Physiologie E-Book

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 2813

Veröffentlichungsjahr: 2023

Beschreibung

Ein Buch – alles drin (IMPP-relevant)

Was ist die klinische Bedeutung von Schlaf? Wie berechne ich den osmotischen Druck? Und wieso muss ich das alles wissen?
Dieses Werk lässt keine Fragen offen. Das gesamte prüfungsrelevante physiologische Wissen für das Medizinstudium in einem Buch (IMPP-Relevanz gecheckt). Das bewährte Konzept wird seit über 25 Jahre optimiert: über 800 didaktisch und grafisch brillante Abbildungen ergänzen klar formulierte Texte. So wirst du die Prozesse und Zusammenhänge im menschlichen Körper verstehen.

Die anschauliche Einleitung aus der Praxis macht deutlich, wofür du das alles wissen solltest. Grüne Abschnitte zeigen dir den Bezug zur klinischen Medizin auf einen Blick.

Mit dem Farbleitsystem findest du schnell die richtige Information, Tabellen verschaffen dir Überblick. Die Zusammenfassungen am Ende jedes Kapitels helfen dir, das Gelernte nachhaltig zu verstehen.
Durch den ausführlichen Anhang mit der Erklärung zu Normalwerten und Hinweisen zum Umgang mit physikalischen Messgrößen kannst du die mathematischen und physikalischen Hintergründe begreifen.

Gut zu wissen: Der Buchinhalt steht dir ohne weitere Kosten digital in unserem Lernportal via medici und in der Wissensplattform eRef zur Verfügung (Zugangscode im Buch). Mit der kostenlosen eRef App hast du viele Inhalte auch offline immer griffbereit.

Leseprobe

Physiologie

Herausgegeben von

Hans-Christian Pape, Armin Kurtz, Stefan Silbernagl

Markus Bleich, Axel Gödecke, Ulrike Kämmerer, Malte Kelm, Christoph Korbmacher, Theresia Kraft, Ulrike Krämer, Michaela Kress, Michael Kühl, Heiko J. Luhmann, Heimo Mairbäurl, Andreas Draguhn, Karl Meßlinger, Sven G. Meuth, Thomas Münte, Ralf Paschke, Tim Scholz, Jürgen Schrader, Albrecht Schwab, Dominique Singer, Tilmann Volk, Carsten Wagner, Heimo Ehmke, Barbara Walzog, Gerhard Burckhardt*, Hans Oberleithner*, Bernhard Brenner (†)*, Ulf Eysel, Joachim Fandrey, Yves Garnier, Jörg Geiger, Michael Gekle, Kerstin Göbel

* Mitarbeiter aus Vorauflage

Begründet von Rainer Klinke (†) und Stefan Silbernagl

10., vollständig überarbeitete Auflage

820 Abbildungen

Vorwort zur 10. Auflage

Mit der gültigen Ärztlichen Approbationsordnung haben sich pathophysiologische und klinische Bezüge im Physiologie-Unterricht fest etabliert. In den Empfehlungen des Wissenschaftsrates zur Weiterentwicklung des Medizinstudiums wird die enge Integration vorklinischer und klinischer Inhalte deswegen für besonders wichtig gehalten, weil damit von Beginn des Studiums an die Anwendung theoretischer Grundlagen für die ärztliche Praxis klar werden soll (http://www.wissenschaftsrat.de). Im Einklang mit dieser Forderung haben wir in diesem Buch schon bisher den Stoff exemplarisch mit seiner klinischen Anwendbarkeit geschildert. Dies wurde in dieser Auflage weiter verstärkt und auch grafisch sichtbarer hervorgehoben. Auch nichtärztlichen Lesern und Leserinnen unseres Buches kann so die Bedeutung physiologischer Grundprozesse für unsere Gesundheit und unser Leben verständlich werden.

Darüber hinaus empfiehlt der Wissenschaftsrat, dass „Ärztinnen und Ärzte im Stande sein müssen, von Patientenproblemen ausgehende Fragestellungen nachzugehen und evidenzbasierte Entscheidungen zu treffen. Der Erwerb wissenschaftlicher Kompetenzen im Studium ist deshalb notwendige Voraussetzung für die (…) ärztliche Berufsausübung“. Schon in der Einleitung versuchen wir daher, einige Grundprinzipien des biologisch-medizinischen Erkenntnisgewinns zu schildern und zu hinterfragen. Für wissenschaftlich neugierige Leser und Leserinnen ist zudem nach den einzelnen Kapiteln die fest etablierte ebenso wie die aktuelle internationale Literatur angegeben. (Diese Publikationen können u. a. unter „http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed“ aufgesucht werden.)

Zur Einstimmung beginnt jedes Kapitel mit einer anschaulichen Einleitung aus der Klinik oder dem Alltagsleben. Prägnante Zusammenfassungen am Ende größerer Abschnitte der einzelnen Kapitel ermöglichen außerdem die Wiederholung von deren wichtigsten Inhalten. Dort wird in komprimierter Form das Kernwissen skizziert, das die Leserinnen und Leser auch später als rasche Übersicht nutzen können. Für individuelle Fragen oder für Fehlermeldungen, für die wir übrigens sehr dankbar wären, sind die Herausgeber auch über ihre E-Mail-Adressen zu erreichen (s. S. 24ff).

Bei alldem haben wir uns wieder um eine klare Darstellung bemüht, gepaart mit informativen, systematisch aufgebauten und damit besonders gut verständlichen Abbildungen.

Hierfür danken wir insbesondere unseren Grafikern, Frau Astried Rothenburger und Herrn Rüdiger Gay, die unsere didaktischen Ziele kenntnisreich umgesetzt haben. Der Verlag hat das Buch wiederum mit Entgegenkommen und Tatkraft gefördert. Hier gilt unser Dank vor allem Frau Marianne Mauch, Frau Dr. Karin Hauser und Frau Linda Lubitz. Für die sorgfältige Arbeit am Register danken wir Frau Katharina Völker. Wir bedanken uns auch sehr bei einigen unserer Leser, wie Herrn Lukas B. Raedecker und Herrn Pharmazierat Joachim Sievers, die uns auf Fehler und Unklarheiten aufmerksam gemacht haben.

