 Diagnose der trockenen AMD

18.3.2 Therapieansätze bei trockener AMD

18.4 Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration

18.4.1 Therapiemöglichkeiten der neovaskulären AMD

18.4.2 Neue Therapieansätze

18.4.3 Behandlungsstrategie

18.4.4 Auswahl der Medikamente

18.5 Literatur

19 Erkrankungen des Sehnervs

19.1 Einleitung

19.2 Neuritis n. optici

19.2.1 Typische Formen

19.2.2 Atypische Formen

19.3 Anteriore ischämische Optikusneuropathie

19.3.1 Arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie

19.3.2 Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie

19.4 Stauungspapille

19.4.1 Diagnostik

19.4.2 Therapie

19.5 Traumatische Optikusneuropathie

19.5.1 Therapie

19.6 Drusenpapille

19.6.1 Therapie

19.7 Hereditäre Optikusneuropathien

19.7.1 Therapie

19.8 Toxische und nutritive Optikusneuropathien

19.8.1 Therapie

19.9 Sehnervtumoren

19.9.1 Therapie

19.10 Literatur

19.10.1 Weiterführende Literatur

20 Krankheiten durch Befall mit tierischen Parasiten, Zoonosen

20.1 Einleitung

20.2 Erkrankungen durch Fadenwürmer (Nematoden)

20.2.1 Askariasis

20.2.2 Toxokariasis

20.2.3 Oxyuriasis

20.2.4 Trichinose (Trichinellose)

20.2.5 Ankylostomiasis

20.2.6 Loa loa

20.2.7 Onchozerkose

20.3 Erkrankungen durch Bandwürmer (Zestodes)

20.3.1 Zystizerkose

20.3.2 Echinokokkose

20.4 Erkrankungen durch Saugwürmer (Trematoden)

20.4.1 Bilharziose (Schistosomiasis)

20.5 Leishmaniasis

20.5.1 Kutane und muköse Leishmaniasis, viszerale Leishmaniasis

20.6 Augenerkrankungen durch Arthropoden

20.6.1 Phthiriasis, Pedikulose

20.6.2 Demodex-Spezies

20.6.3 Zeckenbefall

20.6.4 Ophthalmomyiasis externa und interna

20.7 Literatur

21 Pharmakologie von Verätzungen und Verbrennungen des Auges

21.1 Einleitung

21.2 Pathophysiologie der Augenverätzung

21.2.1 Sonderfälle: Flusssäure- und Kalkverätzung

21.3 Augenspültherapie bei Augenverätzung

21.3.1 Offizielle Empfehlungen

21.3.2 Auswahl optimierter Augenspüllösungen

21.4 Therapie einer Augenverätzung und -verbrennung

21.4.1 Präklinische Notfallversorgung durch Ersthelfer, Notarzt und Rettungsassistenten

21.4.2 Präklinische Diagnostik und Therapie durch Ersthelfer und Notarzt

21.4.3 Augenärztliche Untersuchung

21.4.4 Medikamentöse Therapie der Augenverätzung

21.4.5 Operative Therapie der Spezialklinik

21.4.6 Operative Versorgung in der Spezialklinik

21.4.7 Ambulante Behandlungsoptionen nach chirurgischer Therapie

21.4.8 Wiederherstellung der Hornhaut

21.5 Kernaussagen

21.6 Literatur

21.6.1 Weiterführende Literatur

22 Refraktions- und Motilitätsstörungen

22.1 Augenbewegungsstörungen

22.1.1 Neurogene Augenmuskellähmungen

22.1.2 Störungen der neuromuskulären Übertragung

22.1.3 Okuläre Neuromyotonie

22.1.4 Nystagmus

22.1.5 Sakkadenstörungen

22.1.6 Myokymie des M. obliquus superior

22.1.7 Kearns-Sayre-Syndrom

22.1.8 Akkommodationsspasmus

22.2 Konkomitierendes Schielen

22.2.1 Akkommodativer Konvergenzexzess

22.3 Myopieprogression

22.3.1 Ätiologie

22.3.2 Therapie

22.4 Literatur

23 Migräne und Kopfschmerzen

23.1 Klassifikation von Kopfschmerzen

23.2 Migräne

23.2.1 Soziale und wirtschaftliche Bedeutung

23.2.2 Klinische Symptomatik

23.2.3 Retinale Migräne

23.2.4 Therapie

23.3 Kopfschmerz vom Spannungstyp

23.3.1 Definition

23.3.2 Therapie

23.4 Clusterkopfschmerz

23.4.1 Definition

23.4.2 Klinik

23.4.3 Differenzialdiagnose

23.4.4 Nichtmedikamentöse Prophylaxe und Verhaltensregeln

23.4.5 Auswahl der medikamentösen Therapie

23.4.6 Neuromodulation bei therapierefraktärem chronischem Clusterkopfschmerz

23.4.7 Behandlung der akuten Clusterkopfschmerzattacke

23.5 Literatur

24 Glaukom

24.1 Einleitung

24.2 Therapeutisches Spektrum

24.2.1 Augeninnendrucksenkung

24.3 Besondere Glaukome

24.3.1 Sekundäre Offenwinkelglaukome

24.3.2 Primäres Winkelblockglaukom

24.3.3 Sekundäre Winkelblockglaukome (European Glaucoma Society 2008)

24.4 Allgemeine Therapieempfehlungen bei Glaukompatienten

24.5 Literatur

24.5.1 Weiterführende Literatur

25 Perioperative Therapie

25.1 Einleitung

25.2 Speziell bei Operationen angewandte Substanzen

25.2.1 Lokalanästhetika

25.2.2 Intraokulare Spülflüssigkeiten

25.2.3 Viskoelastika

25.2.4 Glaskörperersatz

25.2.5 Vitalfarbstoffe

25.2.6 Antimetaboliten

25.2.7 Enzyme

25.2.8 Gewebekleber

25.2.9 AIDS-Infektionsprophylaxe

25.3 Spezifische perioperative Therapie

25.3.1 Extraokulare Eingriffe

25.3.2 Intraokulare Eingriffe

25.3.3 Postoperative Komplikationen

25.4 Literatur

26 Intravitreale Medikamentenapplikation

26.1 Einleitung

26.2 Vorteile der intravitrealen Medikamentengabe

26.3 Durchführung

26.3.1 Operationsvorbereitung bei intravitrealer Medikamentengabe

26.3.2 Auseinzelung der Medikamente

26.3.3 Lokale Anästhesie

26.3.4 Lokale Desinfektion und topische Antibiotikatherapie

26.3.5 Perioperative Sterilität

26.3.6 Kontrolle des Intraokulardruckes

26.3.7 Chirurgische Technik für die intravitreale Medikamentenabgabe

26.3.8 Endophthalmitisprophylaxe

26.4 Postoperative Komplikationen

26.4.1 Erhöhung des Intraokulardrucks

26.4.2 Sterile Entzündungen

26.4.3 Pigmentepithelriss

26.4.4 Systemische Komplikationen

26.5 Pharmakokinetik und Clearance von intravitrealen Medikamenten

26.6 Zusammenfassung und Schwerpunkte

26.7 Literatur

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

1 Einleitung

C. Erb, T. Schlote

1.1 Zulassung von Arzneimitteln

In der Bundesrepublik Deutschland ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für die Zulassung von Fertigarzneimitteln auf der Grundlage des Arzneimittelgesetzes (AMG) zuständig. Bei neuen Arzneimitteln wird die Zulassung nur für eine beschränkte Zeitspanne von üblicherweise 5 Jahren erteilt. Eine Verlängerung wird auf Antrag und nach erneuter Prüfung – dann in der Regel unbegrenzt – erteilt. Impfstoffe, Sera und Blutprodukte werden über das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zugelassen.

Innerhalb der Europäischen Union (EU) können Humanarzneimittel auf 2 Wegen zugelassen werden:

zentralisiertes Zulassungsverfahren: EU-weite Zulassung,

dezentralisiertes Zulassungsverfahren: gleichzeitige Zulassung in mehreren EU-Staaten.

Das dezentralisierte Zulassungsverfahren ist möglich geworden durch die „Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel“. Diese Richtlinie wurde in der Bundesrepublik Deutschland durch die 14. Novelle des AMG umgesetzt.

