Filosofía del cáncer E-Book

Marta Bertolaso

• Herausgeber: Editorial UFV
• Kategorie: Religion und Spiritualität
• Sprache: Spanisch
• Veröffentlichungsjahr: 2022

Seitenzahl: 514

Beschreibung

Este libro demuestra que es necesaria una reflexión filosófica radical para sacar la investigación del cáncer de sus puntos muertos. En último caso, será una reflexión sobre los supuestos que se asumen en los distintos planteamientos en la investigación del cáncer, sobre las implicaciones de cuanto se ha estado descubriendo a lo largo de cuarenta años y más de investigación, en los que se ha hallado un mayor sentido a los conflictos cognitivos y sociales y, por último, sobre la naturaleza de las entidades vivas con las que nos planteamos este fascinante baile epistemológico que conocemos como investigación científica.

Leseprobe

Este libro demuestra que es necesaria una reflexión filosófica radical para sacar la investigación del cáncer de sus puntos muertos. En último caso, será una reflexión sobre los supuestos que se asumen en los distintos planteamientos en la investigación del cáncer, sobre las implicaciones de cuanto se ha estado descubriendo a lo largo de cuarenta años y más de investigación, en los que se ha hallado un mayor sentido a los conflictos cognitivos y sociales y, por último, sobre la natu-raleza de las entidades vivas con las que nos planteamos este fascinante baile epistemológico que conocemos como investigación científica.

Filosofía del cáncer

Una perspectiva dinámica y relacional

Colección Razón Abierta

Director

Leopoldo José Prieto López (Universidad Francisco de Vitoria)

Comité Científico Asesor

Daniel Sada (Universidad Francisco de Vitoria)

Federico Lombardi S. J. (Fundación Joseph Ratzinger)

Stefano Zamagni (Universidad de Bolonia. Johns Hopkins University)

Paolo Benanti (Pontificia Universidad Gregoriana)

Andrew Briggs (Universidad de Oxford)

Rafael Vicuña (Pontificia Universidad Católica de Chile)

Javier Prades (Universidad Sán Dámaso)

© 2022    Marta Bertolaso

© 2022    Editorial UFVUniversidad Francisco de [email protected]

Diseño cubierta: Cruz más Cruz

Primera edición: abril de 2022

ISBN edición impresa: 978-84-18746-70-3

ISBN edición digital: 978-84-18746-81-9

Depósito legal: M-11595-2022

Preimpresión: MCF Textos, S. A.Impresión: Producciones Digitales Pulmen, S. L. L.

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Impreso en España – Printed in Spain

