Polyneuropathie E-Book
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- Herausgeber: Kohlhammer Verlag
- Kategorie: Fachliteratur
- Sprache: Deutsch
Polyneuropathien sind eine der häufigsten akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen. Die Ursachen sind vielfältig, so können u. a. Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen, Rheuma oder Krebsleiden, toxische oder genetische Ursachen eine Polyneuropathie auslösen. Die Diagnostik orientiert sich an klinischen und elektrophysiologischen Kriterien und wird durch zahlreiche neue Methoden wie Nervenultraschall und MRT kontinuierlich verbessert, aber auch komplexer. So heterogen wie die Ursachen sind auch unterschiedliche Behandlungsmethoden, die krankheitsspezifisch zunehmen. Immer ist an symptomatische Therapie zu denken, wie Behandlung neuropathischer Schmerzen, Physiotherapie und Ergotherapie, Koordinationsübungen und Rehabilitation. Dieses Buch beschreibt anhand von Fallvignetten typische klinische Konstellationen, Fallstricke und praktische Lösungsansätze bei der Diagnose und Therapie von Polyneuropathien. Zudem wird die Beurteilung von Polyneuropathien bei gutachterlichen Fragen oder bei der Einstufung möglicher Behinderungen dargestellt.
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Seitenzahl: 355
Veröffentlichungsjahr: 2022
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Die Herausgeber
Prof. Dr. med. Helmar C. Lehmann ist Professor für Neurologie mit Schwerpunkt neuromuskuläre Erkrankungen an der Neurologischen Klinik, Universitätsklinik Köln.
Univ.-Prof. Prof. Dr. med. Wolfgang Grisold, FAAN, ist Neurologe mit den Schwerpunkten neuromuskuläre und neuroonkologische Erkrankungen im Ludwig Boltzmann Institut für Experimentelle und Klinische Traumatologie, Wien.
Helmar C. LehmannWolfgang Grisold (Hrsg.)
Polyneuropathie
Diagnostik und Therapie
Verlag W. Kohlhammer
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Pharmakologische Daten, d. h. u. a. Angaben von Medikamenten, ihren Dosierungen und Applikationen, verändern sich fortlaufend durch klinische Erfahrung, pharmakologische Forschung und Änderung von Produktionsverfahren. Verlag und Autoren haben große Sorgfalt darauf gelegt, dass alle in diesem Buch gemachten Angaben dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Da jedoch die Medizin als Wissenschaft ständig im Fluss ist, da menschliche Irrtümer und Druckfehler nie völlig auszuschließen sind, können Verlag und Autoren hierfür jedoch keine Gewähr und Haftung übernehmen. Jeder Benutzer ist daher dringend angehalten, die gemachten Angaben, insbesondere in Hinsicht auf Arzneimittelnamen, enthaltene Wirkstoffe, spezifische Anwendungsbereiche und Dosierungen anhand des Medikamentenbeipackzettels und der entsprechenden Fachinformationen zu überprüfen und in eigener Verantwortung im Bereich der Patientenversorgung zu handeln. Aufgrund der Auswahl häufig angewendeter Arzneimittel besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit.
Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen und sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, dass diese von jedermann frei benutzt werden dürfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige geschützte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche gekennzeichnet sind.
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1. Auflage 2022
Alle Rechte vorbehalten
© W. Kohlhammer GmbH, Stuttgart
Gesamtherstellung: W. Kohlhammer GmbH, Stuttgart
Print:
ISBN 978-3-17-039170-3
E-Book-Formate:
pdf: ISBN 978-3-17-039171-0
epub: ISBN 978-3-17-039172-7
Verzeichnis der Autorinnen und Autoren
Priv.-Doz. Dr. Petra Baum
Geschäftsführende Oberärztin
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Leipzig
Liebigstr. 20, 04103 Leipzig, Deutschland
Priv.-Doz. Dr. Wolfgang Böhmerle
Oberarzt
Charité – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt Universität zu Berlin, Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie
Chariteplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland
Dr. Jan Bürmann
Facharzt für Neurologie
MVZ Pfalzklinikum GmbH
Lehnstraße 16, 66869 Kusel, Deutschland
Dr. Maike F. Dohrn
Assistenzärztin für Neurologie
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen,
Aachen, Deutschland und
Dr. John T. Macdonald Foundation, Department of Human Genetics and John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miller School of Medicine, Miami, Florida, USA
Priv.-Doz. Dr. Kathrin Doppler
Fachärztin für Neurologie, Oberärztin
Universitätsklinikum Würzburg, Neurologische Klinik und Poliklinik
Josef-Schneider-Str. 11, 97080 Würzburg, Deutschland
Josef Finsterer, MD, PhD
Messerli Institute
Postfach 20, 1180 Wien, Österreich
Dr. Maren Fitzner
Fachärztin für Neurologie
Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen, Deutschland
Dr. Elke Frombach
Oberärztin
Augusta-Kranken-Anstalt gGmbH
Betriebsstelle EVK Hattingen
Bredenscheider Str. 54, 45525 Hattingen, Deutschland
Priv.-Doz. Dr. Christian Geber
Ltd. Oberarzt
DRK-Schmerz-Zentrum Mainz
Auf der Steig 14-16, 55131 Mainz, Deutschland
Prof. Dr. Dr. Hans-Hilmar Goebel
Konsiliarius
Charité Berlin
Institut für Neuropathologie
Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland
Dr. Nicolai B. Grether
Assistenzarzt für Neurologie
Klinik für Neurologie, Universitätsklinik Köln
Kerpener Str. 62, 50937 Köln, Deutschland
Prof. Dr. Alexander Grimm
Stellv. Ärztlicher Direktor
Klinik und Poliklinik für Neurologie, Schwerpunkt Epileptologie
Universitätsklinikum Tübingen
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Deutschland
Dr. Anna Grisold,
Neurologische Universitätsklinik, MUW, Wien
Spitalgasse 23, 1090 Wien, Österreich
Prof. Dr. Wolfgang Grisold, FAAN
Ludwig Boltzmann Institut für Experimentelle und Klinische
Traumatologie
Donaueschingenstraße 13, 1200 Wien, Österreich
Dr. Anu Gupta
Assistant Professor
Department of Neurology
All India Institute of Medical Sciences
Ansari Nagar, New Delhi – 110029, India
Priv.-Doz. Dr. Petra Hühnchen
Oberärztin
Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Neurologie mit
Experimenteller Neurologie
Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland
Priv.-Doz. Dr. Juliane Klehmet
Färztin für Neurologie
Oberärztin Klinik für Neurologie, Jüdisches Krankenhaus
Heinz-Galinski-Straße 1, 13347 BerlinundNeuroCure Clinical Research Center Berlin
Charité Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland
Dr. Heike Kölbel
Oberärztin
Universitätsmedizin Essen, Kinderklinik, Neuropädiatrie/SPZ
Hufelandstr. 55, 45147 Essen, Deutschland
Dr. Martin Krenn, PhD
Universitätsklinik für Neurologie
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich
Prof. Dr. Helmar C. Lehmann
Oberarzt
Klinik für Neurologie Universitätsklinik Köln
Kerpener Str. 62, 50937 Köln, Deutschland
Prof. Dr. Clara Lehmann
Oberärztin
Leiterin Infektionsschutzzentrum (ISZ) & Infektionsambulanz
Innere Medizin I
Universitätsklinik Köln
Kerpener Str.62, 50937 Köln
Dr. Elisabeth Lindeck-Pozza
Fachärztin für Neurologie
Neurologische Abteilung, Klinik Favoriten
Kundratstrasse 3, 1100 Wien, Österreich
Dr. Georg Mansmann
Praxis für Endokrinologie
MVZ PAN Institut GmbH
Zeppelinstraße 1, 50667 Köln, Deutschland
Priv.-Doz. Dr. Stefan Meng
Oberarzt
Radiologie, Hanusch Krankenhaus
Heinrich-Collin-Strasse 30, 1140 Wien, Österreich und
Anatomie, Medizinische Universität Wien
Währinger Strasse 13, 1090 Wien, Österreich
Priv.-Doz. Dr. Kalliopi Pitarokoili
Oberärztin
St Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstrasse 56, 44791 Bochum, Deutschland
Prof. Dr. Jens Schmidt, FEAN, FAAN
Direktor für Neurologie, Abteilung für Neurologie und Schmerztherapie,
Immanuel Klinik Rüdersdorf, Universitätsklinik der Medizinischen Hochschule
Brandenburg
Seebad 82/83, 15562 Rüdersdorf bei Berlin, Deutschland
Dr. Christian Schneider
Facharzt für Neurologie
Klinik für Neurologie Universitätsklinik Köln
Kerpener Str. 62, 50937 Köln, Deutschland
Dr. Frauke Stascheit
Assistenzärztin für Neurologie
Charité- Universitätsmedizin Berlin
NeuroCure Clinical Research Center NCRC
Charitéplatz 1, D-10117 Berlin, Deutschland
Prof. Dr. Werner Stenzel
Oberarzt
Charité Berlin
Institut für Neuropathologie
Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Deutschland
Dr. Fiona Streckmann
Wiss. Mitarbeiterin
Departement für Sport, Bewegung und Gesundheit (DSBG)