Wie in anderen Bereichen der Arzneimitteltherapie spielen auch in der medikamentösen Augentherapie Generika eine große Rolle. Generika enthalten zwar eine wirkstoffgleiche Kopie eines nicht mehr patentgeschützten Referenzarzneimittels in der gleichen Dosis und Arzneiform, können sich aber in Zusatzstoffen und Herstellungstechnologie unterscheiden. Für die Zulassung spielt die Bioäquivalenzprüfung (mit dem Generikum wird bei gleicher Anwendung ein Serumspiegel zwischen 80 und 125% des Originalpräparats erreicht) eine entscheidende Rolle, die aber bei Augentropfen in der Regel so nicht eingesetzt werden kann. Unterschiede in der Wirksamkeit sind möglich und zwingen den anwendenden Augenarzt auch zu einer Auseinandersetzung mit diesem Thema (weitere Ausführungen Kap.  ▶ 2). In der EU erhalten Generika unabhängig vom Patentschutz frühestens 10 Jahre nach Erstzulassung des Referenzarzneimittels die Zulassung.

In der Augenheilkunde werden wie in anderen Bereichen der Humanmedizin Arzneimittel außerhalb ihres formalen Zulassungsbereichs eingesetzt. Es handelt sich dabei um die sog. Off-Label-Anwendungen. Da auch diese Anwendungen zur medikamentösen Augentherapie gehören, werden sie in diesem Werk an den entsprechenden Stellen abgehandelt.

1.2 Pharmakokinetik in der Augenheilkunde

Kap.  ▶ 2 beschäftigt sich ausführlich mit der Pharmakokinetik von Medikamenten in der Augenheilkunde.

1.3 Arzneimittelsicherheit

Das vorliegende Buch widmet sich schwerpunktmäßig dem gezielten Einsatz von Pharmaka zur Behandlung von Augenerkrankungen.

Dabei soll aber nicht ganz unbedacht bleiben, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen ein häufiges Phänomen darstellen und zur individuellen Risikoabwägung vor Therapiebeginn gehören. Der Pharmakologe Gustav Kuschinsky (1902–1992) hat dies in einem viel zitierten Satz verdeutlicht: „Wenn behauptet wird, dass eine Substanz keine Nebenwirkung zeigt, so besteht oftmals der Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat.“

Leider gibt es noch zu wenige Erkenntnisse zur Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Schätzungen gehen aber davon aus, dass in der Bundesrepublik Deutschland ca. 3–5% aller Aufnahmen auf Innere Abteilungen und ca. 16000–25000 Todesfälle jährlich auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen zurückzuführen sind. Die jährlichen Kosten für die stationäre Behandlung dieser Patienten in Deutschland wurde mit 434 Millionen Euro beziffert ▶ [3]. Damit sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen von einer erheblichen Relevanz für das Gesundheitssystem. Eine weitere, wichtige Studie konnte eine Inzidenz von rund 6 arzneimittelinduzierten Todesfällen auf 100000 Einwohner pro Jahr in Schweden ermitteln ▶ [1]. Rund 25% dieser Todesfälle wurden als potenziell vermeidbar eingestuft ▶ [2].

Pharmakovigilanz beschreibt die kontinuierliche Überwachung und Bewertung der Arzneimittelsicherheit vor und nach der Zulassung. Die Abteilung Pharmakovigilanz des BfArM sammelt und bewertet Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen und trifft – wenn erforderlich – Maßnahmen zur Risikominimierung. Das BfArM kann eine Zulassung aufgrund solcher Bewertungen zurückziehen. Die laufende Beobachtung unerwünschter Arzneimittelwirkungen in der klinischen Anwendung ist notwendig, da die Kenntnisse über die Sicherheit von Arzneimitteln zum Zeitpunkt der Erstzulassung nicht vollständig sind. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen können mithilfe des „Meldebogens für unerwünschte Arzneimittelwirkungen“ an das BfArM oder die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gemeldet werden. BfArM und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), welches für die Meldung von Impfschäden zuständig ist, haben das Meldesystem vereinfacht und bieten nun ein gemeinsames Online-Meldeformular an. Es besteht dabei auch für Verbraucher über den gleichen Zugangsweg die Möglichkeit, online Meldung zu erstatten.

Vergleichbare Meldesysteme finden sich auch in der Republik Österreich oder in der Schweiz ( ▶ Tab. 1.1).

Tab. 1.1

 Online-Meldesystem für unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Bundesrepublik Deutschland, Republik Österreich und der Schweiz.

Meldebehörde

Internetadresse für online-Meldungen

Bundesrepublik Deutschland

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

oder

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

http://www.bfarm.de/DE/Home/home_node.html

http://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigilanz/arzneimittelsicherheit-node.html

http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/UAW-Meldung/index.html

Republik Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

http://www.basg.gv.at/pharmakovigilanz/elektronische-meldung/

Schweiz

Swissmedic/Pharmakovigilanzzentren

https://www.swissmedic.ch/marktueberwachung/00135/00160/00164/index.html?lang=de

1.4 Studien und Erfahrungswissen

Für das vorliegende Buch basiert die Informationsbeschaffung und -bewertung auf der Literatursuche über MEDLINE, wobei aktuelle wissenschaftliche Studien eine wesentliche Grundlage darstellen. Vergessen werden darf aber nicht, dass wissenschaftliche Studien aufgrund ihrer Studienkriterien in der Regel eine Selektion bewirken, die nicht die gesamte, später behandelte Population vollumfänglich wiedergeben kann. Gerade bei den vielen seltenen Erkrankungen gibt es häufig gar keine prospektiven, kontrollierten Studien, sondern die Therapieempfehlungen basieren auf Einzelerfahrungen oder Erfahrungen an kleinen Studienpopulationen. Das gesammelte Erfahrungswissen kann und darf deshalb nicht ausgeschlossen werden und ist daher auch Teil dieser Aufarbeitung und Zusammenstellung. Die persönlichen Erfahrungen eines jeden Arztes müssen zudem in eine Therapieentscheidung nach wie vor einfließen und sind die Grundlage einer wünschenswerten individuellen Therapiestrategie.

1.5 Literatur

[1] Jönsson AK, Spigset O, Tjäderborn M et al. Fatal drug poisonings in a Swedish general population. BMC Clin Pharmacol 2009; 9: 7

[2] Jönsson AK, Hakkarainen KM, Spigset O et al. Preventable drug related mortality in a Swedish population. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 19: 211–215

[3] Rottenkolber D, Rottenkolber M, Schmidl S et al. Net of Regional Pharmacovigilance Centers. Adverse drug reactions in Germany: direct costs of internal medicine hospitalizations. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 626–634

2 Pharmakokinetik von Medikamenten in der Augenheilkunde

K. Bell, F. Grus

2.1 Einleitung

Damit ein Arzneimittel an einem bestimmten Ort wirksam werden kann, müssen verschiedene Faktoren berücksichtigt werden. Dazu zählen die richtige Applikation, die ausreichende Resorption, die optimale Verteilung, die Metabolisierung sowie das Wissen um die Elimination des Arzneistoffs. Mit den eben genannten Faktoren, also dem Einfluss des Organismus auf ein zugeführtes Arzneimittel, beschäftigt sich die Pharmakokinetik. Zusätzlich zur möglichst optimalen Pharmakokinetik muss auch die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs sowie die galenische Verfügbarkeit bedacht werden. Dabei handelt es sich um die Geschwindigkeit und den Umfang, mit der ein Wirkstoff aus seiner Zubereitungsform absorbiert wird und am Wirkort verfügbar ist.

2.2 Allgemeine Aspekte der Pharmakokinetik

2.2.1 Applikation

2.2.1.1 Applikationsformen

Es bestehen verschiedene Möglichkeiten der Applikation eines Medikaments zur Behandlung ophthalmologischer Erkrankungen, wobei die Auswahl der Applikationsart sich nach der Erkrankung in Kombination mit der Kenntnis der Pharmakokinetik richtet. Die häufigste Form der Medikamentenapplikation in der Ophthalmologie ist die topische Anwendung, z. B. mit Augentropfen oder -salbe. Weiterhin gibt es jedoch auch die Möglichkeiten der subkonjunktivalen, retrobulbären oder intravitrealen Injektion des Medikaments, Depotpräparate sowie die orale oder parenterale Gabe, z. B. als Dauerinfusion oder als Stoßtherapie.