Índice

INTRODUCCIÓN

La estructura del libro

Agradecimientos y fuentes

1. BIOLOGÍA DEL CÁNCER

1.1. Perspectiva general

1.2. Multiplicidad de niveles

1.2.1. Una teoría unificada del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer

1.3. Multiplicidad de causas

1.3.1. Latencia y reversibilidad tumoral

1.4. Multiplicidad de efectos

1.4.1. La (des)regulación intranivel como dinámica (des)acoplada

1.4.2. Heterogeneidad de la célula tumoral

1.5. Conclusión

2. LA EVOLUCIÓN DE LOS MODELOS INTERPRETATIVOS DEL CÁNCER

2.1. Perspectiva general

2.2. La teoría de la mutación somática y sus orígenes

2.3. El modelo genético clonal del cáncer

2.5. El modelo multifásico multigénico del cáncer

2.6. El modelo del progenitor epigenético del cáncer

2.7. El modelo jerárquico del cáncer

2.8. El argumento evolucionista

2.9. La resistencia de la perspectiva celulocéntrica

2.10. El reduccionismo frente al muro de complicaciones

3. EL PLANTEAMIENTO SISTÉMICO DEL CÁNCER: MODELOS Y EPISTEMOLOGÍA

3.1. Perspectiva general

3.2. Biología de sistemas

3.3. Modelos sistémicos en la investigación del cáncer

3.3.1. Modelizar la red molecular-celular endógena

3.3.2. Escenarios atractores y transiciones que actúan como interruptores

3.3.3. La regulación a partir del microentorno de la célula: el modelo de reciprocidad dinámica y la matriz extracelular

3.3.4. Los planteamientos sistémicos de la genómica y el papel causal de la heterogeneidad genómica en el cáncer

3.4. De los modelos sistémicos a la epistemología sistémica

4. LA TEORÍA DEL CAMPO DE LA ORGANIZACIÓN TISULAR Y LA CAMPAÑA ANTIRREDUCCIONISTA

4.1. Introducción

4.2. La teoría del campo de la organización tisular (TCOT)

4.2.1. El planteamiento experimental de la TCOT

4.3. Polarización: más pruebas que respaldan una perspectiva organísmica sobre la carcinogénesis

4.4. La TCOT y la campaña antirreduccionista organismocéntrica

4.4.1. La versión holística de la TCOT

4.4.2. Los polémicos objetivos de la TCOT

4.4.3. Los límites epistemológicos de la TCOT

4.5. Inconmensurabilidad e incompatibilidad entre la teoría del campo de la organización tisular y la teoría de la mutación somática

4.5.1. Un tipo peculiar de compatibilidad: la TMS como un caso específico de la TCOT

4.6. Acerca de la epistemología sistémica de la TCOT

5. HACIA UNA ONTOLOGÍA RELACIONAL PARA EL CÁNCER

5.1. Perspectiva general

5.2. El organismo como un dinamismo multiunitario, no una organización partes-todo

5.2.1. Una perspectiva dinámica y relacional del cáncer

5.2.2. Sistemas integradores operacionales

5.2.3. Emergencia constitutiva (fuerte)

5.2.4. La causalidad por mantenimiento disipa la causalidad circular aparente

5.2.5. Una ontología relacional

5.3. El cáncer como desequilibrio: diferenciación y proliferación, heterogeneidad y homeostasis

5.3.1. Diferenciación y proliferación

5.3.2. Homeostasis y heterogeneidad

5.3.3. Plasticidad organísmica

5.4. Categorías relacionales

6. ACERCA DE LAS EXPLICACIONES BIOLÓGICAS

6.1. Perspectiva general

6.2. Dos dimensiones epistémicas diferenciadas: identificar el sistema y estructurar la interpretación explicativa

6.3. El estilo mesoscópico de razonamiento

6.3.1. La reducción como identificación del mesosistema

6.3.2. Condiciones para la reducción

6.4. La estabilidad se impone a la especificidad

6.4.1. El test funcional

6.4.2. Determinaciones biológicas

6.5. Una interpretación relacional del cáncer

7. CUESTIONES COMPLEMENTARIAS DE UNA PERSPECTIVA RELACIONAL DE LA DETERMINACIÓN BIOLÓGICA

7.1. Perspectiva general

7.2. Acerca de las funciones biológicas

7.2.1. Las teorías de la función

7.2.2. Las asignaciones funcionales y la ineludible dimensión teleológica de las funciones

7.2.3. Los límites del argumento evolutivo y las funciones seleccionadas

7.2.4. Armonizar las perspectivas de la función

7.3. Entender los problemas con las células madre cancerosas

7.3.1. Un exceso de carga explicativa sobre las células madre cancerosas

7.3.2. Desde el sentido jerárquico descendente hasta la regulación dinámica

8. CONCLUSIÓN: MÁS ALLÁ DE LAS DICOTOMÍAS

APÉNDICE: ACLARACIONES SOBRE EL REDUCCIONISMO Y EL MECANICISMO

Las dimensiones del reduccionismo

El reduccionismo epistemológico y su evolución

El argumento del contexto como un posible obstáculo para el reduccionismo

El mecanicismo

La ambigüedad del mecanicismo ante la regulación organísmica

Dupré y Keller sobre el reduccionismo y el antirreduccionismo

Emergencia y mereología

BIBLIOGRAFÍA

Introducción

Robert Weinberg (2014, p. 267) considera lo que sigue:

Quienes han participado en la investigación del cáncer durante este periodo [los últimos cuarenta años] han asistido a unas exageradas fluctuaciones desde los tiempos en que imperaba una fenomenología infinita e inexplicable hasta los periodos de un triunfalismo reduccionista y, en épocas recientes, a una vuelta a afrontar la inabarcable complejidad de esta enfermedad.