Damit übergeben wir die neue Auflage unseren Leserinnen und Lesern und wünschen ihnen Freude und Erfolg in Studium und Beruf.

Münster, Regensburg und Würzburg im November 2022

Hans-Christian Pape, Armin Kurtz, Stefan Silbernagl

Die Herausgeber

Hans-Christian Pape

In Bad Oeynhausen geboren (1956) und aufgewachsen. Nach Studium der Biologie an der Ruhr-Universität Bochum Wechsel an die Medizinische Fakultät der Universität Essen und Promotion in der Abteilung für Neurophysiologie (Prof. U. T. Eysel). Anschließende Forschungstätigkeit an der State University of New York (Stony Brook), der Stanford University und der Yale University. 1989 Rückkehr an die Ruhr-Universität Bochum, dort Habilitation im Fach Physiologie. Berufung (1994) zum Direktor des Physiologischen Instituts der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, dort Sprecher des Sonderforschungsbereichs 426 „Limbische Strukturen und Funktionen“ und Mitbegründer des Hauptstudiengangs „Neurobiologie/Neurowissenschaften“ der Medizinischen und der Naturwissenschaftlichen Fakultät.  Von 2004 bis 2022 Direktor des Instituts für Physiologie 1 (Neurophysiologie) der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. Dort lokaler Koordinator des transregionalen SFB „Mesiale Temporallappen- Epilepsie“ und Sprecher des SFB „Furcht, Angst, Angsterkrankungen“. 1990 Bennigsen-Förder-Preis des Landes Nordrhein-Westfalen, 1993 Heisenberg-Stipendium und 1999 Gottfried-Wilhelm-Leibniz-Preis der DFG. 2007 Max-Planck-Humboldt-Forschungspreis. Mitglied des Senats der Deutschen Forschungsgemeinschaft (1999–2005) und des Wissenschaftsrates (2011–2017). Präsident der Alexander von Humboldt-Stiftung (2018–2022). Seit 2022 Vorsitzender des Aufsichtsrats der Universität Witten-Herdecke.

Sehr gut erinnere ich mich, dass ich als Schüler ein unbändiges Interesse an den Naturwissenschaften – insbesondere an den Grundlagen des Lebendigen – entwickelte, und dass diese Begeisterung – weil zu oft mit der Vernachlässigung anderer Fächer verbunden – nicht immer auch auf eine Begeisterung seitens der Lehrerschaft in einem neusprachlichen Gymnasium stieß. Im Studium zogen mich die Neurowissenschaften, und hier vor allem die Fragen nach den Mechanismen der höheren Hirnfunktionen, in ihren Bann. Wo besser ließ sich dieses Interesse umsetzen als in der Physiologie, in der die naturwissenschaftliche Analyse in medizinischen Fragestellungen zur Anwendung kommt und damit die traditionellen Grenzen der Fachgebiete und Teildisziplinen aufgebrochen werden. Ich denke, nur durch dieses Miteinander der Disziplinen ist der menschliche Organismus in Funktion und Dysfunktion zu begreifen, sind neue Formen der Diagnose und Therapie zu entwickeln, und die Diskussion von Gehirn und Geist sinnvoll zu führen. Ich denke auch, ein erstes Verständnis für diese moderne, Ebenen übergreifende Physiologie muss in klarer Sprache und mit Hilfe übersichtlicher Illustrationen vermittelt werden – und genau das ist der Inhalt dieses Buchs.

Armin Kurtz

In Straubing geboren (1955) und in Bayern aufgewachsen. Nach dem Studium der Medizin an den Universitäten Regensburg und München ab 1981 Tätigkeit als wissenschaftlicher Assistent im Physiologischen Institut der Universität Regensburg. Dort 1982 Promotion zum Dr. med. 1984 bis 1991 Wechsel an das Physiologische Institut der Universität Zürich, unterbrochen von einem Forschungsaufenthalt (1987) am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen. 1987 Habilitation für das Fach Physiologie an der Universität Zürich. 1991 Berufung auf einen Lehrstuhl für Physiologie an der Universität Regensburg, seit 2001 Direktor des Institutes. An der Universität Regensburg Dekan (1999–2001), Prorektor (2004–2009) und seit 2006 Sprecher des Sonderforschungsbereiches 699 „Strukturelle, physiologische und molekulare Grundlagen der Nierenfunktion“. Seit 2016 Herausgeber der Zeitschrift „Pflügers Archiv – European Journal of Physiology“.

Zum Ende meiner Schulzeit kristallisierten sich mit Physik und Medizin zwei Hauptinteressensgebiete heraus. Bei beiden Gebieten faszinierten mich die dem Alltäglichen zu Grunde liegenden Fundamentalfragen, z.B. wie wir durch die Gravitationskraft auf den Boden gezogen werden oder wie das Gehirn funktioniert. Ich entschied mich dann für ein Studium der Humanmedizin, durchaus mit der ernsten Absicht später als Arzt tätig zu sein. Jedoch führte mein Weg auch durch Zufälligkeiten nach dem Staatsexamen in die Physiologie als ideales Querschnittsfach der Naturwissenschaften innerhalb der Medizin. Es wurde mir schnell klar, dass hinter dem in Lehrbüchern niedergeschriebenen aktuellen Kenntnisstand der Funktionsabläufe des menschlichen Körpers noch ein Universum spannender und unbeantworteter Fragen schlummert. Eine zunächst frustrierende aber mit zunehmender Erfahrung faszinierende Erkenntnis war, dass Schlüsselexperimente, die für Detailfragen die definitiven Antworten erbringen sollen, immer wieder einen Strauß neuer Fragen eröffnen. Aus diesem Blickwinkel heraus sehe ich das Lehrbuch für Physiologie auch nicht als Bibel, die es gilt auswendig zu lernen, sondern als erfahrenen Führer in das Verständnis der Funktion des menschlichen Körpers und als anregende Quelle für weitergehende bislang unbeantwortete Fragen.