Universität Basel
Grosse Alle 6, 4052 Basel, Schweiz
Prof. Dr. Peter Schwenkreis
Oberarzt
Neurologische Klinik und Poliklinik
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil gGmbH
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum, Deutschland
Priv.-Doz. Dr. Gilbert Wunderlich
Oberarzt
Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Köln
Kerpener Str. 62, 50937 Köln, Deutschland
Prof. Dr. Min-Suk Yoon
Ärztlicher Direktor und Chefarzt Neurologie
Augusta-Kranken-Anstalt gGmbH
Betriebsstelle EVK Hattingen
Bredenscheider Str. 54, 45525 Hattingen, Deutschland
Inhalt
Verzeichnis der Autorinnen und Autoren
Abkürzungen und Einheiten
Vorwort
A Diagnostische Aspekte
1 Patient mit neu diagnostizierter Polyneuropathie
Helmar C. Lehmann
2 Der Polyneuropathiepatient im EMG-Labor
Alexander Grimm
3 Wann ist eine genetische Abklärung sinnvoll?
Josef Finsterer
4 Wann ist eine invasive Diagnostik sinnvoll?
Werner Stenzel und Hans-Hilmar Goebel
5 Der Patient mit vergrößerten Nervenquerschnitten
Stefan Meng
6 Ist es überhaupt eine Polyneuropathie?
Maren Fitzner und Jens Schmidt
B Entzündliche Polyneuropathien
7 Patient mit der Diagnose CIDP
Elke Frombach und Min-Suk Yoon
8 Patientin mit Guillain-Barré-Syndrom
Helmar C. Lehmann
9 Polyneuropathie und Plasmazelldyskrasien – monoklonale Gammopathie
Kalliopi Pitarokoili
10 Vaskulitische Neuropathien
Christian Schneider
11 Patient mit Multifokaler motorischer Neuropathie (MMN)
Elisabeth Lindeck-Pozza
C Toxische Polyneuropathie
12 Ethyltoxische Polyneuropathie
Nicolai B. Grether
13 Andere toxische Ursachen bei peripheren Polyneuropathien
Wolfgang Grisold und Anna Grisold
14 Polyneuropathie als Ursache von Medikamenten
Juliane Klehmet und Frauke Stascheit
D Metabolisch-Endrokrinologische Ursachen von Polyneuropathien
15 Diabetiker mit Polyneuropathie
Kathrin Doppler
16 Patientin mit Hypothyreose und Polyneuropathie
Helmar C. Lehmann und Georg Mansmann
17 Vitaminmangel als Ursache einer Polyneuropathie
Gilbert Wunderlich
E Hereditäre Polyneuropathien
18 Patient mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose
Maike F. Dohrn
19 MFN2-assoziierte hereditäre Polyneuropathie
Martin Krenn
F Polyneuropathie bei Krebspatienten
20 Paraneoplastische Polyneuropathien
Petra Hühnchen
21 Patient mit Immuncheckpoint-Inhibitor induzierter Polyneuropathie
Wolfgang Böhmerle
22 Patienten mit Chemotherapie induzierter Polyneuropathie (CIPN)
Wolfgang Grisold und Anna Grisold
G Verschiedenes
23 Keine Ursache gefunden – die idiopathische axonale Polyneuropathie
Petra Baum
24 Small-Fiber-Neuropathie
Jan Bürmann
25 Der Intensivpatient mit Polyneuropathie
Helmar C. Lehman und Wolfgang Grisold
26 Patient mit HIV-Infektion und Polyneuropathie
Clara Lehmann
27 Schmerzlose Nervenvergrößerung eines indischen Patienten
Anu Gupta
28 Bewegungstherapie bei Polyneuropathie
Fiona Streckmann
29 Hilfsmittelversorgung und sozialmedizinische Aspekte bei Polyneuropathie
Gilbert Wunderlich
30 Der Polyneuropathiepatient mit neuropathischen Schmerzen
Christian Geber
31 Der pädiatrische Patient mit Polyneuropathie
Heike Kölbel
32 Der Polyneuropathiepatient im Gutachten
Peter Schwenkreis
Stichwortverzeichnis
Abkürzungen und Einheiten
AD
Autosomal dominant
AL
Amyloidose Leicht-Ketten Amyloidose
Amp. P-P
Amplitude peak-to-peak (Messung vom Umkehrpunkt zu Umkehrpunkt)
ASR
Achillessehnenreflex
ATTRv
Hereditäre Transthyretin-Amyloidose
Bds.
Beidseits
BK
Berufskrankheit
BSG
Blutsenkungsgeschwindigkeit
BWK
Brustwirbelkörper
CCM
Korneale konfokale Mikroskopie
CIAP
Chronische idiopathische axonale Polyneuropathie
CIDP
Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie
CK
Kreatinkinase
CLL
Chronisch-lymphatische Leukämie
CMT
Charcot-Marie-Tooth Erkrankung
CRP
C-reaktives Protein
DADS
Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy (distale erworbene demyelinisierende symmetrische Polyneuropathie)
dHMN
Distal hereditary motor neuropathy (distale hereditäre motorische Neuropathie)
DML
Distale motorische Latenz
EDB
Extensor digitorum brevis
EMG
Elektromyografie
ENG
Elektroneurografie
FLC-Ratio
Free light chain ratio (Quotient der freien Leichtketten)
g/kgKG
Gramm pro Kilogramm Körpergewicht
GAN
Giant axonal neuropathy (Neuropathie mit Riesenaxonen)
GBS
Guillain-Barré-Syndrom
HbA1c
Hämoglobin A1c
HSAN
Hereditary sensory and autonomic neuropathy (Hereditäre sensible und autonome Neuropathie)
HSMN
Hereditary sensory and motor neuropathy (Hereditäre sensomotorische Neuropathie)
HSPs
Hereditary spastic paraplegia (Hereditäre spastische Paraparese)
i. v.
Intravenös
ICI
Immuncheckpoint Inhibitoren
IENFD
Dichte der intraepidermalen Hautnervenfasern
irAE-N
Immune-related adverse events (Immunvermittelte Nebenwirkung)
IVIG
Intravenöse Immunglobuline
KG
Kraftgrad
kgKG
Kilogramm pro Körpergewicht
KM
Kontrastmittel
Lat.
Latenz
LSDs
Lysosomal storage diseases (Lysosomale Speicherkrankung)
M.
Musculus
MAG
Myelin-assoziiertes Glykoprotein
MdE
Minderung der Erwerbsfähigkeit
MGUS
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz
MIDs
Mitochondrial disorders (mitochondriale Erkrankungen)
MMN
Multifokale motorische Neuropathie
mNLG
Motorische Nervengleitgeschwindigkeit
MRT
Magnetresonanztomografie
N.