Se ha generado una gran cantidad de información empírica sobre el cáncer y se han formulado numerosos modelos teóricos que explican la proliferación de este conjunto investigativo. A grandes rasgos, los conflictos en las interpretaciones del cáncer tienen lugar en el campo de batalla entre el reduccionismo y el antirreduccionismo, un duelo muy bien resumido por Dupré (2010, p. 34):

Ciertamente, nadie sabe cómo explicar todas las propiedades de un organismo complejo en función de las propiedades y las configuraciones de sus partes; la cuestión es si esto se debe a un simple reflejo del subdesarrollo de nuestra biología actual o si hay unos obstáculos más profundos, obstáculos que —en esencia— van a continuar impidiéndonos conseguirlo.

Desde los años setenta, el origen del cáncer se ha estudiado desde el punto de vista de la teoría de la mutación somática (TMS), así llamada por los críticos Ana Soto y Carlos Sonnenschein (1999, por ejemplo). La TMS se centra en las mutaciones genéticas y en la expansión clonal de las células somáticas. A medida que la investigación del cáncer se expandía en diversas direcciones, la atención predominante se siguió centrando de forma estable en las células, tal y como establecía la TMS, pero los estudios fueron multiplicando las clases de genes y los tipos de factores extragenéticos que daban muestras de tener una relevancia causal en la aparición del cáncer. La desbordante heterogeneidad de los fenotipos y las mutaciones relacionadas con el cáncer, sumada a la creciente complicación de los modelos, condujo a esa oscilación descrita por Weinberg entre, por un lado, la búsqueda frenética de los pocos factores que provocan el cáncer y, por otro lado, el desaliento ante lo que se antoja una inabarcable complejidad.

Con el fin de dominar esta complejidad, la investigación del cáncer comenzó a aprovechar las herramientas que estaba desarrollando la biología de sistemas. Redes, campos, atractores, conductas dinámicas colectivas y otras herramientas metodológicas se emplearon en el análisis de las complejidades de las relaciones entre una ingente cantidad de factores. La continuidad entre el conocimiento y la praxis que se halla en la base de la evolución de los modelos interpretativos del cáncer resalta la relevancia de las virtudes epistémicas de cara a un trabajo científico bien conducido. Estas virtudes implican una gran conciencia de los supuestos, incluso los filosóficos, que se asumen al respecto de cualquier actividad científica y conllevan una gran confianza en la razón humana. Al adherirse a la realidad experimental, lo cierto es que la razón humana está explorando continuamente nuevas categorías explicativas y eligiendo las más adecuadas para los fines empíricos, pero puede también revisar estas suposiciones cuando la coherencia lógica entra en conflicto con nuevos datos y pruebas empíricas.

Las voces del antirreduccionismo comenzaron a afirmar que la investigación del cáncer se encontraba encallada en un paradigma estéril. Señalaban que una perspectiva centrada en el dúo gen-célula chocaba con diversos campos del conocimiento, a saber, la práctica clínica y los casos conocidos de reversión tumoral inducida o espontánea, además de las reflexiones filosóficas sobre los seres vivos y sus peculiares dinámicas. Este discurso alternativo incluso alumbró una nueva teoría: la teoría del campo de la organización tisular (TCOT), que se define como antirreduccionista al asumir de partida el emergentismo y el organicismo para explicar la carcinogénesis. Entre los principios de la TCOT, se encuentra la afirmación de que el tejido es el contexto adecuado en el cual se puede explicar el origen y el establecimiento del fenotipo de las células tumorales. Los campos específicos del tejido orientan o desorientan las células. Una vez expuestas, provocarían el cáncer en sentido descendente; a la inversa, el tejido puede actuar como factor de supresión tumoral.