Stefan Silbernagl

1939 in Berlin geboren, aufgewachsen im Allgäu. Studium der Elektrotechnik und dann der Medizin in München. Staatsexamen, Promotion, Heirat, Medizinalassistentenzeit, dann Haus- und Notarzt in München. Ab 1968 Physiologieausbildung bei Prof. Deetjen in München und danach in Innsbruck), dort 1974 Habilitation und 1979 a. o. Professor. 1976 Geburt eines Sohnes ( ▶ radfahrend auf zu sehen). Berufung nach Würzburg, dort Vorstand am Physiologischen Institut (1981–2004), Dekan (1987–1989, 2002–2004) und Studiendekan (1996–2002) der Medizinischen Fakultät. Mitglied der Gründungskommission der Medizinischen Fakultät der Technischen Universität Dresden (1991–1994) und Sprecher des DFG-Sonderforschungsbereiches 176 „Molekulare Grundlagen der Signalübertragung und des Stofftransportes in Membranen“ (1988–1999) in Würzburg; Ehrenmitglied der Deutschen und der Österreichischen Physiologischen Gesellschaft.

Beides, mein naturwissenschaftlich-technisches Interesse und meine Neigung zur Medizin, ließ sich in der Physiologie vereinen. Themen meiner wissenschaftlichen Arbeit in Würzburg und bei regelmäßigen Forschungsaufenthalten in den USA sind vor allem die Nierenfunktion, insbesondere der tubuläre Transport, der renale Stoffwechsel und die Pathomechanismen der Nephrotoxizität sowie die Epithel- und Zellphysiologie. Meine langjährigen Erfahrungen aus dem studentischen Unterricht sind in die Lehrbücher eingeflossen, in denen ich (mithilfe kompetenter Zeichner) versuche, die Körperfunktionen nicht nur möglichst klar zu beschreiben, sondern sie auch bildlich darzustellen. Ich möchte physiologische Vorgänge trotz all ihrer Komplexität eindeutiger und vor allem einprägsamer und damit merkbarer machen. Als einer, dem „erschaubare“ Kunst wie Malerei und Architektur sehr nahe liegt und der gerne selbst künstlerisch fotografiert, schließe ich dabei ein wenig von mir auf andere.

1 Wer liest schon Einleitungen?

Stefan Silbernagl

1.1 Physiologie: Funktion des Lebendigen

Schon ein Virus hat eine Art von Leben – eine Amöbe, ein Baum, ein Hund, ein Mensch, sie alle leben. Welche physikalischen und chemischen Faktoren für die Entstehung, die Entwicklung und den Erhalt dieses Lebens verantwortlich sind, ist Gegenstand der Physiologie. Was da vor sich geht, ist dabei nur der Ausgangspunkt für die Frage, wie dies passiert: Wie etwa gelangen Ionen durch die Zellmembran, und mit welchen Signalen kommunizieren Zellen miteinander? Wie überlebt ein Fisch im Süßwasser, wie einer im Salzwasser? Warum muss eine Wüstenratte nichts trinken und warum kühlt der Pinguin nicht aus, wenn er jahraus, jahrein auf antarktischem Eis steht? Wie wird unser Blutdruck geregelt? Wie arbeiten unsere Nieren, unsere Muskeln, unsere Augen, ja sogar (und das fragt der Physiolog*innen eigenes Gehirn!): Wie funktioniert unser Gehirn?

Inhalt dieses Buches ist die Physiologie des Menschen. Dabei muss man sich aber vor Augen halten, dass der Großteil der Kenntnisse über die Funktionen unseres Körpers nicht von Beobachtungen am Menschen, sondern von Experimenten an Einzelzellen im Reagenzglas, an Zellkulturen, an isolierten Organen und an Tieren gewonnen wurde. Am meisten weiß man daher über die Mechanismen, die sich in der Evolution bereits seit Hunderten von Millionen Jahren bewährt haben und daher allen tierischen Zellen mehr oder weniger gemeinsam sind. Relativ viel ist auch noch bekannt über die Funktion derjenigen unserer Organe und Organsysteme, die sich von denen anderer Säuger nur unwesentlich unterscheiden. Darm- und Nierenfunktion, Atmung, Blutdruckregulation, Säure-Basen-Haushalt sind einige Beispiele dafür.

Anders ist das bei höheren Gehirnfunktionen, doch können uns da unter Umständen Beobachtungen an Erkrankten weiterhelfen. Vergleicht man ihre Symptome mit den Befunden Gesunder, kann man unter Umständen auf Funktionsmechanismen des Gehirns schließen. Die (immer noch spärlichen) Kenntnisse über die spezifischen Funktionen unseres Großhirns z. B. stammen großteils von Beobachtungen an Menschen, bei denen umschriebene Gehirnbezirke etwa durch Verletzungen oder Tumoren zerstört worden sind. Umgekehrt ist die Physiologie des Menschen, sind die Kenntnisse über die normale Funktion unseres Körpers natürlich unverzichtbare Grundlage, wenn die Medizin Fehlfunktionen des Körpers, also Krankheiten, erforschen und kausal oder zumindest symptomatisch behandeln möchte. Auf Aspekte der Pathophysiologie, des Grenzgebiets zwischen Physiologie und klinischer Medizin, wird daher in allen Kapiteln dieses Buches immer wieder eingegangen werden.

1.2 Woher weiß man, was in diesem Buch steht?

Schon in der Mitte des 19. Jahrhunderts war in einem Lehrbuch der Physiologie kein Platz mehr, den experimentellen Hintergrund des behandelten Lehrstoffes zu schildern.