Probleme bei der Applikation

Bei jeder der genannten Möglichkeiten sind die korrekte Technik der Applikation sowie die Befolgung der Anwendungsvorschrift von großer Bedeutung. Die Verantwortung für die korrekte Technik bei der Einbringung der invasiv angewendeten Medikamente liegt vor allem bei dem behandelnden Augenarzt. Jedoch werden in der Augenheilkunde vor allem auch topische Medikamente angewendet, die von dem Patienten selbst in das Auge eingebracht werden müssen. Um einen Therapieerfolg zu erreichen, ist auch bei der topischen Anwendung eine korrekte Technik nötig. Unter anderem muss der applizierte Tropfen das Zielgebiet, also das konjunktivalkorneale Areal, erreichen. Das korrekte Einbringen der Augentropfen muss von den Patienten erlernt werden und wird mit zunehmendem Alter sowie abnehmender Sehkraft erheblich behindert, sodass etwa bei nichtgeschulten Patienten über 80 Jahren je nach Applikationsart bis zu 43% der Tropfen nicht im Konjunktivalsack, sondern z. B. auf der Wange landen und somit nicht wirksam werden können ▶ [15]. Viele langfristig zu behandelnde Erkrankungen des Auges treten erst häufiger im höheren Alter auf und gehen nicht selten mit einer Verminderung der Sehkraft einher. Es zeigt sich jedoch auch, dass jüngere, erfahrene Patienten (z. B. Glaukompatienten) häufig Schwierigkeiten mit der Augentropfenapplikation haben und eine richtige Verwendung (ein Tropfen, ohne mit der Flasche das Auge zu berühren, in den Konjunktivalsack appliziert) nur von knapp 9% der Patienten durchgeführt werden kann ▶ [23].

Merke

Daher liegt es in der Verantwortung des behandelnden Augenarztes, dafür zu sorgen, dass die Patienten durch geschultes Personal bei der Applikation zunächst überwacht und angeleitet werden. Weiterhin ist natürlich die zusätzliche Bereitschaft des Patienten zum Üben der korrekten Applikation notwendig.

Nicht nur die korrekte Technik zum Einbringen der Medikamente ist wichtig, sondern auch die genaue Befolgung der Anwendungsvorschrift, also vor allem die regelmäßige Anwendung. Dabei ist es wichtig, dass der Arzt den Patienten über den Zweck der Behandlung aufklärt und ihn von der Notwendigkeit sowie den Vorteilen der Therapie überzeugen kann. Vor allem bei Patienten mit chronischen Erkrankungen ist dies wichtig, da der Patient meist keine unmittelbare Verbesserung seiner Situation erfährt, sondern langfristig eher ein weiteres Fortschreiten der Krankheit verhindert werden soll. Zusätzlich zur zeitgerechten Anwendung des Medikaments ist es notwendig, dass weitere Faktoren wie z. B. das Sterilhalten der Augentropfen, die korrekte Aufbewahrung (Schutz vor Licht und zu hohen Temperaturen, bei bestimmten Augentropfen auch eine gekühlte Lagerung im Kühlschrank), das Schütteln der Augentropfen bei Suspensionen oder das Beachten des Verfallsdatums bedacht werden.

2.2.2 Resorption

Als Resorption wird die Aufnahme eines Stoffes in ein biologisches System bezeichnet. Sie ist wichtig, damit ein Wirkstoff an seinen Bestimmungsort gelangen kann. Um resorbiert zu werden, müssen verschiedene Barrieren meist durch passive Diffusion oder aber auch durch aktive Transportmechanismen überwunden werden. Die Diffusion durch die natürlichen Barrieren hängt unter anderem von der Beschaffenheit der Barriere ab sowie von der Aufbereitung und der Verweildauer des Medikaments am Diffusionsort. Im Folgenden wird näher auf die verschiedenen Einflussfaktoren auf die Resorption eingegangen.

2.2.2.1 Spezielle Diffusionsbarrieren am Auge

Im Auge gibt es verschiedene Barrieren, die die Diffusion eines Medikaments in das Auge erschweren.

Das sind zum Beispiel auf der Augenoberfläche:

der Tränenfilm,

die Kornea,

die Konjunktiva,

die Sklera

sowie im Auge:

die Blut-Retina-Schranke,

die Blut-Kammerwasser-Schranke.

Auf diese Schranken mit ihren speziellen Eigenschaften sowie weitere spezifische, auf die Medikamentenwirkung und Resorption Einfluss nehmende Faktoren im Auge wird im Folgenden näher eingegangen.

Tränenfilm und Tränenabflusswege

Der Tränenfilm bildet die oberste Barriere des Auges, die ein Medikament bei der topischen Anwendung durchbrechen muss. Dabei ist der Tränenfilm, der einen pH-Wert von durchschnittlich 7,53 hat ▶ [7], klassischerweise aus 3 verschiedenen Schichten aufgebaut, die unterschiedliche Eigenschaften haben:

Die oberste Schicht des Tränenfilms ist eine Lipidschicht, die von den Meibomdrüsen gebildet wird. Diese Schicht ist vor allem dazu da, die Verdunstung der Tränen zu vermeiden und die Stabilität des Tränenfilms zu gewährleisten. Weiterhin ist eine glatte Lipidschicht des Tränenfilms für eine bestmögliche Refraktion essenziell.

Die unterste Schicht des Tränenfilms ist die Muzinschicht, die von den Becherzellen der Konjunktiva gebildet wird. Deren Funktion ist unter anderem die gleichmäßige Verteilung des Tränenfilms auf der gesamten Augenoberfläche.

Zwischen der Lipid- und der Muzinschicht befindet sich als Hauptanteil des Tränenfilms die wässrige Schicht, die von den Tränendrüsen produziert wird ▶ [28].

Nicht nur die verschiedenen Schichten des Tränenfilms nehmen Einfluss auf das aufzunehmende Substrat, sondern auch das Tränenvolumen, welches einen Verdünnungseffekt auf das Medikament hat sowie die anatomischen Gegebenheiten im Auge. Zunächst beträgt das Tränenvolumen in der Regel ca. 7 μl, wovon ca. 1 μl die Kornea bedecken. Der Raum, in dem sich die Tränenflüssigkeit befindet, liegt zwischen der Augenoberfläche und den posterioren Anteilen der Lider. Die meisten Augentropfen werden in den unteren konjunktivalen Sack eingeträufelt, der ein maximales Fassungsvermögen von ca. 30 μl hat. Die gängigen Augentropfen haben durchschnittlich ein Volumen von ca. 39 μl ▶ [35] und werden durch unvermögendes Fassungsvermögen des konjunktivalen Sackes, den schnellen Abfluss durch die Puncta lacrimalia sowie durch die gesteigerte Tränenproduktion wegen Reizung des Auges durch Einbringen der Tropfen verdünnt und innerhalb weniger Minuten auf das ursprüngliche Volumen von 7 μl reduziert.

Kornea

Um nach einer topischen Gabe in das Innere des Auges zu gelangen, muss das Medikament entweder die Kornea oder die Konjunktiva und die Sklera des Auges passieren. Durch den unterschiedlichen Aufbau der Kornea im Vergleich zur Konjunktiva werden durch die Kornea vor allem die lipophilen Substanzen aufgenommen, wohingegen die Konjunktiva für die hydrophilen Substanzen durchlässiger ist.

Die Kornea des Auges ist aus 5 verschiedenen Schichten aufgebaut, die alle von dem Medikament durchdrungen werden müssen:

Ein mehrschichtiges Epithel bildet die oberste Schicht der Hornhaut, gefolgt von:

der Bowman-Membran,

dem Stroma,

der Descemet-Membran,

der Endothelschicht,

wobei das Epithel, das Stroma und das Endothel die wichtigsten Barrieren zu sein scheinen.