Nervus
NHL
Non-Hodgkin Lymphom
NLG
Nervenleitgeschwindigkeit
PGT-A
Präimplantations-genetischer Testung auf Aneuploidie
PSR
Patellarsehnenreflex
QSART
Quantitative sudomotorische Axonreflextest
QST
Quantitativ Sensorische Testung
SAE
Serious adverse event (schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis)
SCAs
Spinozerebelläre Ataxie
SCIG
Subkutane Immunglobuline
SCLC
Small cell lung cancer (kleinzelliges Bronchialkarzinom)
SFN
Small fiber neuropathy (Small-Fiber-Neuropathie)
TTR
Transthyretin
TTR-PNP
Polyneuropathie bei Transthyretin-Amyloidose
VUS
Variante unklarer Signifikanz
VZV
Varizella-Zoster-Virus
WES
Whole exome sequencing (Vollstänige Exom-Sequenzierung
WGS
Whole genome sequencing (Vollständige Genom-Sequenzierung)
Vorwort
Erkrankungen der peripheren Nerven stellen aufgrund ihrer enormen Prävalenz eine äußert relevante Krankheitsgruppe in der Neurologie dar. Sie sind zudem häufige neurologische Manifestationen von Systemerkrankungen wie Diabetes mellitus, HIV, aber auch Folge von Therapien beispielsweise nach Chemotherapie. Viele Polyneuropathien sind mittlerweise kausal behandelbar und auch bei der Diagnostik hat es in den letzten Jahren enorme Fortschritte gegeben. Die Diagnostik und Therapie von Patienten1 mit einer Polyneuropathie wird dadurch nicht nur effizienter, sondern auch komplexer. Dieses Buch behandelt anhand von konkreten Fallbeispielen relevante klinische Fragestellungen. Es war uns ein besonderes Anliegen, dass unsere Autorinnen und Autoren bei der Abhandlung einerseits reale klinische Konstellationen beschreiben und andererseits neben Leitlinien und SOP vor allem auch ihre eigenen klinischen Erfahrungen und Vorgehensweisen mitteilen. Wir sind sehr froh, dass wir für dieses Projekt Experten verschiedener Fachrichtungen aus Österreich, Deutschland und sogar Indien gewinnen konnten. Unser Dank gilt daher allen Mitautorinnen und -autoren. Bedanken möchten wir uns auch für die Unterstützung seitens des Kohlhammer Verlags, insbesondere Frau Anita Brutler, Frau Carmen Rapp und Herrn Jannik Schwarz.
Helmar Lehmann und Wolfgang GrisoldKöln und Wien, im Juni 2022
1 Zugunsten einer lesefreundlichen Darstellung wird im Buch in der Regel die neutrale bzw. männliche Form verwendet. Diese gilt für alle Geschlechtsformen (weiblich, männlich, divers).
A Diagnostische Aspekte
1 Patient mit neu diagnostizierter Polyneuropathie
Helmar C. Lehmann
1.1 Einleitung
Im Gegensatz zum leider noch weit verbreiteten therapeutischen Nihilismus bei Patienten mit Polyneuropathien ist die Mehrzahl der Polyneuropathien kausal behandelbar.
Mit einer Inzidenz von 77/100.000 Einwohnern pro Jahr und einer Prävalenz von 1–12 % in allen Altersgruppen (bis zu 30 % bei älteren Menschen!) gehört eine neu diagnostizierte Polyneuropathie zu häufigen klinischen Szenarien, mit der man in der Neurologie konfrontiert wird (Visser et al. 2015). Eine Ursachenabklärung ist meist sinnvoll, um kausale Ursachen zu identifizieren und Patienten möglichst viel Informationen hinsichtlich Verlaufs, eventuellen Langzeitfolgen und symptomatischen Therapiemaßnahmen zukommen lassen zu können. Die Mehrzahl aller Polyneuropathien ist – zumindest prinzipiell – kausal behandelbar und dieser Anteil dürfte zukünftig noch zunehmen. Insbesondere die Entwicklung im Bereich der Genetik mit verbesserten Diagnosemöglichkeiten (Kap. 3) und die Weiterentwicklung RNA-basierter Therapeutika im Bereich der hereditären Neuropathien wird den Anteil der behandelbaren Polyneuropathien noch erweitern.
Abb. 1.1: Relative Häufigkeit verschiedener Polyneuropathien. In Grün sind behandelbare Typen markiert (nach Visser et al. 2015). In Rot sind die Therapiemöglichkeiten angegeben.
1.2 Fallbeispiel
Ein 42-jähriger Patient berichtet, dass er seit etwa sechs Wochen zunehmend Sensibilitätsstörungen in den Füßen und Unterschenkeln bemerkt habe. Zudem seien ihm auch Schwierigkeiten beim Gehen aufgefallen, er sei schon mehrfach gestolpert. Klinisch zeigen sich schwache Patellar- (PSR) und Achillessehnenreflexe (ASR). Es findet sich zudem Paresen der Fuß- und Zehenheber sowie eine Hypästhesie mit strumpfförmigem Verteilungsmuster. Auswärts wird eine Elektroneurografie (Tab. 1.1) durchgeführt, die als gemischt axonal-demyelinisierende Polyneuropathie interpretiert wird. Laborchemische Untersuchungen umfassen ein Routinelabor sowie eine Vielzahl an Spezialuntersuchungen wie zum Beispiel paraneoplastische Antikörper, anti-Gangliosid-Antikörper und Bestimmung von Schwermetallen, alle ohne wegweisenden Befund.
Tab. 1.1: Werte der Elektroneurografie: Pathologische Befunde sind fett markiert. Motorische Neurografie
Sensible Neurografie
Dem Patienten wird eine weitere Abklärung nahegelegt, sodass kurz darauf eine Lumbalpunktion und eine Nervenbiopsie erfolgt. Die Nervenbiopsie zeigte eine deutliche Schädigung der Axone und des Myelins, teilweise werden Regeneratgruppen nachgewiesen, entzündliche Infiltrate fehlen hingegen. Im anschließenden Aufklärungsgespräch wird dem Patienten mit Verweis auf die nicht spezifische Nervenbiopsie die abschließende Diagnose einer kryptogenen axonal-demyelinisierende Polyneuropathie mitgeteilt und Physiotherapie angeraten.
Cave:
Das Fallbeispiel zeigt exemplarisch, dass bei der Diagnose einer Polyneuropathie sehr häufig, sehr rasch und sehr viel Zusatzdiagnostik erfolgt, die dann nicht im Kontext mit der klinischen Präsentation interpretiert wird. Die Folge sind Fehldiagnosen und verzögerte Diagnosen kausal behandelbarer Ursachen!
1.3 Diagnose eine Polyneuropathie
Der Schlüssel für die korrekte Diagnose liegt im Erkennen spezifischer klinischer Muster, die eine Stratifizierung der Diagnostik erlaubt.
Polyneuropathien können sich klinisch unterschiedlich präsentieren. Die Kenntnis solcher »Polyneuropathiesyndrome« erleichtert die Zuordnung zu möglichen Ursachen und deren Diagnose (Lehmann et al. 2020) (Tab. 1.2):
Tab. 1.2: Klinische Polyneuropathietypen (nach Lehmann et al. 2020): Sensible Defizite sind blau, motorische Defizite rot und sensomotorische magentafarben eingezeichnet. Schmerzhafte und/oder autonome Dysfunktion ist mit gelben Linien eingefärbt.
Typ 1: Langsam fortschreitende, distal symmetrische, vorwiegend sensible Neuropathie: Dieser häufigste Typ einer Polyneuropathie hat oft metabolische Störungen (z. B. Diabetes), chronischen Alkoholkonsum oder neurotoxische Medikamente (Chemotherapie) als Ursache. Bei diesen Patienten ist häufig nur wenige Diagnostik erforderlich, es sei denn, es liegen (weitere) atypische Merkmale vor. Der Ausschluss dieser Ursachen kann zur Diagnose einer chronischen idiopathischen axonalen Neuropathie (CIAP, Kap. 23) führen, die in der Regel einen gutartigen Verlauf hat.