Adolph Fick (1829 – 1901) schrieb 1860 in seinem „Compendium der Physiologie des Menschen“ ▶ [10]: „Der nächste [wichtigste] Zweck dieses Buches ist, dass es den Medicin Studirenden in Stand setze, mit möglichst geringer Anstrengung sich diejenigen physiologischen Kenntnisse anzueignen, welche ein billiger [vernünftiger] Examinator von ihm verlangen muss … habe ich mich – eingedenk des ersten Zweckes – durchweg vorwiegend an die Resultate gehalten und sie mit einiger Ausführlichkeit dargestellt … das Resultat ist das Wichtigste und Interessante, und, wenn man es einmal sicher hat, d. h. jederzeit einen strengen Beweis führen kann, so kümmert man sich nicht mehr um die Methode seiner ursprünglichen Auffindung.“

Allerdings war Adolph Fick noch in der Lage, seinen Studierenden dann wenigstens in der Vorlesung diejenigen Versuche zu zeigen, mit denen er das Gelehrte belegen konnte. Das ist heute nicht mehr möglich, da sich das Wissen in der Physiologie seither, grob geschätzt, verhundertfacht hat. Das heißt, auch in der Vorlesung bleibt heute praktisch keine Zeit mehr, die Wege zu schildern, an deren Ende unser (mehr oder weniger) „gesichertes Wissen“ steht. Das birgt die Gefahr in sich, dass sowohl im Studium als auch später im Beruf das „Wissen“ des Lehrbuchs, der Inhalt einer Fachzeitschrift, ohne Bedenken als feststehende Tatsache angenommen werden. Kritikfähigkeit in dieser Beziehung setzt aber voraus, dass man wenigstens prinzipiell die Wege naturwissenschaftlich-medizinischer und -biologischer Wissensfindung mit all ihren Klippen kennt. Sie sollen uns daher im Folgenden kurz beschäftigen.

1.2.1 Beobachtung, Hypothese, Experiment, Deutung, Theorie und die Fallen

1.2.1.1 Die Gegenprobe

Humanphysiologie ist ein Fach der Medizin. Wer jedoch forscht, egal ob auf dem Gebiet der Physiologie, der Physik, der Astronomie oder der Chemie, arbeitet mit den Methoden der Naturwissenschaft. Naturwissenschaftliches Arbeiten bedeutet: Beobachtungen anstellen, daraus Schlüsse ziehen und auf dieser Basis eine Hypothese aufstellen ( ▶ Abb. 1.1). Diese Hypothese muss überprüfbar sein. Eine unüberprüfbare Hypothese ist im Kontext naturwissenschaftlichen Arbeitens wertlos, weil sie nicht viel mehr wert ist als eine schlichte Behauptung. Mit Überprüfen ist hier vor allem gemeint, dass Wissenschaftler*innen ihre Hypothese in Frage stellen (falsifizieren; ▶ [5]) müssen, d. h., ein überaus wichtiges Prinzip ihres Arbeitens muss der Zweifel sein. Wichtiger als die Probe ist die Gegenprobe!

Abb. 1.1Von der Beobachtung zur Theorie: Der Weg experimenteller Forschung. Zum Beispiel entdeckte E. B. Verney (1894 –1967, Foto) zusammen mit E. H. Starling in den zwanziger Jahren, dass eine isolierte Niere, die künstlich durchströmt wird, keinen konzentrierten Urin erzeugen kann ( ▶ [17], ▶ [19]) (Beobachtung im Experiment). Aufgrund dieser und anderer Beobachtungen stellten sie folgende Hypothese auf: „Wir schlagen daher vor, dass irgendeine Substanz oder Substanzen mit einer Pituitrin-(Hypophysenextrakt-)ähnlichen Wirkung normalerweise im intakten Säuger vorhanden sind und dazu dienen, die Niere in ihrer wichtigen Funktion der Wasser- und Chloridausscheidung zu regulieren“ ▶ [17]. Zur Überprüfung der Hypothese setzten sie dem Nierenperfusat einen Hypophysenhinterlappenextrakt zu (Experiment) mit dem Ergebnis, dass sich die Wasserausscheidung dadurch normalisierte. Schließlich wies Verney auch nach, dass das Blut durch den Kopf des Versuchstiers fließen muss, bevor es anschließend in der Niere antidiuretisch wirken kann. Dieser Effekt blieb aus, wenn vorher der Hypophysenhinterlappen entfernt worden war ▶ [18]. Damit war bewiesen, dass die Konzentrierungsfähigkeit der Niere vom Hypophysenhinterlappen abhängt (Theorie). Heute wissen wir, dass dort Adiuretin (ADH) als steuerndes Hormon sezerniert wird.

(Foto aus James T. Fitzsimons: Chapt. IX in: Renal Physiology – People and Ideas – (1987) American Physiological Society. Bethesda/Maryland)

Ein einfaches Beispiel: Vor einigen Jahrzehnten konnte im Elsass beobachtet werden, dass der Rückgang der Geburtenrate sehr eng mit dem Rückgang der Anzahl der dort nistenden Störche korreliert. Bringt also der Storch die Babys? Eine Bestätigung dieser Hypothese wäre gewesen, wenn der Beobachtende anschließend nach Franken gefahren wäre und dort eine ähnliche Korrelation vorgefunden hätte (Probe). Eine mögliche Gegenprobe (Entfernung eines der korrelierenden Phänomene) wäre hingegen gewesen herauszufinden, ob ein Land existiert, wo es gar keine Störche gibt und trotzdem Babys auf die Welt kommen …

1.2.1.2 Korrelation und Kausalität

Wir lächeln über das Beispiel mit den Störchen, weil wir wissen, wie Kinder auf die Welt kommen. Bei der Beobachtung noch nicht erforschter Phänomene ist das anders. Trotzdem ist ein häufiges Zusammentreffen zweier oder mehrerer Phänomene oder gar eine enge quantitative Korrelation (Wechselbeziehung) natürlich eine wichtige Beobachtung, sei es in der Astronomie, in der Physiologie oder in der praktischen Medizin. Über die Kausalität sagt eine Korrelation, wie wir an obigem Beispiel gesehen haben, allerdings nichts aus. Die Kausalität kann hier nur Hypothese sein, die es zu überprüfen, d.h. in Zweifel zu ziehen gilt.