Das Epithel, welches vor allem das Eindringen fremder Substanzen in das Auge vermeiden soll, besteht wiederum aus einer Basalmembran mit hochprismatischen Basalzellen und darüber liegend mehreren Schichten. Zwischen allen Zellen des Epithels befinden sich starke interzelluläre Barrieren, sog. Tight Junctions, die in der oberflächlichsten Schicht am dichtesten sind und zur Basalmembran hin lockerer werden. Diese Tight Junctions verhindern wirksam eine parazelluläre Diffusion, die vor allem auch für die Diffusion von hydrophilen Substanzen nötig ist. Es können lediglich sehr kleine hydrophile Moleküle wie z. B. Glyzerin (MW 92, 0,6 nm) ▶ [20] oder Mannitol (MW 182) ▶ [29] die parazelluläre Barriere passieren. Größere hydrophile Moleküle wie z. B. Inulin (MW 5000) ▶ [29] oder Meerrettichperoxidase ▶ [56] hingegen können diese nicht durchdringen.

Das Stroma der Kornea hingegen ist im Gegensatz zum Epithel eine hydrophile Schicht, die vor allem aus Wasser, Kollagenfibrillen und Proteoglykanen besteht. Weiterhin sind auch Fibroblasten im Stroma zu finden, zwischen denen zwar auch Tight Junctions bestehen, die jedoch viel lockerer sind und deren Durchlässigkeit für Substrate viel größer ist, wobei jedoch sehr große Moleküle auch hier aufgehalten werden können. Bei intaktem Epithel spielt dies jedoch keine Rolle, da diese Moleküle in der Regel das Epithel nicht passieren können. Obwohl das korneale Stroma hydrophile Eigenschaften hat, scheint es keine Rolle als Diffusionshindernis für lipophile Medikamente zu spielen, lediglich stark lipophile Substrate können durch das Stroma aufgehalten werden ▶ [52].

Das Endothel bildet die innerste Schicht der Kornea und spielt mit seiner Pumpfunktion eine wichtige Rolle in der ausgewogenen Hydratation der Kornea. Es besteht aus einer einfachen Schicht hexagonal geformter Zellen, zwischen denen auch Tight Junctions bestehen, die jedoch durchlässiger sind als das Epithel der Kornea. Dies konnte durch die vorhandene Durchlässigkeit für Meerrettichperoxidase gezeigt werden ▶ [33].

Trotz der verschiedenen Eigenschaften der einzelnen kornealen Schichten sind für eine korneale Substanzaufnahme zunächst lipophile Eigenschaften, welche eine schnelle Penetration des Epithels ermöglichen, wichtig. Jedoch sollten die Substanzen auch hydrophile Eigenschaften besitzen, eine zu starke Lipophilität würde die Penetration durch das Stroma der Hornhaut verhindern. Ein Wert, welcher das Verhältnis Hydrophilität und Lipophilität aufzeigt ist der Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient (KOW), welcher für jeden Stoff unterschiedlich ist, z. B. scheint ein Log KOW von 2–3 optimal zu sein für die korneale Aufnahme, z. B. auch von topischen Steroiden und β-Blockern ▶ [54].

Merke

Es scheint also die oberste Schicht der Kornea die am meisten limitierende Barriere für Medikamente zu sein. Durch verschiedene Zusätze, die im Laufe des Kapitels besprochen werden, gibt es die Möglichkeit, diese Barrieren aufzulockern.

Konjunktiva

Die Konjunktiva ist neben der Kornea eine weitere Barriere auf der Augenoberfläche. Sie kann in verschiedene anatomische Bereiche eingeteilt werden:

die bulbäre Konjunktiva, die den ventralen Anteil des Bulbus bedeckt,

die palpebrale Konjunktiva, die die dorsalen Seiten der Lider bedeckt,

die dazwischen liegende fornikale Konjunktiva, die den Bindehautsack bildet.

Die Konjunktiva besteht aus einem mehrschichtigen Epithel, welches an der obersten Schicht mit Tight Junctions versehen ist, und einem locker mit der Sklera verbundenen Stroma, in welchem sich die Blut- und Lymphgefäße sowie Nervenfasern befinden.

Es hat sich gezeigt, dass besonders größere hydrophile Medikamente, die die Kornea nicht passieren können, durch die Konjunktiva und die Sklera in das Auge aufgenommen werden. Obwohl sich in der Konjunktiva ähnlich wie in der Kornea Tight Junctions befinden, ist diese auch für größere hydrophile Substanzen wie z. B. Inulin (MW 5000) ▶ [29] durchlässig. Um dies zu ermöglichen, gibt es in der Konjunktiva Poren, die hydrophile Moleküle bis zu einer gewissen Masse und einem gewissen Radius passieren lassen ▶ [26]. Weiterhin befinden sich in der Konjunktiva mehrere Transportsysteme (wie etwa z. B. für Aminosäuren), die eine Rolle bei der Medikamentenaufnahme in das Auge spielen könnten.

Nicht nur das Epithel spielt als Barriere eine Rolle. Auch das stark vaskularisierte Stroma minimiert durch die Aufnahme der Substanzen, die schon durch das Epithel in die Blutbahn diffundiert sind, die weitere Diffusion der Medikamente in das Augeninnere.

Sklera

Die Sklera bildet die stabilisierende formgebende äußere Schicht des Auges. Auch sie besteht aus mehreren Schichten:

der gefäßreichen Episklera außen,

dem gefäßarmen, vor allem aus Kollagenfibrillen und Mukopolysacchariden bestehenden Stroma,

der innen liegenden Lamina fusca, die eine Verbindung zu der Chorioidea schafft.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten für eine Substanz, die Sklera zu passieren, z. B. entweder durch die freien Flächen zwischen den Kollagenfibrillen der Sklera oder durch die hydrophilen gelähnlichen Mukopolysaccharide. Daher ist im Vergleich zur Kornea mit ihren lipophilen Eigenschaften und engen Tight Junctions die Sklera für bestimme Medikamente, wie z. B. die verschiedenen Betablocker, durchlässiger ▶ [32].

Blut-Kammerwasser-Schranke

Das Kammerwasser wird im Ziliarkörper in die Hinterkammer des Auges sezerniert und fließt durch die Pupille in die Vorderkammer. Es ist unter anderem wichtig für die Versorgung der avaskulären Gewebe, wie etwa Kornea oder Linse, mit Stoffen, die für deren Stoffwechsel notwendig sind. Da sich das Kammerwasser unter anderem in der optischen Achse des Auges befindet, ist es besonders wichtig, dass sich keine Schwebeteilchen wie etwa Proteine darin befinden, die eine Lichtstreuung verursachen könnten. Daher ist eine dichte Blut-Kammerwasser-Schranke notwendig, um den Durchtritt der Plasmaproteine, die zu weniger als 1% im Kammerwasser gefunden werden, zu verhindern.

Klassischerweise besteht die Blut-Kammerwasser-Schranke aus 2 verschiedenen Strukturen:

einer epithelialen Barriere des nichtpigmentierten Epithels des Ziliarkörpers,

einer endothelialen Barriere in den Blutgefäßen der Iris ▶ [48].

Es konnte jedoch in mehreren neueren Studien gezeigt werden, dass die Proteine, die sich im Kammerwasser befinden, nicht, wie vermutet werden könnte, bei der Kammerwasserproduktion hineingelangen, sondern vielmehr über das Irisstroma in die Vorderkammer abgegeben werden. Die Proteine gelangen durch gefensterte Ziliarkapillaren in das Irisstroma, welches als Depot dient und die Proteine in das Kammerwasser der Vorderkammer abgibt. Daher scheinen Vorder- und Hinterkammer potenziell 2 verschiedene Umgebungen darzustellen ▶ [17]. Diese Theorie wird unterstützt von Studien, die gezeigt haben, dass Medikamente, die die Kammerwasserproduktion drosseln, wie etwa Timolol, zu einer prozentual gesteigerten Proteinkonzentration im Kammerwasser führen. Insgesamt ist die Blut-Kammerwasser-Schranke noch schlecht untersucht, es scheint jedoch so zu sein, dass sie besonders für hydrophile Substanzen, die die Tight Junctions nicht überwinden können, weitgehend undurchlässig ist.

Zusatzinfo

Im Rahmen von okulären Entzündungen kommt es jedoch zu einer Auflockerung der Blut-Kammerwasser- sowie der Blut-Retina-Schranke und Medikamente, aber auch verschiedene Proteine und Immunzellen, können leichter in das Auge eindringen ▶ [47].