Typ 2: Langsam fortschreitende, seit langem bestehende Neuropathie mit Muskelatrophien und Fußanomalien: Diese Form einer Neuropathie ist weniger häufig im Vergleich zu den anderen Subtypen. Das diagnostische workup sollte vorrangig auf genetische Tests ausgerichtet sein.
Typ 3: Neuropathie mit subakutem Beginn und/oder proximaler Beteiligung: Diese Patienten weisen klinische Merkmale auf, die auf eine erworbene immunvermittelte Erkrankung hindeuten.
Typ 4: Neuropathie mit subakutem oder schnell progredientem Krankheitsverlauf, multifokalen Symptomen, neuropathischem Schmerz und autonomer Dysfunktion: Mögliche Ursachen könnten eine Vaskulitis (Kap. 10), andere autoimmun entzündliche Neuropathien oder eine ATTRv-Amyloidose sein. Dies verläuft zwar in der Regel langsamer, kann aber gelegentlich im fortgeschrittenen Stadium einen subakuten, der chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP) ähnlichen Verlauf aufweisen. Sie ist dieser Gruppe zugeordnet, da bei ihr vor allem autonome Störungen auftreten (Kap 18). Eine diagnostische Abklärung führt bei diesem Typ häufig zu einer Diagnose.
Typ 5: Sensibel-ataktische Neuropathie (Denny-Brown-Syndrom): Die Patienten zeigen einen Verlust der Propriozeption und des Vibrationsempfindens und können eine Pseudoathetose aufweisen, wobei die Muskelkraft relativ erhalten bleibt. Zu den zugrunde liegenden Ursachen gehören Autoimmunerkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom), paraneoplastische Syndrome und mitochondriale Erkrankungen (z. B. DNA-Polymerase gamma-Mutationen).
Überschneidungen dieser Muster sind natürlich möglich und sie sollten daher nicht als absolut angesehen werden.
Anamnese und klinische Untersuchung können wertvolle diagnostische Hinweise auf eine zugrunde liegende Ursache einer peripheren Neuropathie liefern.
Anamnese: Die meisten peripheren Neuropathien sind langsam fortschreitende chronische Erkrankungen (Typ 1). Neuropathien, die sich über Jahrzehnte entwickeln, weisen auf eine hereditäre Neuropathie hin, insbesondere wenn sie mit ausgeprägtem Skelett- oder Fußdeformitäten einhergehen (Typ 2). Ein (sub)akuter Beginn und Verlauf sind charakteristisch für Typ 3–5 (Kap. 1.2) und weist auf eine entzündliche Ursache hin (z. B. eine CIDP oder eine Vaskulitis).
Klinische Untersuchung: Besonderes Augenmerk sollte hier auf die Beteiligung der verschiedenen Fasermodalitäten (motorische, sensible, autonome Nervenfasern) und die Verteilung der Symptome liegen (Tab. 1.2). Die meisten Polyneuropathien sind sensible oder sensomotorische Neuropathien. Reine oder vorherrschende motorische Neuropathien treten bei bestimmten hereditären Neuropathien oder der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN, Kap. 11) auf. Auch nicht-neuropathische Erkrankungen sollten in Betracht gezogen werden, z. B. distale Myopathien, amyotrophe Lateralsklerose oder spinale Muskelatrophie (Kap. 6). Selten sind eine Ataxie und der asymmetrische Verlust der Propriozeption klinische führende Symptome. Beides zusammen ist ein charakteristisches Merkmal der sensiblen Ganglionopathie/Neuronopathie (Typ 5). Eine autonome Dysfunktion kann bei allen Formen auftreten, häufig jedoch bei Typ 4 und kann auf diabetische Neuropathie, Wildtyp- oder ATTRv-Amyloidose, Vincristin-induzierte Neuropathie oder GBS hinweisen.
Cave:
Es kann sein, dass der Patient Symptome einer autonomen Dysfunktion nicht angibt (und manchmal sogar nicht erkennt). Dementsprechend sollten Symptome wie z. B. orthostatische Intoleranz, Anhidrose, trockene Augen, trockener Mund, Verstopfung oder Durchfall, Impotenz, Tachykardie nach Sitzen oder Stehen und Haarausfall in den distalen Beinen aktiv abgefragt werden.
Die meisten Neuropathien sind längenabhängig mit einer distal-symmetrischen Verteilung der sensiblen und motorischen Defizite (Typ 1 und 2). Achillessehnenreflexe sind in der Regel erloschen. Sensible Symptome zeigen ein strumpf- und handschuhförmiges Verteilungsmuster und können im Verlauf der Erkrankung nach proximal aufsteigen. Paresen und Muskelatrophien sind am ausgeprägtesten in der Fuß- und Zehenhebermuskulatur. Eine ausgeprägte proximale Schwäche deutet auf eine Beteiligung von Nervenwurzeln oder eine längenunabhängige Pathogenese hin, die bei immunvermittelten Neuropathien oder diabetischer lumbosakraler Radikuloplexus-Neuropathie gefunden werden kann. Asymmetrische Neuropathien (Mononeuritis multiplex) präsentieren sich typischerweise mit multifokalen Symptomen und können bei Vaskulitiden und CIDP-Varianten gefunden werden (Lehmann et al. 2019).
Merke:
Eine Hirnnervenbeteiligung ist selten bei Polyneuropathien und kann daher diagnostisch hilfreich sein. Zu den Neuropathien mit Hirnnervenbeteiligung gehören Diabetes mellitus (oft monofokal), GBS, Borreliose, Sarkoidose, Diphtherie oder Botulismus. Letzteres kann sogar klinisch ausgeschlossen werden, wenn keine Hirnnervenbeteiligung vorhanden ist. Eine Beteiligung des N. trigeminus wird gelegentlich bei der paraneoplastischen Ganglionopathie gesehen.
Elektrophysiologische Diagnostik:Elektroneurografie und Nadelelektromyografie (EMG) werden durchgeführt, um
• die klinische Diagnose einer peripheren Neuropathie zu bestätigen
• relevante Differenzialdiagnosen (z. B. Radikulopathie, distale Myopathie) auszuschließen
• eine subklinische Beteiligung klinisch nicht betroffener Nerven und Fasermodalitäten aufzudecken
• den primären Mechanismus der Schädigung zu beurteilen (axonal vs. demyelinisierend), und
• den Schweregrad der Erkrankung zu bestimmen.
Insbesondere wichtig für die Differenzialdiagnose ist eine möglichst eindeutige Zuordnung einer axonalen versus demyelinisierenden Nervenschädigung.
Die meisten Polyneuropathien sind axonal, erkennbar an reduzierten Muskelsummenaktionspotenzialen (MSAP), reduzierten sensiblen Nervenaktionspotenzialen (SNAP) und normalen oder leicht reduzierten Nervenleitgeschwindigkeiten in der Neurografie.
Demyelinisierende Polyneuropathien sind seltener als axonale und zeichnen sich durch erhöhte distale motorische Latenzen, eine signifikante Verlangsamung der Nervenleitgeschwindigkeiten, Leitungsblöcken, temporal dispersen Potenzialen und fehlende oder verzögerte F-Wellen aus (Kap. 2).
Die Elektroneurografie im Fallbeispiel erfüllt klar die Kriterien einer demyelinisierenden Polyneuropathie (mit evtl. sekundärer axonaler Degeneration). Die Reduktion der MSAP verleiten irrtümlich zur Annahme eines primär »gemischt » axonal-demyelinisierenden Schädigungsmusters. Zusammen mit der subakuten Evolution der Symptome wäre die erste Differenzialdiagnose unseres Patienten eine CIDP.
Patienten mit dem klinischen Subtyp 4 können entweder eine axonale oder demyelinisierende Schädigung aufweisen. Eine axonale Schädigung kann auf eine Vaskulitis oder ATTRv-Amyloidose hindeuten. Die meisten Patienten mit Typ 5 zeigen reduzierte (oft fehlende SNAPs) mit normalen motorischen MSAPs.