1.2.1.3 Beobachtung versus Experiment

Zur Überprüfung ihrer Hypothese greifen Wissenschaftler*innen zum Experiment. Sie „experimentieren“ nicht „herum“, sondern stellen eine Frage, von der sie hoffen, dass sie durch das Ergebnis ihres Experiments beantwortet werden kann. Den Unterschied zwischen Beobachtung und Experiment hat der französische Physiologe Claude Bernard (1813 –1878) so ausgedrückt: „Beobachtung ist die Erforschung natürlicher Phänomene, das Experiment ist die Erforschung eines Phänomens, das durch den Forscher verändert worden ist“ ▶ [1]. Diese Veränderung, dieses Eingreifen in den natürlichen Ablauf ist es, was das Experiment einerseits zum machtvollsten Werkzeug naturwissenschaftlicher Forschung macht, andererseits aber auf Irrwege, zu Artefakten führen kann (s. u.). Beobachtung und Experiment sind nicht ganz zu trennen. Eine „gezielte“ Beobachtung, etwa die Voraussage einer Beobachtung, ist bereits eine Art Experiment. Umgekehrt können Wissenschaftler*innen bei einem Experiment eine Beobachtung machen, nach der sie ursprünglich gar nicht gefragt haben.

Die Entdeckung der antibiotischen Wirkung des Penicillins (1928) durch den britischen Bakteriologen Sir Alexander Fleming (1881–1955) ist ein berühmtes Beispiel dafür. Seine Bakterienkulturen waren ihm unprogrammgemäß verschimmelt. Er hat sie sich trotzdem genau betrachtet (die „Neugierde des Forschers“), und ihm fiel auf, dass die Bakterien sich im Bereich des Schimmelpilzes (Penicillium-Arten) nicht vermehrt hatten. Seine daraus abgeleitete Hypothese, dass der Schimmel einen antibakteriellen Stoff produziert, bewahrheitete sich, und das Antibiotikum Penicillin trat wenige Jahre später seinen Siegeszug um die Welt an.

1.2.1.4 Die Angst vor der Gegenprobe

Wer dieses Buch liest, wird in der Regel einen medizinischen Beruf anstreben. Daher soll hier auch ein kurzes Wort zur klinisch-medizinischen Forschung gesagt werden. Obwohl auch schon Physiolog*innen, die ja oft an Lebewesen forschen müssen, nicht so frei experimentieren können wie etwa Chemiker*innen, sind die experimentellen Möglichkeiten in der klinisch-medizinischen Forschung noch viel stärker eingeschränkt. Die medizinisch-klinische Forschung kann sich oft nur auf rückschauende (retrospektive) oder, was das bessere „Experiment“ ist, auf vorausschauende, vorhersagende (prospektive) Beobachtungen an ihren Patient*innen stützen. Diese Beschränkung darf aber nicht dazu verleiten, die Gegenprobe, das Experimentum crucis, etwa in Form einer sog. Doppelblindstudie, zu scheuen(1). Claude Bernard sagt dazu: „Es ist das post hoc, ergo propter hoc(2) der Mediziner, zu dem wir uns sehr leicht verleiten lassen, besonders wenn das Ergebnis eines Experimentes oder eine Beobachtung unsere vorgefasste Meinung bestätigt“ ▶ [1]. (Auch der Autor dieser Einleitung ist Mediziner). Kein Experiment ohne Kontrolle. Ein Experiment führt zu einem Ergebnis, also zu einer Reihe von Messwerten, aus denen Schlüsse gezogen werden. Dabei bleibt immer die Frage: Werden aus diesen Messwerten die richtigen Schlüsse gezogen? Angenommen, ein Versuchstier, etwa eine Ratte, wird narkotisiert, die Niere wird freigelegt und ein bestimmtes Medikament wird in die Nierenarterie injiziert. Einen Tag später steigt bei der Ratte die Natriumausscheidung im Urin. Was ist der Grund dafür? Das Narkosemittel? Der Operationsstress? Oder wirklich die injizierte Substanz? Hier ist, wie bei jedem Experiment, ein Kontrollexperiment notwendig, in diesem Fall eines, bei dem zwar narkotisiert und operiert, aber nur das Lösungsmittel, in dem das Medikament gelöst war, injiziert wird. Außerdem genügt natürlich nicht ein einziges Paar von Experimenten, da die Höhe der Natriumausscheidung im Einzelfall genauso gut ein Zufall sein könnte. Erst eine Reihe gleichartiger Versuche und Kontrollexperimente und deren statistische Auswertung kann klären, ob das Versuchsergebnis (mit mehr oder wenig hoher Wahrscheinlichkeit) kein Zufall war ▶ [6].

1.2.1.5 Das Ergebnis?

Lässt sich die Forschungsfrage anhand des Ergebnisses, das die Experimente liefern und den daraus abgeleiteten – hoffentlich richtigen – Schlüssen nun beantworten? Oder ist das Ergebnis vieldeutig und damit nicht interpretierbar? Oder kommt gar jedes Mal etwas anderes als Ergebnis heraus? Dann war vielleicht das Experiment von vorneherein schlecht geplant oder zwar gut konzipiert, aber schlecht durchgeführt; oder das Versuchsobjekt war zu komplex, um eine einfache Antwort zu erhalten. Lag es daran, müssen die Forschenden sich nach einem einfacheren Experimentalobjekt für die Beantwortung ihrer Frage umtun (s. u.). Bringt sie auch das nicht weiter, ist die Frage, zumindest vorläufig, unbeantwortbar. Diese Tatsache müssen die Forschenden allerdings erkennen.

Der englische Zoologe Peter B. Medawar (1915–1987, Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1960) schreibt dazu in der Einleitung seines Buches „Die Kunst des Lösbaren“: „Kein Wissenschaftler wird bewundert, dass es ihm nicht gelungen ist, Probleme zu lösen, die er mit ihm zur Verfügung stehenden Mitteln überhaupt nicht lösen konnte… Gute Wissenschaftler nehmen normalerweise solche Probleme in Angriff, die sie für wichtig und lösbar halten. Denn schließlich ist es ihre Aufgabe, Probleme zu lösen, und nicht bloß, mit ihnen zu ringen… Und das ist genau der Grund, warum einige der wichtigsten biologischen Probleme bisher noch nicht auf der Tagesordnung unserer Forschungsvorhaben erschienen sind …“ ▶ [4].