Blut-Retina-Schranke

Die Blut-Retina-Schranke stellt eine potente Barriere dar, um, ähnlich wie die Blut-Hirn-Schranke das Gehirn, die Retina vor im Blutkreislauf zirkulierenden Gefahrenstoffen wie etwa Krankheitserreger oder Toxine zu schützen und das Mikromilieu der Retina aufrechtzuerhalten. Sie besteht im Wesentlichen aus 2 verschiedenen Schranken, der äußeren und der inneren, die gemeinsam die Retina abschirmen:

Die äußere Schranke wird von dem retinalen Pigmentepithel mit seinen Tight Junctions gebildet ▶ [12]. Das retinale Pigmentepithel, welches der Bruch-Membran aufliegt, trennt somit die neuronale Retina von den gefensterten Kapillaren der Chorioidea.

Die innere Blut-Retina-Schranke wird vor allem von den Tight Junctions gebildet, die sich zwischen den benachbarten Zellen des kapillaren Endothels der retinalen Blutgefäße befinden. Diese sitzen einer Basalmembran auf, die von den Ausläufern der Astrozyten, Müller-Zellen und Perizyten umgeben wird. Diese Zellen scheinen auch an der inneren Blut-Retina-Schranke beteiligt zu sein ▶ [49].

Sobald ein Medikament die Blut-Retina-Schranke überwunden hat, kann es sich ohne weitere Barrieren auch in dem Glaskörperraum verteilen. Dabei kommt es entweder zu einem Übertritt der Substanz in den Glaskörper aufgrund von Konzentrationsgradienten zwischen Retina und Corpus vitreum oder aber aufgrund eines Druckgradienten. Daher ist die Blut-Retina-Schranke gleichzeitig auch als die Blut-Glaskörper-Schranke anzusehen ▶ [12]. Ist jedoch das Auge etwa nach einer Netzhautoperation mit Silikonöl gefüllt, kann es zu Veränderungen der Verteilung und der Konzentration der Medikamente kommen ▶ [55].

2.2.3 Verteilung

Je nach Applikationsart und Beschaffenheit der applizierten Substanz kommt es zu unterschiedlichen Verteilungsmustern des Medikaments.

2.2.3.1 Topisch applizierte Medikamente

Medikamente, die topisch appliziert werden, gelangen in der Regel nur bis in den anterioren Bereich des Auges (vor allem Kornea, Konjunktiva, Sklera, Kammerwasser und Iris mit Ziliarkörper).

Korneale Aufnahme

Die Medikamente, die vor allem über die Kornea in das Augeninnere diffundieren, gelangen direkt in die vordere Augenkammer und in das sich dort befindliche Kammerwasser ▶ [4]. Die höchste Konzentration eines topisch applizierten Medikaments in der Vorderkammer wird nach ca. 20–30 min erreicht, wobei in der Regel eine maximale Konzentration von ca. 1/100 der applizierten Dosis selbst bei lipophilen Medikamenten nicht überschritten wird ▶ [57]. Medikamente, die sich in der Vorderkammer befinden, können von dort aus zur Iris und dem Ziliarkörper gelangen. Die Iris besitzt sowohl im Stroma wie auch in der sich hinter dem Stroma befindlichen Pigmentschicht Melanozyten, die die Medikamente aufnehmen und ein Depot für die jeweilige Substanz darstellen können. Auch der Ziliarkörper, der unter anderem aus einer nach außen liegenden pigmentiertem Epithelschicht besteht, kann in dieser Schicht Medikamente aufnehmen und als Depot fungieren. Von diesen Depots können die Medikamente dann langsam an die umgebenden Zellen abgegeben werden. Weiterhin können Medikamente auch von der Linse aufgenommen werden, wobei dies ein langsamer Prozess ist.

Konjunktivalsklerale Aufnahme

Medikamente, die über den konjunktivalskleralen Weg in das Augeninnere aufgenommen werden, gelangen zunächst in den uvealen Trakt und unter Umständen auch in den vorderen Bereich des Glaskörpers. Von dort aus können die Medikamente in die hintere Augenkammer diffundieren, gemäß der Flussrichtung des Kammerwassers in die vordere Augenkammer gelangen ▶ [4] und sich dort dann wie die Medikamente verhalten, die direkt über die Kornea dahin gelangen. Der uveale Trakt sowie der Glaskörper können außerdem auch als Depot wirken, in dem das Medikament in die pigmentierten Zellen aufgenommen wird und dann an umliegende Zellen abgegeben werden kann.

2.2.3.2 Periokulär applizierte Medikamente

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Medikamente periokulär zu applizieren wie etwa:

in den Sub-Tenon-Raum,

in den retrobulbären Raum,

in den subkonjunktivalen Raum.

Medikamente, die in den Subkonjunktivalraum appliziert werden, müssen, um in das Auge zu gelangen, durch die Sklera diffundieren. Wie bereits oben erwähnt ist die Sklera im Vergleich zu der Konjunktiva oder auch der Kornea viel durchlässiger für Medikamente, da sie nicht von der Lipophilität der Substanz abhängt. Weiterhin können größere Moleküle die Sklera durchdringen als es durch die anderen Barrieren möglich wäre ▶ [6]. Mit dieser Art der Applikation können auch Medikamente in ausreichender Dosierung in die posterioren Bereiche des Auges gelangen, wie z. B. der Uvea, aber auch der Chorioidea oder evtl. der Retina.

Zusatzinfo

Dabei muss aber berücksichtigt werden, dass Medikamente, die die Retina erreichen sollen, das dichte retinale Pigmentepithel überwinden müssen, welches nur für kleinere lipophile Medikamente durchlässig zu sein scheint.

2.2.3.3 Intravitreal applizierte Medikamente

Diese Applikationsform eignet sich besonders, um Medikamente in den posterioren Bereich des Auges gelangen zu lassen, für Medikamente, die in dem Glaskörper ihre Wirkung entfalten sollen, aber auch Medikamente, deren Hauptwirkort die Retina darstellt. Die Chorioidea wird jedoch durch die Barrierefunktion des retinalen Pigmentepithels kaum erreicht.

2.2.4 Elimination

2.2.4.1 Kammerwasser

Aus dem Kammerwasser werden Medikamente auf 2 verschiedenen Wegen eliminiert:

Zum einen werden die Medikamente durch den normalen Abfluss des Kammerwassers durch den Kammerwinkel in den Schlemm-Kanal eliminiert, wobei das Kammerwasser einen Umsatz von ca. 2,75 μl/min ▶ [10] hat ( ▶ Abb. 2.1).

Zum anderen können die Medikamente über das Blutsystem der anterioren Uvea sowie über verschiedene metabolische Abbauwege eliminiert werden ▶ [52].

Da das Endothel der Blutgefäße für lipophile Substanzen durchlässiger ist als für hydrophile, werden diese mit einer Rate von bis zu 20–30 μl schneller aus der Vorderkammer eliminiert. Insgesamt sind die Halbwertszeiten für Medikamente in der Vorderkammer relativ kurz und können zwischen 0,8 und 3 h variieren, liegen aber meist bei nicht mehr als 1 h ▶ [52].

Abb. 2.1 Übersicht möglicher Wege eines Medikaments im Auge.

2.2.4.2 Glaskörper

Medikamente, die in den Glaskörper gelangen, können auf 2 verschiedenen Wegen eliminiert werden:

Dabei diffundiert das Medikament bei dem anterioren Weg durch den Glaskörper in die mit Kammerwasser gefüllte Hinterkammer des Auges und wird wie oben bereits erwähnt weiter eliminiert.

Der posteriore Weg der Medikamentenelimination aus dem Glaskörper findet durch die passive Diffusion oder aber auch aktive Aufnahme der Substanzen in die posterioren Gefäße im Auge statt ( ▶ Abb. 2.1). Dabei werden besonders kleine lipophile Medikamente aus dem Glaskörper entfernt, wohingegen größere, hydrophile Medikamente eine verlängerte Halbwertszeit haben.