Laboruntersuchungen: Sinnvolle Laboruntersuchungen (insbesondere bei Typ 1 und 2) sind
• Blutbild
• BSG
• Nüchternblutzucker und oraler Glukosetoleranztest
• Nierenwerte
• Leberwerte
• Schilddrüsenhormone
• Methylmalonsäure und Homocystein
• Vitamin B12
• Elektrophorese
• Immunfixation.
Methylmalonsäure und Homocystein sind bei bis zu 10 % aller Patienten erhöht, deren Serum-Vitamin-B12-Spiegel im unteren Normbereich liegen (England et al. 2009).
Merke:
Die höchste diagnostische Ausbeute findet man beim Screening für Blutglukose (einschließlich oralem Glukosetoleranztest) und Immunfixation (ca. jeder 10. Patient positiv) (England et al. 2009).
Umfangreichere Labortests sollten vor allem bei Polyneuropathiesyndrom Typ 3 erfolgen, einschließlich anti-Gangliosid-Antikörper GM1, GD1a, Neurofascin (NF155, NF186), Contactin-1, Caspr-1 und Anti-Myelin-assoziierte Glykoprotein (MAG)-Antikörper.
Bei Patienten mit Typ 4 sind serologische Tests auf Vaskulitis (ACE, antinukleäres Antigenprofil, Rheumafaktor, Anti-Ro/SSA, Anti-La/SSB, Anti-neutrophiles-zytoplasmatisches-Antigen (ANCA)-Profil, Kryoglobuline), für immunvermittelte Neuropathien (Anti-Gangliosid-Antikörper, Anti-Caspr1/2, Anti-LGi1, Antikörper gegen ganglionäre Acetylcholinrezeptoren) und Infektionsserologie (Hepatitis B und C, HIV, Borreliose) angezeigt.
Bei Typ 5 sollte eine Testung auf Anti-Gangliosid-Antikörper (vor allem GD1b, GD2, GD3, GQ1b, GT1a, GT1b), Anti-Ro/SSA, Anti-La/SSB, Anti-FGFR3, Vitamin B6 (Intoxikation), HIV, Anti-Hu, Anti-CV2-Antikörper erfolgen. Hier sollte auch eine genetische Untersuchung auf POLG1 (DNA-Polymerase-Untereinheit gamma) Mutationen in Betracht gezogen werden.
Merke:
Zusätzliche Laboruntersuchungen sind in der Regel nicht erforderlich (insbesondere bei Typ 1). Sie sind nur dann sinnvoll, wenn zusätzliche Allgemeinsymptome vorliegen, d. h. gastrointestinale Erkrankungen (Anti-Gliadin-, Anti-Transglutaminase-Antikörper, Vitamin-B-Spiegel), Anamnese für Intoxikationen Blut-, Urin-, Haar- und Nagelanalyse auf Schwermetalle (Arsen, Blei, Quecksilber, Thallium, typischerweise bei Krankheitsbild #1) oder Porphyrin-Analyse in Blut, Urin und Stuhl). Die Ausbeute dieser zusätzlichen Tests ist jedoch sehr gering.
Untersuchung des Liquors: Die Untersuchung des Liquors (CSF) ist gerechtfertigt, wenn eine entzündliche, vaskulitische, paraneoplastische oder infektiöse Ursache vermutet wird (Typ 3–5). Bei immunvermittelten Neuropathien findet sich häufig eine zytoalbuminäre Dissoziation, während infektiöse Ursachen zu einer Liquorpleozytose führen. Oligoklonale Banden können bei paraneoplastischer Neuropathie, Borreliose, Sarkoidose, M. Behçet und anderen entzündlichen Erkrankungen gefunden werden.
Genetik (Kap. 3): Ist indiziert, wenn klinische Anamnese oder Untersuchung eine hereditäre Genese der Polyeuropathie nahelegt (d. h. klinischer Typ 2, 4, gelegentlich 5). Eine positive Familienanamnese ist der offensichtlichste Hinweis, kann aber bei De-novo-Mutationen, adoptierten Personen oder kleinen Familien fehlen (Rossor et al. 2015). Symptome, die sich über Jahrzehnte entwickeln, und Skelett- oder Fußdeformitäten sind klinische Hinweise auf eine hereditäre Neuropathie. Ein junges Alter bei Krankheitsbeginn ist ein weiteres diagnostisches Indiz. Es gibt jedoch viele Beispiele für spät einsetzende hereditäre Neuropathie, z. B. axonale CMT oder ATTRv-Amyloidose.
Nervenbiopsie (Kap. 4): Sollte bei Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die auf eine entzündliche Neuropathie hinweisen, in Betracht gezogen werden. Vor allem bei Verdacht auf eine nicht-systemische vaskulitische Neuropathie ist eine Nervenbiopsie zwingend erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen.
Bildgebung des peripheren Nervs: siehe Kapitel 5.
Andere Untersuchungen: Abhängig vom Krankheitsbild (z. B. bei Typ 4 oder 5), den Laborergebnissen und der vermuteten Ursache kann es manchmal notwendig werden, zusätzliche Untersuchungen durchzuführen, z. B. zum Ausschluss eines Malignoms durch Computertomografie von Thorax und Abdomen oder Positronen-Emissions-Tomografie.
1.4 Therapie
Die Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache der Polyneuropathie. Bei vermeintlich therapierefräktären Fällen sollte die Diagnose kritisch hinterfragt werden.
1.5 Prognose
Die Prognose ist abhängig von der zugrunde liegenden Ursache. Grundsätzlich ist sie sehr variabel, aber keineswegs immer chronisch mit gleichbleibenden neurologischen Defiziten. Beispiele für Polyneuropathien, die sich komplett zurückbilden sind z. B. das Guillain-Barré Syndrom (Kap. 8). Auch Chemotherapie induzierte Polyneuropathien können sich nach Abschluss der Chemotherapie deutlich bessern.
1.6 Diskussion
Die frühzeitige Identifizierung zugrunde liegender Ursachen einer peripheren Neuropathie ist von entscheidender Bedeutung, um eine rechtzeitige Behandlung einzuleiten, neurologische Folgeerscheinungen zu verhindern und das Selbstmanagement der betroffenen Patienten zu unterstützen. Allerdings ist diese Aufgabe zunehmend schwieriger vor dem Hintergrund einer vermeintlichen Effizienzsteigerungen durch Verkürzung von Verweildauern bei stationären Krankenhausaufenthalten, einseitige Fokussierung auf Faktoren wie Fallzahl/Vollkraft, Ambulantisierung und unzureichende Ausbildung im Bereich der Elektrophysiologie. Versorgungsstudien haben gezeigt, dass die Diagnostik bei Polyneuropathie häufig ineffizient ist. So wird bei fast 25 % aller Patienten mit Polyneuropathie eine MRT des Kopfes durchgeführt, während ein Glukosetoleranztest nur selten durchgeführt werden (in 1 % der Fälle) (Callaghan et. al. 2012).
1.7 Zusammenfassung
Das Erkennen spezifischer klinischer Polyneuropathiesubtypen ist die Voraussetzung, um effektiv und effizient Zusatzdiagnostik zu initiieren und kausale Ursachen zu identifizieren.
Merke:
Durch die Kombination von Anamnese, klinischer Untersuchung, Elektrophysiologie und zielgerichteter Labortests kann die Ätiologie der Polyneuropathie bei bis zu vier von fünf Patienten aufgedeckt werden (Callaghan et al. 2015).
• Die meisten Polyneuropathien sind kausal behandelbar.
• Polyneuropathien präsentieren sich klinisch unterschiedlich.
• Betroffene Fasermodalitäten, Zeitverlauf und Verteilungsmuster der neurologischen Defizite sind wichtige Charakteristika zur Unterscheidung von Polyneuropathien.
Literatur
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Callaghan B, McCammon R, Kerber K, Xu X, Langa KM, Feldman E (2012) Tests and expenditures in the initial evaluation of peripheral neuropathy. Arch Intern Med. 172(2): 127–32. (doi: 10.1001/archinternmed.2011.1032. PMID: 22271119; PMCID: PMC3694340).