Passt das Ergebnis des Versuchs zur Hypothese, gewinnt sie an Substanz, doch muss ihre Gültigkeit (und auch ihre Allgemeingültigkeit) unter allen möglichen Bedingungen – auch von anderen Wissenschaftler*innen – weiterhin streng überprüft werden. Wenn dann immer noch alles zusammenpasst, wird die Hypothese zur Theorie. Sie findet dann, gewöhnlich nach einer Latenzzeit von vielen Jahren, Eingang in die Lehrbücher. Das sichert ihr zwar ein relativ langes Leben, doch sind alle Theorien, auch diejenigen, auf die dieses Buch aufbaut, nicht davor sicher, irgendwann vielleicht doch einmal vom Sockel gestürzt zu werden. Dogmen gibt es in der Wissenschaft nicht.

Zeitigt das Experiment ein klares Ergebnis, das nicht zur Hypothese passt, muss sie verworfen oder zumindest revidiert werden. Das gilt für alle Ergebnisse des Experiments. Nur die zur Hypothese „passenden“ Antworten herauszusuchen, ist zwar verführerisch, hat aber nichts mehr mit Wissenschaft zu tun.

Es passiert auch immer wieder, dass ein Versuchsergebnis völlig unerwartet ist (Beobachtung beim Experiment, s. oben) und auch nach Befragung der Literatur beim Wissensstand der Zeit nicht einzuordnen ist – sozusagen ein Puzzlestück ohne Puzzle. Trotzdem werden es die Forschenden, wenn sie sich ihrer Sache sicher sind, veröffentlichen. Irgendwann, nach Monaten oder Jahrzehnten, findet sich das Puzzle dazu. Bis dahin ist das Faktum eines solchen Versuchsergebnisses allerdings wertlos, da „… es seinen Wert nur durch die Idee bekommt, mit der es verbunden ist oder durch die Antwort, die es liefert“ ▶ [1].

1.2.2 Zu kompliziert?

Lebendiges, auch eine einzige Zelle, besteht aus unzähligen Komponenten, Reaktionen und Interaktionen. Ist es also ein hoffnungsloses Unterfangen, dieses Knäuel zu entwirren? Offenbar nicht ganz, wie die folgenden Kapitel dieses Buches zeigen. Wie ihre anderen biologisch-experimentell arbeitenden Kolleg*innen vereinfachen Physiolog*innen das System, an dem sie experimentieren wollen, und zwar auf ganz verschiedenen Wegen.

1.2.2.1 Modell und Experiment der Natur

In Säugetieren sind Nervenfasern höchstens 0,015 mm dick. Das machte elektrophysiologische Versuche an ihnen bis vor kurzem äußerst schwierig. Der Tintenfisch hingegen besitzt ein Riesenaxon mit dem 60-fach größeren Durchmesser von etwa 1 mm ( ▶ Abb. 1.2). Diese Modellnervenfaser erlaubte es schon sehr früh, die grundsätzlichen Vorgänge bei der Nervenerregung mit relativ einfachen Methoden zu klären ( ▶ [9], ▶ [11], ▶ [12], ▶ [15]). Auch der Mechanismus einfacher Lernvorgänge (Habituation und Sensitierung bei ▶ polysynaptischen Reflexen) hat sich am Modellganglion einer Meeresschnecke (Seehase, Aplysia californica) mit seinen großen Nervenzellkörpern und seinen wenigen, gut bekannten Schaltverbindungen viel unkomplizierter klären lassen ( ▶ [13], ▶ [14]) ( ▶ Abb. 1.3) als am hoch komplexen Zentralnervensystem eines Säugetiers mit seinen Milliarden von Nervenzellen.

Abb. 1.2„Modell der Natur“: Riesenaxon des Tintenfisches Loligo. Während beim Menschen und bei den meisten Tieren die Nervenfasern weniger als 0,02 mm dick sind, hat das Riesenaxon einen Durchmesser von etwa 1 mm. Dies erlaubt das Einführen einer Silberdraht-Elektrode ins Innere des Axons (Innenelektrode) und ermöglichte es bereits Ende der 1930er-Jahre, die grundsätzlichen Mechanismen der Fortleitung von (hier mit „Reizelektroden“ ausgelösten) Impulsen in Nervenfasern aufzuklären ( ▶ [9], ▶ [11]). Im lebenden Tintenfisch gewährleistet die Dicke des Axons eine sehr rasche Impulsfortleitung und damit eine relativ synchrone Aktivierung der Mantelmuskulatur. Diese Muskeln erzeugen den Wasserstoß, der den Tintenfisch bei Überraschungen rückwärts treibt (aus ▶ [2] nach ▶ [15] und aus ▶ [12]).

Abb. 1.3„Modell der Natur“: das Ganglion des Seehasen Aplysia. Wird der Siphon der Mantelfalte dieser Meeresschnecke durch irgendetwas berührt, so verkleinern sich die Kiemen reflektorisch auf die rot gestrichelte Größe. An diesem Rückziehreflex sind 24 sensorische Neurone, 6 Motoneurone sowie 1 inhibitorisches und 2 exzitatorische Interneurone beteiligt. Die geringe Anzahl dieser Komponenten, die Kenntnis ihrer genauen Lokalisation und die Tatsache, dass sie relativ groß sind, machen den Seehasen zu einem idealen Modell für einfachste Lernvorgänge: Wenn der Reiz z. B. mit Schmerzen verbunden ist, wird die Reflexantwort verstärkt (Sensitisierung), oder aber, wenn der Reiz sich z. B. als unschädlich herausstellt, wird die Antwort abgeschwächt (Habituation). Durch Einstich einer Reiz-(und Ableit-)Elektrode in eines der beteiligten sensorischen (SN) und einer Ableitelektrode in eines der motorischen Neurone (L 7) kann die Habituation auf Einzelneuron-Ebene registriert werden: Auf den Reiz Nr. 1 (violette Kurve, obere Reihe von Registrierungen) erfolgt die maximale Reflexantwort (rote Kurve). Wird der Reiz alle 10 s wiederholt (Reiz Nr. 2 bis 15), so wird die motorische Antwort zunehmend kleiner. Auch noch 15 min nach diesem „Training“ hat Reiz Nr. 1 (unten) einen kleineren Effekt als Reiz Nr. 1 im „untrainierten“ Zustand (oben). Das Neuron SN hat „gelernt“, weniger Transmitter freizusetzen: akute Habituation. Bei chronischem Training (Tage bis Wochen) vermindert sich außerdem die Anzahl der sensorischen Neurone, die zu den Motoneuronen synaptischen Kontakt haben. Damit steht ein einfaches, gut definiertes Modell zur Verfügung, mit dem auch die molekularen Mechanismen eines solchen Lernvorgangs untersucht werden können (nach ▶ [13], ▶ [14]).