2.3 Bioverfügbarkeit

Zusätzlich zu möglichst optimalen pharmakokinetischen Eigenschaften eines Medikaments spielen die Bioverfügbarkeit und die galenische Verfügbarkeit eine wesentliche Rolle bei der Arzneimittelanwendung. Darunter werden zum einen die Freisetzung, also die Liberation eines Medikaments aus seiner Darreichungsform (galenische Verfügbarkeit) und zum anderen die prozentuale Konzentration des am Wirkort angekommenen und wirksamen Wirkstoffs verstanden (Bioverfügbarkeit).

Studien konnten zeigen, dass im Durchschnitt nur ca. 1% der applizierten Arzneimitteldosis in das Augeninnere diffundiert. Wie in den vorangegangenen Abschnitten gezeigt, erschweren die vielen am Auge vorhandenen Barrieren mit ihren jeweiligen Eigenschaften die Aufnahme der Medikamente. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte, die verändert werden können, um eine bessere Aufnahme der Substanzen in das Auge zu erreichen. Dabei sind die allgemeinen Ziele z. B.:

ein vermindertes Auswaschen der topisch applizierten Tropfen durch die Tränen,

eine verlängerte Kontaktzeit der Medikamente mit der Augenoberfläche,

eine verbesserte Durchlässigkeit der Augenoberflächenbarrieren.

Weiterhin gibt es Bestrebungen, durch alternative Applikationswege in Form von z. B. Depotpräparaten eine gleichmäßigere Arzneimittelabgabe, wenn möglich unter Umgehung der vorhandenen Barrieren, zu erreichen. Verschiedene allgemeine, aber auch innovative Ansätze werden in den folgenden Absätzen besprochen.

2.3.1 Aspekte zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit

2.3.1.1 Verringerte Verdünnung

Mit der Reizung der Augenoberfläche durch Augentropfen wird die Tränenproduktion angeregt und es kommt so zu einer Verdünnung sowie zu einem schnelleren Ausschwemmen des Medikaments. Dabei spielt unter anderem der pH-Wert der Lösung eine wichtige Rolle. Der pH-Wert des Tränenfilms beträgt ca. 7,52.

Lösungen, die einen pH-Wert zwischen 6 und 9 haben, werden nicht als unangenehm empfunden und regen die Tränenproduktion nicht weiter an.

Tropfen, deren pH-Werte jedoch darüber hinausgehen, steigern die Tränenproduktion und führen zur Verdünnung der Substanz.

Weiterhin gibt es Bestrebungen, die Tropfengröße zu reduzieren, um so einem Überlaufen der Tropfen und somit einem weiteren Verlust an Wirksubstanz entgegenzuwirken.

2.3.1.2 Auflockern der Barrieren

Es gibt Zusatzstoffe, wie etwa Konservierungsstoffe, die neben ihrer eigentlichen Funktion zusätzlich zu einer Auflockerung der Barrieren an der Augenoberfläche führen. Augentropfen in Mehrfachbehältern müssen per Gesetz (außer sie haben selbst eine antimikrobielle Wirkung) ein Konservierungsmittel enthalten. Dies soll vor allem einer bakteriellen Kontamination der Augentropfen entgegenwirken. Es konnte nachgewiesen werden, dass Augentropfen, die aus einem Mehrfachbehälter stammen, ohne Zusatz von antimikrobiellen Stoffen oft schon nach ca. 1–2 Wochen bakteriell kontaminiert sind. Weiterhin soll durch Zusatz der Konservierungsmittel eine chemische und thermische Stabilität der wirksamen Substanz erreicht werden.

Beispiele für häufig verwendete Konservierungsstoffe in der Augenheilkunde sind unter anderem:

die quartären Ammoniumverbindungen Benzalkoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid mit ihren Derivaten,

der Alkohol Chlorobutanol,

die Quecksilberverbindung Thiomersal,

der Chelatbildner Ethylendiamintetraacetat (EDTA).

Die erwünschte antimikrobielle Wirkung der Konservierungsmittel beruht je nach chemischer Formel der Substanz auf unterschiedlichen Mechanismen, die jedoch nicht nur die Bakterien zu schädigen vermögen, sondern auch auf die Zellen der Augenoberfläche Einfluss nehmen können. Daher besitzen viele dieser Zusätze die Eigenschaft, die korneale Barriere vorübergehend aufzulockern und so eine Penetration der Medikamente in das Auge zu erleichtern.

Benzalkoniumchlorid (BAK) ist eines der am häufigsten verwendeten Konservierungsstoffe in Augentropfen, z. B. auch in vielen Medikamenten der Glaukomtherapie wie etwa Timolol (mit Zusatz von 0,01% BAK) oder Latanoprost (mit Zusatz von 0,02% BAK). Es hat einen hydrophilen und lipophilen Anteil, kann die Zellmembran durchdringen und aufbrechen, die Zellpermeabilität verändern und kann mit Proteinen und Lipiden interagieren und diese denaturieren oder durchbrechen ▶ [46].

Alkoholische Zusatzstoffe können zu einer Desorganisation der Zellmembran und somit zu einer erhöhten Permeabilität und einem Verlust von zytoplasmatischem Inhalt führen.

Quecksilberverbindungen hemmen Enzyme durch Blockierung ihrer Sulfhydrylgruppe und können so die Zellatmung behindern. Diese Effekte, die besonders bei bakteriellen Mikroorganismen wirken, können je nach Dosis zu z. B. morphologischen oder metabolischen Änderungen oder entzündlichen Reaktionen in kornealen sowie konjunktivalen Zellen führen.

Verschiedene Konservierungszusätze führen bei länger andauernder Anwendung zwar selten (seltener als etwa toxische Reaktionen) ▶ [9], dann aber zu nicht zu unterschätzenden allergischen Reaktionen des Auges. Häufig ist es notwendig, dass die verschiedenen Zusatzstoffe miteinander kombiniert werden müssen. Dabei kommt es durch eine Potenzierung der Wirkungen am Auge vermehrt zu unerwünschten Reaktionen. Weiterhin haben viele der Konservierungsstoffe ihr Wirkoptimum in einem pH-Bereich, welcher als unangenehm empfunden wird, wie etwa Chlorobutanol (pH-Optimum < 5,5). Probleme bereiten können die Konservierungsmittel auch bei Trägern weicher Kontaktlinsen, da diese die Konservierungsmittel, die sich auch z. B. in den Wasch- und Desinfektionslösungen der Kontaktlinsen befinden, aufnehmen und dann als Depot wirken können. Daher kommt es gehäuft zu allergischen Reaktionen bei dieser Patientengruppe ▶ [43].

Aufgrund der vielfältigen Nebenwirkungen älterer Konservierungsmittel haben neuere Konservierungsstoffe Einzug in die Ophthalmologie erhalten. Dabei sind vor allem die Stoffe Polyquad (Polidroniumchlorid) oder Dymed (Polyaminopropylbiguanide) zu erwähnen. Vor allem Polyquad wird häufig verwendet und ist z. B. als Konservierungsmittel in Travatan, Systane oder aber auch Tears Naturale zu finden. Es zeigte sich, dass Polyquad im Vergleich zu BAK eine deutlich reduzierte Zelltoxizität aufweist und auch durch verringerte Nebenwirkungen eine verbesserte Patientencompliance hervorrufen könnte ▶ [53]. Dymed findet sich z. B. in der Kontaktlinsenreinigungsflüssigkeit Sensitive Eyes wieder. Einer der neuesten Konservierungsstoffe ist das Purite (Stabilized Oxychloro Complex), welches sich, sobald es aus der lichtundurchlässigen Verpackung getropft wird, in Wasser und NaCl zersetzt (und somit zu in dem Tränenfilm vorhandene Bestandteile), wodurch die Augen weniger gereizt werden sollen ▶ [44]. Purite ist beispielsweise in dem Tränenersatzmittel Optive Plus zu finden.