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Lehmann HC, Wunderlich G, Fink GR, Sommer C (2020) Diagnosis of peripheral neuropathy. Neurol Res Pract 2: 20. (https://doi.org/10.1186/s42466-020-00064-2).
Rossor AM, Evans MR, Reilly MM (2015) A practical approach to the genetic neuropathies. Practical Neurology, 15(3): 187–198.
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2 Der Polyneuropathiepatient im EMG-Labor
Alexander Grimm
2.1 Einleitung
Polyneuropathien sind sehr häufig, präsentieren sich sehr mannigfaltig und auch die zugrunde liegenden Ätiologien sind mannigfaltig. Längst vergangen sind Zeiten, in denen man eine Polyneuropathie als nicht behandelbar ansehen durfte. Zwar ist weiterhin die häufigste Ursache in Industrienationen der Diabetes mellitus, gefolgt von toxischen Neuropathien (u. a. alkoholinduziert), aber schon bei den erblichen Neuropathien verzeichnen wir wachsende Prävalenzen (Russell et al. 2017). Dies ist bedingt durch die breitere Anwendung von Exom-Sequenzierungen sowie die erweiterte Kenntnis zugrunde liegender Mutationen. Ein besonderes Augenmerk richtet sich auf »behandelbare« Ursachen und hier vor allem die entzündlichen (erregerbedingt und autoimmun) Ursachen. Der gezielten Elektrophysiologie, die in keinem Fall »nur« aus einem motorischen N. peroneus und einem sensiblen N. suralis bestehen sollte, kommt hierbei eine Königsmacherrolle zuteil, da hierdurch mit hoher Treffsicherheit zwischen demyelinisierend oder axonal, homogen oder heterogen, Multiplex-Variante oder distal-symmetrischer Verlaufsform unterschieden werden kann (Buchner und Kiefer 2018). In zweifelhaften Fällen ist eine ergänzte Elektromyografie essenziell. Obendrein komplettieren bildgebende Maßnahmen (Ultraschall und MRT) unser diagnostisches Potpourri und ermöglichen somit eine noch bessere Sensitivität und Spezifität (Herraets et al. 2020).
2.2 Fallbeispiel
Ein 71-jähriger sehr rüstiger Mann präsentiert sich mit seit zwölf Monaten unangenehmen, zunehmenden Dysästhesien beider Vorfüße mit tendenzieller Ausbreitung auf die Unterschenkel, zirkulär. Er beklagt unsicheres Gehen mit Stolperneigung, v. a. im Dunklen, beim Treppensteigen und auf glatten Boden. Schmerzen der Füße und des Rückens werden verneint. Ab und an würden die Fingerspitzen von einem Ameisenlaufen geplagt. In der körperlichen Untersuchung imponiert eine deutliche Pallhypästhesie von 2/8 an den Großzehengrundgelenken mit distalem Gradienten. Die Thermästhesie und das Schmerzempfinden sind regelrecht, der Lagesinn zeigt eine erhöhte Schwellenlabilität. Die Motorik ist inklusive der Muskeleigenreflexe nicht auffällig.
Das auswärtige Laborscreening ergab als einzig pathologischen Befund eine IgM-Gammopathie ohne Nachweis eines Morbus Waldenström.
Unter der Verdachtsdiagnose einer paraproteinämischen Neuropathie erfolgte eine neurografische Untersuchung der in Abbildung 2.1 genannten Nerven mit folgender Kurvenpräsentation:
Werte der Elektroneurografie: Pathologische Befunde sind fett markiert. Motorische Neurografie
Sensible Neurografie
Aufgrund der elektrophysiologischen Messungen wurde eine demyelinisierende Neuropathie diagnostiziert und aufgrund der sehr auffälligen Verlängerungen der distal motorischen Latenzen die Verdachtsdiagnose auf eine DADS-Variante einer paraproteinämischen Neuropathie geäußert (distal acquired demyelinating and sensory Neuropathie). Diese Variante ist bei IgM-Gammopathien häufig mit dem Vorkommen von Anti-MAG-IgM (Myelin associated glycoprotein) assoziiert. Ein EMG zur Suche nach möglichen axonalen Schäden wurde vom Patienten abgelehnt. Die Antikörper-Bestimmung ergab einen Titer von 1 : 280. Passend zur inflammatorischen Genese fand sich ergänzend ein erhöhter Nervenultraschall-Punktwert hinweisend auf multilokuläre Nervenverdickungen (Abb. 2.2). Dieser Punktwert ergibt sich aus der Summe geschwollener Nervensegmente (insg. 22 Messpunkte an Armen, Beinen, zervikalen Wurzeln und N. vagus) und wird vor allem bei demyelinisierenden Neuropathien erhöht gefunden. Dabei zeigen entzündliche Neuropathien fokale Nervenschwellungen, erbliche demyelinisierende Varianten eher generalisierte und homogene Verdickungen (Ultrasound pattern sum score, UPSS Grimm et al. 2018). Es wurde daher eine Therapie mit einem Anti-
Abb. 2.1: Elektroneurografie: Untersucht wurden motorisch der N. tibialis, N. peroneus, N. medianus und der N. ulnaris rechts, sensibel der N. suralis und der N. ulnaris rechts. Pathologische Werte sind fett gekennzeichnet. Alle motorischen Nerven zeigten z. T. deutliche Verlängerungen der distal motorischen Latenz (dmL), darüber hinaus fanden sich weitere Hinweise für eine demyelinisierende Neuropathie (Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) und Verlängerung der F-Wellen-Latenz) trotz ebenso deutlicher Amplitudenreduktion an den motorischen Beinnerven (DD distaler Leitungsblock). Die sensiblen Potenziale waren ausgefallen. Die Abbildung zeigt die exemplarische Neurografie des N. medianus. Trotz prolongierter dmL ist ein alleiniges Karpaltunnelsyndrom bei einer NLG von 32 m/s am Unterarm als Ursache der Pathologien ausgeschlossen (passend war die Nervenquerschnittsfläche am Handgelenk mit 11 mm² und einer Handgelenk-Unterarm-Ratio < 1,0 normwertig).
Abb. 2.2: Die hochauflösende Sonografie (16 MHz Breitbandlinearsonde) zeigt die Nervenquerschnittsfläche des N. ulnaris mit 20 mm² (0,20 cm²) am Unter- arm deutlich vergrößert (Normwert < 9 mm²) unter dem M. flexor carpi ulnaris und neben der A. ulnaris (Pfeilspitze).
CD-20 Antikörper initiiert, da diese Neuropathien sehr häufig nur unzureichend auf Steroide oder Immunglobuline respondieren (EFNS-Leitlinien). Im Verlauf mehrerer Monate (> 6) bildeten sich die Symptome sowie die Nervenschwellungen weitestgehend zurück (UPSS von 8 auf 1). Auch die sensiblen Ulnarispotenziale waren wieder messbar (3,8 µV, NLG 46 m/s), die distal motorische Latenz im N. ulnaris normalisierte sich (3,1 ms), die im N. medianus besserte sich signifikant (5,2 ms, NLG 40 m/s). An den Beinnerven zeigte sich der Befund leicht gebessert.
2.3 Elektrophysiologische Messungen
Grundlagen
Neurografische Messungen beinhalten in der Regel Messungen der motorischen sowie der sensiblen Reizantworten. Zur technischen Ausstattung eines EMG-Labors verweise ich auf anerkannte und exzellente Standardwerke (Bischoff und Dengler 2018; Preston und Shapiro 2012).