Genetische Defekte, also etwa das Fehlen eines Hormons oder eines Enzyms, stellen ebenfalls eine Vereinfachung dar, da eine physiologische Funktion ja auch durch ihr Fehlen charakterisiert werden kann. Moderne Methoden der Molekularbiologie haben es sogar möglich gemacht, durch Genmanipulation die Aminosäurensequenz eines Enzyms oder Rezeptors gezielt zu verändern (site-directed mutagenesis), um herauszufinden, welche Anteile der Aminosäurensequenz und der Proteinfaltung z. B. an der Substrat- bzw. Hormonbindung beteiligt sind. Auch das experimentelle Entfernen oder Abschalten eines Gens (Knock out), das Einschleusen eines fremden Gens (Transgen) in die Keimbahn und weitere Methoden der Genetik und der Molekularbiologie können dazu dienen, die Funktion des jeweiligen Genprodukts, z. B. bei der Lernfähigkeit ▶ [16] oder der Entstehung des Bluthochdrucks ▶ [21] aufzuklären.

Die Entschlüsselung der etwa 20000 bis 25000 menschlichen Gene (Genom) ist in den letzten Jahren praktisch vollständig gelungen. Diese genetische Information wird von der Zelle in die jeweilige m(essenger-)RNA umgeschrieben (Transkription), die wiederum zur Synthese der entsprechenden Proteine (Translation) benutzt wird. Durch alternatives mRNA-Splicing und posttranslationale Modifikation der Primärproteine können aus ein und demselben Gen zahlreiche verschiedene Proteine entstehen. Insgesamt rechnet man beim Menschen mit über einer halben Million unterschiedlicher Proteine. Die Gesamtheit der Proteine z. B. in einer Zelle oder in einem Lebewesen unter definierten Bedingungen und zu einem bestimmten Zeitpunkt wird Proteom genannt, dessen Entschlüsselung im Mittelpunkt der gegenwärtigen biomedizischen Forschung steht. Im Gegensatz zum Genom ist die Zusammensetzung des Proteoms ständigen Änderungen unterworfen. Dazu kommt, dass viele dieser Proteine miteinander interagieren. Gleiche Lokalisation der Proteine ist Voraussetzung für eine solche Interaktion. Proteinspezifische Anfärbung mit Immun-Fluoreszenzfarbstoffen unterschiedlicher Farbe und deren in jeder Zellschicht scharfe Abbildung, z. B. mit konfokalen Laserscanning-Mikroskopen, erlauben es, solche Kolokalisationen zu zeigen (s. ▶ Abb. 1.4).

1.2.2.2 Zerlegen vereinfacht

Physiolog*innen isolieren z. B. ein Organ aus dem zu komplexen Organismus, eine Zelle aus dem Organ, bestimmte Organellen (z. B. Mitochondrien oder Stücke der Zellmembran) aus der Zelle. Wollen sie nur ein bestimmtes Protein, etwa ein Enzym oder einen Ionenkanal der Zellmembran, untersuchen, so reinigen sie das Protein von allen anderen Zellbestandteilen. Das Enzym können sie dann im Reagenzglas oder in der Fotometerküvette untersuchen, das Kanalprotein in eine künstliche Lipidmembran einsetzen und dort die ▶ Kanaleigenschaften studieren. Hier arbeiten sie also in vitro (im Glas) und nicht mehr in vivo (im lebenden Organismus). Ist das Organ vom Körper, die Zelle vom Organ oder die Zellmembran von der Zelle isoliert, kann die Flüssigkeit, mit der das Organ künstlich durchströmt wird bzw. in der die Zelle oder die Membran schwimmt, von den Experimentierenden vorgegeben werden. Das ist deswegen eine Vereinfachung, weil dadurch die vielen unbekannten Variablen, z. B. die zahlreichen Komponenten des Bluts, eliminiert und durch die bekannten Eigenschaften der gewählten Lösung ersetzt werden. Es können also z. B. der pH-Wert, die Osmolalität, die K+-Konzentration und der Sauerstoffpartialdruck als Konstanten vorgewählt werden, während eine andere Größe, etwa das Zellpotenzial, z. B. in Abhängigkeit von der Ca2+-Konzentration gemessen wird.

1.2.2.3 Das Modell Zellkultur

Aus dem intakten Organismus isolierte Zellen können in vitro weitergezüchtet werden (Primärkultur), doch verändern sie dabei oft ihre Eigenschaften und sterben dann ab. Will man über Monate und Jahre an Zellen mit weitgehend konstanten Eigenschaften forschen, bedient man sich Zelllinien, die unsterblich (immortal) sind, d. h. die sich immer wieder teilen, ohne dabei wesentlich zu „altern“. Solche Zellkulturen entstammen bestimmten Tumoren oder wurden durch Virusinfektion immortalisiert. Obwohl allein schon diese Immortalität zeigt, dass sich die Summe ihrer Eigenschaften von der einer „normalen“ Leber-, Nerven- oder Muskelzelle unterscheidet (und daher die Übertragbarkeit der experimentellen Ergebnisse hier besonders sorgfältig geprüft werden muss), können an solchen Zellen viele prinzipielle Fragen der Zellphysiologie geklärt werden.