Für Patienten, die an einer Überempfindlichkeitsreaktion leiden, oder aber Patienten, die Verletzungen am Auge haben, gibt es auch konservierungsfreie Darreichungsformen. Diese Augentropfen dürfen jedoch lediglich in Einfachbehältern aufbewahrt werden und dürfen auch nur an dem Tag der Behälteröffnung verwendet werden. Vor allem in der Glaukomtherapie ist diese Art der Darreichungsform weitverbreitet. Neben vielen Prostaglandinanaloga werden auch Sympathomimetika (Clonid-Ophtal sine) in Einmalbehältern konservierungsmittelfrei angeboten. Diese Darreichungsform bietet vor allem für die Patienten mit toxischen oder allergischen Reaktionen auf Konservierungsmittel große Vorteile. Nachteilig zu erwähnen sind der erhöhte Verpackungs- aber auch Wirkstoffbedarf, welcher die Therapiekosten erheblich steigert ▶ [27]. Zusätzlich ergeben sich beim Öffnen der Einmalbehälter sowie beim Herausdrücken der Tropfen aus der Verpackung Schwierigkeiten, besonders bei älteren Patienten, da beide Tätigkeiten eines höheren Kraftaufwands bedürfen als bei der konventionellen Verpackung.

Inzwischen stehen auch einige konservierungsmittelfreie Augentropfen in Mehrfachbehälter zur Verfügung (z. B. Hylo-Comod, TimoComod, Artelac Splash MDO), welche in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen haben. Die Verwendung von Augentropfen ohne Zusatz von Konservierungsmitteln in Mehrfachbehältern ist durch ein luftfreies Applikationssystem möglich. Die klinische Erfahrung zeigt, dass es derzeit teilweise Schwierigkeiten im Umgang mit diesen Flaschen gibt und daher dies mit dem Patienten geübt oder aber bei Schwierigkeiten bei der Anwendung auf andere Präparate zurückgegriffen werden sollte.

2.3.1.3 Verlängerte Verweildauer an der Augenoberfläche

Eines der großen Probleme bei der Anwendung topischer Medikamente am Auge ist die schnelle Elimination der Substanz durch Ausschwemmen der Substanz durch erhöhte Tränenproduktion oder die systemische Elimination z. B. durch die konjunktivalen Gefäße. Es konnte gezeigt werden, dass ca. 90% der Dosis eines applizierten Augentropfens je nach Tropfengröße in ca. 2–4 min entfernt werden. Dadurch kommt es zu einer geringen Kontaktzeit der aufzunehmenden Substanz mit der Augenoberfläche. Daher ist die Verlängerung der Kontaktzeit des Medikaments mit der Augenoberfläche ein Ansatzpunkt, um eine gesteigerte Aufnahme in das Auge zu erreichen. Es gibt verschiedene Möglichkeiten und Ansätze, dieses Ziel zu erreichen.

Abdrücken des Ductus lacrimalis

Eine einfache Möglichkeit, die Verweildauer eines Medikamentes auf der Augenoberfläche zu verlängern, ist das manuelle Abdrücken des Ductus lacrimalis und Schließen des Auges unmittelbar nach der Augentropfenapplikation. Dabei soll neben einer verlängerten Verweildauer der Wirksubstanz auch eine Verringerung möglicher systemischer Nebenwirkungen erreicht werden. Es konnte gezeigt werden, dass durch dieses Verfahren z. B. eine verbesserte Wirkung von Pilocarpin 2%, Carbachol 1,5% oder aber auch Timolol maleate 0,25% erzielt werden kann ▶ [60]. Jedoch wurde z. B. auch gezeigt, dass durch das Abdrücken des Ductus lacrimalis keine Verbesserung der Wirkung von Prostaglandinen erreicht werden kann ▶ [41]. Das Abdrücken des Ductus lacrimalis kann weiterhin eine Reduktion des Wirkstoff-Plasmaspiegels um bis zu 60% bewirken und führt dadurch zu geringeren Nebenwirkungen, z. B. von topisch applizierten β-Blockern ▶ [59].

Merke

Schließen des Auges und digitale Kompression des inneren Lidwinkels über 1–2 min nach Tropfenapplikation reduzieren den Wirkstoffabfluss über die Tränenwege deutlich und Senken das Risiko systemischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen.

Salben

Salben sind eine halbfeste Arzneimitteldarreichungsform und bestehen aus einer fettigen Grundlage. Sie werden in der Augenheilkunde häufig zur Pflege bei Erosionen, zur Bekämpfung des Trockenen Auges sowie bei Entzündungen verwendet. Dabei werden die Salben in den Fornices gehalten, die dann als Depot dienen können. So kann die Salbe bis zu 4 h nach Applikation auf der Augenoberfläche verweilen ▶ [19]. Dabei muss jedoch auch gewährleistet werden, dass die Wirksubstanz die Salbe verlassen kann, um somit in das Auge zu penetrieren. Nachteilig an den Augensalben ist unter anderem die Variabilität in der Dosierung. Weiterhin kommt es nach Applikation einer Augensalbe zum verschwommenen Sehen, wodurch die Compliance der Patienten häufig reduziert ist und eine sinnvolle Medikamentengabe nur zur Nacht möglich ist.

Suspensionen

Suspensionen sind Stoffgemische, die aus einer Flüssigkeit bestehen mit darin fein verteilten, meist wasserunlöslichen Feststoffen unter Zusatz eines geeigneten Dispergiermittels. Der Vorteil einer Suspension in der Augenheilkunde ist die Möglichkeit der Partikel, sich im Fornix niederzuschlagen und so eine im Vergleich zu Augentropfen, die als Lösung vorliegen, verlängerte Kontaktzeit mit der Augenoberfläche zu erreichen. Dabei ist die Partikelgröße zu beachten. Je größer ein Partikel, desto leichter wird er im Fornix des Unterlids aufgefangen, wobei mit wachsender Partikelgröße die Reizung der Augenoberfläche zunimmt. Hingegen zerfallen Partikel mit kleinerem Umfang besser und können so auch ihren Wirkstoff besser abgeben. Dabei muss die optimale Partikelgröße für jedes Medikament neu ermittelt und getestet werden.

Bei der Verwendung von Suspensionen ist die richtige Anwendung durch den Patienten gefragt, da Suspensionen, um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs in der Flüssigkeit zu gewährleisten, vor Gebrauch ausreichend geschüttelt werden müssen. Weiterhin kann es z. B. je nach Temperatur auch dazu kommen, dass sich kleine Partikel auflösen oder aber größere Partikel zusammenkleben, wobei jeweils die Bioverfügbarkeit der Substanz geändert wird.

Es werden immer wieder neuere Konzepte für die Zubereitung von Suspensionen entwickelt, z. B. die Verwendung von Mikro- oder Nanopartikeln, die verschiedene Polymerpartikel enthalten, oder aber auch mukoadhäsive Partikel sowie pH-abhängige Partikel ▶ [51]. Auch verschiedene kolloidale Träger wie etwa Liposome oder Niosome werden verwendet, welche durch ihre lipophilen sowie hydrophilen Anteile die Möglichkeit haben, wasserunlösliche Medikamente einzuschließen und somit wasserlöslich zu machen. Durch die lipophilen Eigenschaften wird zusätzlich die Abgabe der Medikamente an die Kornea verbessert ▶ [40]. Hier sind vielversprechende Ansätze zu finden, jedoch befinden sich diese Methoden meist noch in einem experimentellen Stadium. Unter anderem müssen Stabilität der Suspension, gleichmäßige Medikamentenverteilung, einheitliche Partikelgröße, ausreichende Wirkstoffaufnahme, Reproduzierbarkeit sowie auch geringe Nebenwirkungen gewährleistet sein.

Lösungen

Eine Lösung ist ein homogenes Gemisch aus zwei oder mehreren gelösten Stoffen und einem Lösungsmittel. In der Augenheilkunde ist es oft notwendig, nichtwasserlösliche Stoffe in einer wässrigen Lösung gelöst zu bekommen. Dazu sind Zusätze notwendig, die die Lösbarkeit solcher Stoffe erhöhen, um auch eine höhere Bioverfügbarkeit des Medikaments zu erreichen.