Während die sensible Neurografie mittels Ringelektroden orthodrom oder Klebeelektroden antidrom an einem Messpunkt abgeleitet wird und hierbei Amplitude (in µV), sensible Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) und ggfs. auch sensible Latenz bestimmt werden, ist bei der motorischen Ableitung von einem Kennmuskel die Stimulation von zwei Messpunkten zur Berechnung der NLG nötig (Grund ist die motorische Endplatte). Die distal motorische Latenz wird an der ersten Ableitung bestimmt. Hierfür ist der Abstand zwischen Muskel und erstem Messpunkt zur besseren Vergleichbarkeit normiert, i. d. R: 7 cm am Arm, bzw. 8 cm am Bein. (Preston und Shapiro 2012). Des Weiteren werden Muskelsummenaktionspotenzial und Konfiguration beurteilt. Durch repetitive Stimulation kann außerdem als Korrelat der proximalen Nervenanteile die F-Wellen-Latenz bestimmt werden.
Ein Beispiel einer unauffälligen motorischen und sensiblen Neurografie zeigt Abbildung 2.3.
Abb. 2.3: Sowohl der N. radialis sensibel als auch der N. medianus motorisch zeigen regelrecht konfigurierte Nervenpotenziale mit regelrechter Amplitude und NLG.
Merke:
Mithilfe des sensiblen Nervenaktionspotenzials (SNAP) ist eine Unterscheidung von präganglionären (z. B. Radikulopathien, Hinterstrangläsionen) und postganglionären Läsionen (Nervenläsion) möglich. Bei ersteren bleibt das SNAP regelhaft erhalten.
Die Anwendung der Elektromyografie ist bei erniedrigten Amplituden (aber auch bei unauffälligen Neurografien) zur Detektion axonaler Schädigungszeichen oft hilfreich, allerdings sollten chronisch neurogene Veränderungen nicht überinterpretiert werden (z. B. begleitendes chronisches L5-Syndrom). Floride Denervierungszeichen hingegen sind immer ein Hinweis auf akute Axonopathie und sind v. a. bei asymmetrischem Verteilungstyp sinnvoll, um zwischen fokaler Demyelinisierung (z. B. MMN oder MADSAM) und fokaler Axonopathie (Vaskulitis, Sarkoidose) zu unterscheiden.
Auswertung
Je fortgeschrittener eine Nervenschädigung ist, desto mehr Überlappungen zeigen sich zwischen axonaler und demyelinsierender Schädigung in der Neurografie.
Je nach Befunden kann eine Neurografie dann primär als axonal oder demyelinisierend bewertet werden. Anerkannte Kriterien sind hier von der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für klinische Neurophysiologie. Bei axonalen Läsionen dominiert die Amplitudenreduktion bei relativ gering reduzierter Nervenleitgeschwindigkeit und allenfalls gering verbreiterter Potenzialkonfiguration, wohingegen bei demyelinisierenden Schädigungsmechanismen Reduktionen der NLG, Verlängerungen von Latenzen, Potenzialverbreiterung und proximaler Amplitudenrückgang mit Dispersion oder Leitungsblockierung dominieren. Je fortgeschrittener eine Pathologie, desto mehr Überlappungen zeigen sich und desto schwieriger ist eine Differenzierung. Bei nicht mehr ableitbaren Potenzialen ist eine Unterscheidung nicht mehr möglich. Manchmal bietet sich bei motorischen Ableitungen die Messung eines Nervs zu einem proximalen weniger atrophen Muskel an (z. B. N. peroneus zum M. tibialis anterior statt zum EDB). Hier sind fehlende Normwerte oft für die Interpretation limitierend. Im Folgenden seien die EFNS-Leitlinien für Demyelinisierung stichpunktartig aufgeführt (Joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society 2010a, 2010b)
1. NLG-Reduktion > 30 % der Norm (d. h. N. medianus < 35 m/s, N. tibialis < 28 m/s)
2. Distal motorische Latenz > 50 % verlängert
3. MSAP-Dauer (»breites« distales MSAP-Potenzial, Grenzwerte sie EFNS-Guidelines)
4. Temporale Dispersion (MSAP-Dauer proximal > 30 % versus distal)
5. Leitungsblock (MSAP-Amplitudenreduktion proximal versus distal > 50 %, MSAP-Dauer proximal < 30 % länger als distal) bei Amplitude > 20 % der Norm (meistens 1 mV)
6. F-Wellen-Pathologie mit Latenzverlängerung > 30 % oder F-Wellen-Verlust
Merke:
Erworbene demyelinisierende Polyneuropathien zeigen oft eine fleckige Verteilung der Demyelinisierung mit unterschiedlich langsamen Nervenleitgeschwindigkeiten. Im Gegensatz dazu deutet eine uniforme Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit eher auf eine vererbte Neuropathie hin, d. h. Charcot-Marie-Tooth (CMT) Typ 1(A)
Beispiele für Pathologien
1. Axonale Läsion (Abb. 2.4)
Abb. 2.4: Amplitudenreduzierter N. ulnaris bei regelrechter NLG und dmL passend zu einer axonalen Schädigung.
2. Demyelinisierende Läsion (Abb. 2.5)
Abb. 2.5: Links zeigt einen N. ulnaris mit regelrechter Amplitude, aber sehr reduzierter NLG und verlängerter DML (bei diesem Patienten waren alle Nerven ähnlich, die Kurven waren nicht deformiert). Rechts: Bei einem anderen Patienten zeigte sich der N. medianus deutlich NLG-reduziert, die proximale Nervenreizantwort war zusätzlich dispers und amplitudengemindert (kein Leitungsblock, da MSAP-Dauer30% verlängert). Der N. ulnaris sah fast unauffällig aus. Der Patient links hatte eine CMT1A, der Patient rechts eine multifokale erworbene sensible und motorische Neuropathie (MADSAM).
Zur besseren Objektivierbarkeit und Vergleichbarkeit von Befunden sollte jedes EMG-Labor ein standardisiertes Vorgehen implementieren. Hier bei liefern Leitlinien und Standardwerke Hilfestellungen.
Messprogramme
Die meisten Autoren empfehlen die Messung folgender Nerven bei einer »klassischen« distal symmetrischen (sensomotorischen) Polyneuropathie:
1. Sensibles Nervenaktionspotenzial (SNAP) des N. suralis (ggfs. beidseits) und sensibler N. ulnaris rechts (alternativ. N. radialis sensibel bei V. a. zusätzliches Kubitaltunnelsyndrom)
2. Muskelsummenaktionspotenzial (MSAP) des N. tibialis, N. peroneus (wechselseitig) und des N. ulnaris rechts inkl. F-Wellen
3. Elektromyografie des M. tibialis anterior oder des M. interosseus digitorum 1 bei MSAP Amplituden Minderung
4. Ggfs. Ergänzung weiterer Nerven bei nicht aussagekräftigen Messungen 1 und 2 (z. B. N. medianus motorisch und sensibel, N. ulnaris Gegenseite etc.)
5. Sensibel evozierte Potenziale (SEP) zur Differenzierung bei proximalem klinischem Muster und/oder zur Höhenlokalisation
Bei asymmetrischer Verteilung und Mononeuropathia multiplex sollten die Messungen die klinischen Manifestationspunkte inkludieren (z. B. N. axillaris bei Deltoideusparese, N. ulnaris bei Fingerspreizerparese) und dann im Vergleich zur Gegenseite. Dennoch müssen auch hier nicht betroffene Areale inkludiert werden, um subklinische Manifestationen zu detektieren.
Bei sensibler PNP und elektrophysiologisch unauffälliger Neurografie muss an eine Small-Fiber-Neuropathie gedacht werden. Als Screening kann hier eine sympathische Hautantwort der Hände und Füße nötig werden, wenngleich deren Sensitivität eher gering ist. Eine ausführliche QST-Messung ist in den meisten Labors nicht möglich. Deswegen bietet sich dann die Durchführung einer Hautbiopsie an Außenknöchel und Oberschenkelinnenseite mit spezieller neuropathologischer Auswertung an.
Fallstricke und Besonderheiten
1. Bei niedrigen CMAP Amplituden < 1 mV ist eine Differenzierung von axonal und demyelinisierend meist nur unzureichend möglich. Ebenso können hier Leitungsblocks nicht mehr diagnostiziert werden. Eine F-Wellen-Latenz-Bestimmung ist hier ebenso nicht möglich.