Abb. 1.4Nachweis der Kolokalisation zweier Proteine in einer Zelle. Das Aktinzytoskelett in Säugerzellen ist an einer Vielzahl fundamentaler Prozesse wie z. B. der Zellmigration und Zelladhäsion beteiligt. Dabei wird die zielgerichtete Bildung der Aktinfasern durch andere Proteine reguliert. Eines davon ist VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein). Die Abbildung zeigt zwei immunfluoreszenzmikroskopische Aufnahmen desselben Mausfibroblasten (70 μm Durchmesser), wobei an VASP ein rot fluoreszierender (a) und an Aktin ein grün fluoreszierender (b) Ligand gekoppelt ist. Im Bild c sind die Bilder a und b übereinandergelegt. Die Gelbfärbung einiger Zellbestandteile in c zeigt an, dass VASP und Aktin dort gleichzeitig lokalisiert sind, was deren Interaktion nahelegt.

(Aufnahmen: Peter Benz)

1.2.2.4 Passen die Rädchen schließlich zusammen?

Lesen wir nochmals bei Claude Bernard nach: „…wenn man einen lebenden Organismus auseinander nimmt, indem man seine verschiedenen Teile isoliert, tut man das nur zur Erleichterung der experimentellen Analyse und keineswegs, um sie getrennt zu verstehen. In der Tat, will man einer physiologischen Eigenschaft ihren Wert und ihre wirkliche Bedeutung zumessen, muss man sie immer auf das Ganze beziehen und darf endgültige Schlussfolgerungen nur im Zusammenhang mit ihren Wirkungen auf das Ganze ziehen…“ ▶ [1]. Das war also das ursprüngliche Ziel der Wahl eines Modells, der Griff zur Zellkultur, der Untersuchung in vitro. Je größer allerdings, besonders in letzterem Fall, die Vereinfachung war, desto weiter haben sich die Forschenden vom lebenden Organismus entfernt und mit desto größerer Vorsicht müssen Einzelergebnisse auf diesen übertragen werden. Je stärker ein in-vitro-Experiment in einen physiologischen Gesamtzusammenhang eingreift , desto mehr besteht die Gefahr, dass das Experiment nur die Folgen dieses Eingriffs, also Artefakte misst, die mit der gesuchten physiologischen Funktion gar nichts zu tun haben. Auf der anderen Seite besteht keinerlei Chance, die eigentlichen zellulären und molekularen Mechanismen des Körpers, und das schließt auch so komplexe geistige Leistungen wie etwa das Gedächtnis mit ein, am intakten Organismus zu klären. In Zukunft wird es die größte Herausforderung für die Physiologie werden, die unendlich vielen Daten, die auf zellulärer, subzellulärer und molekularer Ebene gewonnen werden, wieder zu einer Gesamtschau der Physiologie des Menschen zusammenzusetzen.

1.2.2.5 Kann Leben am Computer erforscht werden?

Ja und nein. Ja, weil er riesige Datenmengen auswerten kann, zu deren Bearbeitung unsere Lebensspanne oft nicht ausreichen würde. Ja, weil mit ihm sehr rasch viele Kombinationen bekannter Einzelfunktionen des Organismus theoretisch „ausprobiert“ werden können. Das heißt, mit ihm lassen sich aus einzelnen Beobachtungen und experimentellen Befunden hypothetische Vorhersagen machen. Er kann also Bekanntes (Gespeichertes) neu kombinieren und beim Experimentieren am lebenden Organismus helfen, große Datenmengen rasch zu erfassen und zu übersichtlichen Zahlen zu kondensieren. Was er natürlich nicht kann, ist bekannte oder unbekannte Fakten, die nicht gespeichert sind, berücksichtigen. Die Wirkung einer erstmalig aus dem Blut isolierten Substanz z. B. oder eines neuartigen chemischen Stoffes auf die Zelle oder den Gesamtorganismus kann nur im Experiment an der Zelle bzw. am Tier eruiert werden, nicht am Computer.

1.3 Ob Zelle oder Organismus: ein offenes System mit innerem Milieu

1.3.1 Die Autonomie der Zelle

1.3.1.1 Die Grenze zwischen Ordnung und Unordnung

Schon für einen Einzeller, also etwa eine Amöbe ( ▶ Abb. 1.5) gilt es, zwei für sein Überleben notwendige, aber prinzipiell gegensätzliche Anforderungen zu erfüllen: Einerseits muss er die „Ordnung“ dessen, was Leben ausmacht, gegen die „Unordnung“ der unbelebten Umgebung abschotten, andererseits ist er als – sowohl im thermodynamischen als auch im kommunikativen Sinn – „offenes System“ auf den Austausch von Wärme, Sauerstoff, Nahrungs- und Abfallstoffen sowie von Informationen mit seiner Umgebung angewiesen. Für das Abschotten sorgt die Zellmembran, deren hydrophobe Eigenschaften die wässrigen Lösungen außerhalb und innerhalb der Zelle vor der tödlichen Vermischung bewahren. Für die „Durchlässigkeit“ der Membranbarriere sorgen vor allem in ihr eingebaute Proteinmoleküle: zum einen die sog. Rezeptoren, die dem Empfang und der Weitergabe von Informationen aus der Umwelt dienen; zum anderen besitzt die Membran Transportproteine, also Poren, Carrier und ▶ „Pumpen“. Die Durchlässigkeit der Membran ist selektiv und häufig geregelt. So werden viele für den Zellstoffwechsel wichtige Substrate, z. B. D-Glucose und L-Aminosäuren, aktiv in die Zelle transportiert; mit L-Glucose und D-Aminosäuren hingegen kann die Zelle wenig anfangen; konsequenterweise werden solche inerten Stoffe meist auch nicht durch die Zellmembran transportiert. Auch Ionenkanäle, -pumpen und -carrier sind meist hoch spezifisch und, je nach Bedarf der Zelle, mehr oder weniger aktiviert.

Abb. 1.5Versorgung und Entsorgung der Zelle. Ein Einzeller wie die Amöbe lebt im Wasser (manche auch als Parasiten in der wässrigen Umgebung des menschlichen Darms: Amöbenruhr!); er nimmt daraus Sauerstoff und Nahrung auf und gibt dorthin seine Abfallstoffe ab. Das Milieu, in dem er lebt, ändert sich dadurch praktisch nicht, da es unendlich viel größer ist als er selbst. Im Gegensatz dazu sind die Zellen im menschlichen Körper von einem ▶ Extrazellulärraum