Einer dieser Zusätze ist das Cyclodextrin, welches in der Augenheilkunde z. B. in kortikosteroidhaltigen oder auch diclofenachaltigen Augentropfen verwendet wird. Cyclodextrine sind zyklische Oligosaccharide und besitzen eine hydrophile Außenfläche sowie ein lipophiles Zentrum. In wässriger Lösung formen die Cyclodextrine Komplexe, in denen sich lipophile Substanzen aufhalten können. Durch die hydrophile äußere Fläche können diese Komplexe jedoch gleichzeitig in Lösung gehen. Sobald die Lösung in das Auge getropft wird, gelangen die Cyclodextrine an die Zellmembranen der Oberflächenbarrieren und können, da diese auch lipophile Eigenschaften besitzen, ihre Inhaltsstoffe, also die Wirksubstanz, abgeben ▶ [38]. Dabei scheinen die Cyclodextrine selbst nicht aufgenommen zu werden, wobei manchen Cyclodextrinderivaten korneaschädigende Eigenschaften nachgesagt werden, anderen jedoch nicht ▶ [31].

Hydrogele

Hydrogele sind wasserunlösliche Polymere, die aber hydrophile Polymerkomponenten enthalten. Diese quellen in einem wässrigen Medium auf, ohne jedoch ihren stofflichen Zusammenhalt zu verlieren. So soll die Viskosität der Lösung gesteigert werden, um so eine verlängerte Kontaktzeit mit der Augenoberfläche zu erreichen. Dabei gibt es Hydrogele, die schon präformiert sind, und solche, die erst in situ zu einem Gel formiert werden. Hydrogele werden vor allem in Tränenersatzmitteln, aber auch in der Medikamententherapie am Auge verwendet.

Hydrogele, die schon präformiert sind und nicht weiter aufquellen, können verschiedene Polymere wie etwa Polyvinylalkohol (PVA), Polyacrylamid oder etwa Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) enthalten, die zu einer erhöhten Viskosität führen. Durch ihre Form ist die akkurate und reproduzierbare Applikationsweise erschwert sowie auch ein complianceminderndes verschwommenes Sehen nach Applikation zu verzeichnen. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass durch Zusatz verschiedener Polymere eine dreifach erhöhte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer wässrigen Lösung von z. B. Pilocarpin erreicht werden kann ▶ [50].

In-situ-Hydrogele hingegen werden als flüssiger Tropfen in das Auge gegeben und dort erst im Fornix des Unterlids zu einem viskösen Gel verwandelt. Dabei kommen verschiedene physikalisch-chemische Prozesse wie etwa Temperaturänderung, pH-Wert oder Induktion durch Ionen zum Tragen.

Beispiele für Hydrogele, die bei Zimmertemperatur (20–25 °C) flüssig sind und durch den Kontakt mit der Augenoberfläche bei Körpertemperatur gelieren, sind Poloxamers (Pluronic), Zellulosederivate sowie Xyloglucan. Eines der häufiger verwendeten temperaturabhängigen Hydrogele ist das Pluronic, welches nicht nur in der Ophthalmologie Gebrauch findet. Hydrogele, die pH-abhängig sind, wie etwa verschiedene Pseudolatexe, z. B. Zellulose-Acetat-Phthalat-Latex (CAP-Latex), befinden sich bei einem pH-Wert von 4,2 in einem flüssigen Zustand und werden dann, sobald sie in den Bindehautsack getropft werden, in dem der pH-Wert um 7,4 liegt, geliert. Auch verschiedene Carbomere wie etwa die Polyacrylsäure (Carbopol) gehören zu den pH-abhängigen Hydrogelen ▶ [13].

Einzeln verwendet muss von dem jeweiligen Hydrogel eine hohe Konzentration angewandt werden, z. B. müssen in einem Augentropfen 25% Pluronic oder aber 30% CAP-Latex vorhanden sein, um eine Formänderung bei Instillation in das Auge zu erreichen. Kombiniert man jedoch diese beiden Stoffe, konnten Konzentrationen des jeweiligen Hydrogels auf z. B. 0,3% CAP-Latex und 14% Pluronic stark vermindert werden und so auch mögliche unerwünschte Wirkungen wie etwa die Reizung des Auges durch den niedrigen pH-Wert des CAP-Latex ▶ [37].

Ein weiteres häufig verwendetes Hydrogel ist das Polysaccharid Gellan Gum (Gelrite). Es wird in elektrolytfreiem Wasser hergestellt, sobald es jedoch in Berührung mit Elektrolyten tritt, kommt es zur Verdickung. Es konnte gezeigt werden, dass Gelrite eine, auch im Vergleich zu anderen Hydrogelen, verlängerte Kontaktzeit mit der Kornea bewirkt ▶ [42]. Gelrite wird unter anderem in verschiedenen Präparaten der Glaukomtherapie verwendet, z. B. als Kombination mit einem Betablocker (Timoptic).

Prodrugs/Medikamentenvorstufen

Es gibt viele Gründe, warum die Bioverfügbarkeit eines Medikaments vermindert wird, z. B.:

die ungenügende Penetration der lipophilen Kornea,

die schlechte Löslichkeit in wässrigen Lösungen,

die ungenügende Stabilität des Medikaments in Lösung.

Manche dieser Probleme können durch die Verwendung von Prodrugs verhindert werden. Dabei werden Vorstufen oder leicht veränderte Formen der Wirksubstanz verwendet, die die fehlende Funktion, wie etwa die Kornea durchdringen zu können, besitzen, aber auch gleichzeitig am Wirkort ihre gewünschte Wirkung entfalten können. Dabei ist die Kenntnis über die Substanzbeschaffenheit und die verschiedenen Transportmechanismen durch die Kornea notwendig.

Eines der vielen Beispiele ist ein neu entwickeltes Ganciclovir-Prodrug, welches entwickelt wurde, um eine bessere korneale Absorption sowie eine bessere Bioverfügbarkeit als das nichtveränderte Ganciclovir zu gewährleisten ▶ [22]. Dies ist ein vielversprechender Ansatz und wird in vielen Studien erforscht. Die Schwierigkeit dabei ist, die bestmögliche Absorption zu dem Wirkort zu erreichen und gleichzeitig eine mindestens genauso gute Wirksamkeit des Medikaments vor Ort zu erhalten. Prodrugs, die in der Ophthalmologie schon breite Verwendung finden, sind z. B. die Prostaglandin-Prodrugs Latanoprost (Xalatan), Bimatoprost (Lumigan) oder Travoprost (Travatan).

2.3.1.4 Alternative Darreichungsformen

Da manche Patienten das korrekte Einbringen von Augentropfen nicht ausreichend erlernen können, wird versucht, neben verschiedenen Applikationshilfen auch alternative Darreichungsformen wie etwa ophthalmologische Sprays zu etablieren. Bei den Augensprays muss das Medikament entweder direkt in das Auge gesprüht werden oder aber auch nur auf die geschlossenen Augenlider, wie etwa mit einem Pilocarpin-Spray gezeigt werden konnte ▶ [16]. Nachteilig sind die auch in diesen Präparaten notwendigen Konservierungsstoffe, die auf der Haut zu Überempfindlichkeitsreaktionen führen können, sowie ein größerer Bedarf an Wirkstoff, da dieser sich breitflächiger auf der Haut verteilt.

2.3.1.5 Depotpräparate

Einer der größten Vorteile der topisch anzuwendenden Medikamente ist in Theorie die schnelle und unkomplizierte Applikation. Nachteilig ist jedoch der schnelle Verlust des Medikaments von der Augenoberfläche und damit die nur kurzen Kontaktzeiten mit dem Auge. So kommt es zu pulsatilen Arzneimitteldosierungen und weniger zu kontinuierlichen Arzneimittelspiegeln im Zielgebiet. Durch Depotpräparate ist die Möglichkeit gegeben, eine kontinuierliche Substanzabgabe zu erreichen, teilweise auch unter Umgehung der natürlichen Barrieren des Auges. So ist die Verwendung einer geringeren Dosis möglich sowie die Minimierung der Arzneimittelnebenwirkungen. Weiterhin können je nach Platzierung des Depots auch hintere Augenabschnitte erreicht werden, was mit topischen Medikamenten nur schwer möglich ist. Dabei werden im Groben 2 Arten von Depots verwendet:

biologisch abbaubare Depots,

biologisch nicht abbaubare Depots.

Biologisch nicht abbaubare Depots

Kontaktlinsen Für diese Art von Medikamentengabe werden weiche Kontaktlinsen verwendet. Diese Kontaktlinsen bestehen meist aus dem Hydrogel Polyhydroxyethylmethacrylat (pHEMA)