2. Leitungsblocks müssen von temporalen Dispersionen klar unterschieden werden
3. Nervenleitgeschwindigkeiten sollten möglichst auf mehreren Höhen bestimmt werden. Dies gelingt gut am N. medianus, N. ulnaris und N. peroneus. Hierdurch können homogene Verzögerungen von multifokalen Demyelinisierungen unterschieden werden. Erstere werden oft bei hereditären Neuropathien (z. B. CMT1A), aber auch beim sehr seltenen POEMS-Syndrom beobachtet, letztere bei erworbenen entzündlichen Neuropathien (v. a. CIDP, MADSAM).
4. Das Vorkommen temporaler Dispersionen spricht für erworbene Neuropathien (oft immunvermittelt), wohingegen »nicht aufgesplitterte Kurven« bei signifikanter Verlangsamung der NLG eher für angeborene Myelinisierungsstörungen sprechen
5. Störungen der Hautdurchblutung und erniedrigte Hauttemperaturen spiegeln sich in falsch niedrigen Nervenleitgeschwindigkeiten u. v. m. wider. Daher sollte die Haut stets bei Auffälligkeiten erwärmt werden (Infrarotlicht, wohltemperiertes Wasserbad).
Merke:
Eine artefaktfreie Kurvenableitung ist essenziell.
2.4 Diskussion
Die elektrophysiologische Untersuchung des PNP-Patienten ist aufwändig und bietet einige Fallstricke. Richtig angewandt ist sie jedoch der Goldstandard und kann ein Türöffner zur fokussierten Suche nach Genese und Therapie sein.
Die meisten Patienten mit Polyneuropathie fallen durch klinische Präsentationsmuster auf. Allerdings erlebt man manchmal Überraschungen, wie das Fallbeispiel zeigt. Prinzipiell stehen vor einer ausgewählten Elektrophysiologie daher die dezidierte klinische Untersuchung und Anamnese. In der Regel ist dann als Screening tatsächlich das Standardprogramm anwendbar, wobei dieses eben auch impliziert, nicht nur 1–2 Nerven zu messen. Bei fokalen Mustern, besonderer Betonung einzelner Nerven oder proximalen Phänotypen (z. B. Plexusaffektion) ist eine fundierte Diagnostik inkl. Messung im Seitenvergleich, Elektromyografie und evozierter Potenziale erforderlich. Erst dadurch kann man Folgediagnostik vernünftig operationalisieren.
2.5 Zusammenfassung
• Vor der Auswahl der Elektrophysiologie steht die klinische Untersuchung
• Die Unterscheidung axonaler und demyelinisierender Schädigungsmuster ist essenziell
• Fallstricke der Diagnostik müssen in die Interpretation der Befunde miteinfließen
Literatur
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Russell JA (2017) General Approach to Peripheral Nerve Disorders. Continuum (Minneap Minn) 23(5, Peripheral Nerve and Motor Neuron Disorders): 1241–1262.
3 Wann ist eine genetische Abklärung sinnvoll?
Josef Finsterer
3.1 Einleitung
Seit Einführung neuer genetischer Verfahren (»advanced genetic testing« (AGT)), zu denen Verfahren wie das »single rare gene testing«, »array genotyping including chromosomal micro-array«, »next generation gene panel«, »whole exome sequencing (WES)« und das »whole genome sequencing« (WGS) zählen, hat der Wunsch nach genetischer Abklärung von hereditären Neuropathien deutlich zugenommen. Dies gilt sowohl für die einfachen hereditären Neuropathien (die Neuropathie dominiert den Phänotyps (»hereditary sensori-motor neuropathy« (HSMN), »hereditary sensori-autonomic neuropathy« (HSAN), »distal hereditary motor neuropathy« (dHMN), »giant axonal neuropathy« (GAN), hereditäre Plexopathie, hereditäre »small fiber neuropathy« (SFN)) als auch für die komplexen Neuropathien (Sommer et al. 2018), bei denen die Neuropathie lediglich ein kollaterales Merkmal des Phänotyps ist. Z. B.: »hereditary spastic paraplegias« (HSPs), »spino-cerebellar ataxias« (SCAs), »mitochondrial disorders« (MIDs), »lysosomal storage diseases« (LSDs), Porphyrien, Neurofibromatose (Finsterer et al. 2020).
Bei den meisten hereditären Neuropathien handelt es sich um monogene Erkrankungen. Der Wunsch nach Abklärung kommt vonseiten betroffener Patienten, seitens asymptomatischer Überträger, der behandelnden Ärzte, der Gesundheitsbehörden und Versicherungen, aber auch seitens der Wissenschaft. Empfehlungen, warum und wie eine genetische Abklärung bei Patienten mit Verdacht auf hereditäre Neuropathie zu erfolgen hat, basieren auf Expertenmeinung (Evidenzlevel C), da meist nur Kasuistiken bzw. retrospektive Analysen von Registerdaten für Empfehlungen zur genetischen Abklärung zur Verfügung stehen (Trenkwalder et al. 2019). Obwohl die genetische Abklärung von Neuropathien generell an spezialisierten Zentren erfolgen sollte, ist ein basales Verständnis der Grundlagen und Abläufe für die Indikation und Zuweisung zur genetischen Testung für alle Zuweiser hilfreich. Jede genetische Testung erfordert eine vorangehende Beratung.
3.2 Fallbeispiel
Eine 55-jährige Patientin mit einer langsam progredienten Muskelschwäche und milden sensiblen Defiziten seit dem 40. Lebensjahr wird wegen Verdacht auf Neuropathie vorstellig. Im Status finden sich neben milden kognitiven Defiziten ein intermittierender Haltetremor an der rechten oberen Extremität, distale Paresen, abgeschwächte Reflexe, eine Hypästhesie, ein Hohlfuß und eine schwere Gangataxie. Die Nervenleitgeschwindigkeit ist typisch für eine HSMN. Der jüngste Sohn der Patientin entwickelte ähnliche Manifestationen bereits ab dem 20. Lebensjahr. Auch beim Vater und älteren Bruder der Indexpatientin wurden eine Neuropathie, ein Hohlfuß und kognitive Defizite diagnostiziert. Es wurde eine Charcot-Marie-Tooth (CMT)-1 (sensibel-motorisch, demyelinisierend, autosomal dominant (AD)) diagnostiziert. Obwohl 60–70 % der CMT1 Neuropathien durch eine Duplikation im PMP22 Gen bedingt sind, wurde gleich primär ein Multi-Gen Panel (Genetischer Test unter Verwendung von »next generation sequencing« um mehrere Gene gleichzeitig zu testen.) angefordert, dass die Variante c.1406T>C im SEPT9 Gen detektierte (Abb. 3.1). AGT wurde gewählt, um andere mögliche Ursachen dieses Phänotyps zu erfassen.
Abb. 3.1: Stammbaum einer Familie über vier Generationen mit einer CMT1 (sensibel/motorisch, demyelinisierend, autosomal dominant). Mittels eines multi-Gen Panels und nachfolgender Sanger Sequenzierung wurde in der Indexpatientin und ihrem Sohn die Variante c.1406TC im SEPT9 Gen detektiert (aus Grosse et al. 2020).
3.3 Indikation zur genetischen Testung
Generell ist die genetische Abklärung bei zwei Indikationen zu empfehlen, nämlich bei symptomatischen Patienten (diagnostische Testung) und bei präsymptomatischen Patienten, inklusive Embryos/Feten (prädiktive Testung) (Schneider et al. 2011).
3.3.1 Symptomatische Patienten
Die Indikation für eine genetische Testung bei symptomatischen Patienten besteht prinzipiell dann, wenn individuelle oder familiäre Anamnese über mindestens drei Generationen, der Neurostatus, autonome Testung, Nervenleitgeschwindigkeit, Bildgebung bzw. andere Untersuchungen den Verdacht auf eine hereditäre Neuropathie nahelegen (Kap. 1). Bei der diagnostischen Testung werden prinzipiell zwei Szenarien unterschieden. Der Defekt ist bereits bekannt oder er ist nicht bekannt.