En un número de 2006 de Nature Clinical Practice se publicó un artículo que llamaba la atención. El título resultaba alentador para el análisis que tratábamos de desarrollar sobre la investigación del cáncer y los recientes hallazgos sobre la biología del cáncer: «Dicotomías en la investigación del cáncer: algunas sugerencias al respecto de una nueva síntesis» (Sporn, 2006). Para Sporn, «una incidencia y mortalidad del cáncer continuamente elevadas causan preocupación al respecto del planteamiento general predominante al respecto del control de esta enfermedad». Acto seguido, el autor se extiende sobre las dicotomías fundamentales entre las perspectivas tradicional y revisionista (tabla 1). Dos de las siete dicotomías de Sporn hacen referencia a cuestiones biológicas y requieren de una nueva síntesis en la investigación del cáncer. Tres dicotomías tienen que ver con cuestiones metodológicas. La número seis se refiere claramente al debate reduccionista/antirreduccionista, y la séptima parece metodológica, pero —argumentaremos— tiene una implicación mucho más profunda sobre la práctica científica y los supuestos filosóficos asumidos en la investigación del cáncer.

Tabla 1. Dicotomías en la investigación del cáncer

1

«La enfermedad es el cáncer» frente a «en realidad, la enfermedad es la carcinogénesis».

2

«El cáncer es una enfermedad genética» frente a «el cáncer es también una enfermedad epigenética».

3

«Énfasis en la cura de la fase final de la enfermedad» frente a «prevención de la progresión inicial de la enfermedad».

4

«Nuevo énfasis en los modelos de ratones transgénicos con trastorno de un único gen» frente a «modelos clásicos de carcinogénesis que dañan múltiples genes».

5

«Nuevo énfasis en agentes monofuncionales» frente a «necesidad de agentes multifuncionales».

6

«Reduccionismo» frente a «el todo puede ser mayor que la suma de sus partes».

7

«Investigación determinada por las hipótesis» frente a «la necesidad de una investigación observacional».

Fuente: Sporn (2006).

A continuación, Sporn intenta llevar a cabo una síntesis entre estas perspectivas en contraste, considerando temas como la importancia de controlar la carcinogénesis en sus primerísimas etapas, el reconocimiento de los factores epigenéticos en el cáncer además de los genéticos, el desarrollo de modelos genéticos animales de carcinogénesis que sean apropiados, la necesidad de agentes multifuncionales para prevenir y tratar el cáncer, y los límites del reduccionismo. Otro tema de reflexión importante es la «necesidad del desarrollo de nuevas medidas preventivas y terapéuticas que mantengan la calidad de vida, que no se limiten a alargarla». Finalmente, Sporn subraya un aspecto que será central en el punto de vista desarrollado en este libro: la importancia del contexto en la biología del cáncer. Esa famosa cita de Walt Whitman que dice que «fuera de lugar nada es bueno, y nada es malo en su lugar» (Sporn 2006, p. 364) es, desde luego, uno de los faros más luminosos, y más adelante diremos algo más al respecto del significado que se debería atribuir a los términos de esta frase.

Lo que haremos en este libro será demostrar que es necesaria una reflexión filosófica radical para sacar la investigación del cáncer de sus puntos muertos. En último caso, será una reflexión sobre los supuestos que se asumen en los distintos planteamientos en la investigación del cáncer, sobre las implicaciones de cuanto ha estado descubriendo la investigación del cáncer a lo largo de cuarenta años y más, sobre el punto de vista de la práctica científica que es capaz de hallarle un mayor sentido a los conflictos cognitivos y sociales que vemos en la comunidad científica (y en sus resultados) y, por último, sobre la naturaleza de las entidades vivas con las que nos planteamos este fascinante baile epistemológico que conocemos como investigación científica.

Tal y como se mostrará, las implicaciones de un planteamiento sistémico —ejemplificado por la biología de sistemas— van mucho más allá de la disponibilidad de unas herramientas técnicas para examinar las ingentes cantidades de datos cuantitativos sobre los genes y otras moléculas. Los planteamientos sistémicos conducen a que se piense en los organismos vivos no solo como sistemas moleculares organizados, sino también como organizadores de sistemas moleculares. No solo da respuesta a las antiguas preguntas de una manera nueva: impulsa preguntas sobre el mantenimiento dinámico de la unidad funcional de las entidades biológicas. El todo es algo más que la suma de sus partes, en la medida en que posee unas propiedades que no se encuentran en las partes propiamente dichas y en que esas partes se transforman una vez que el todo queda integrado.

La TCOT supone un verdadero reto para la investigación del cáncer. Con unos nuevos protocolos y reinterpretaciones de los datos empíricos disponibles, la TCOT no solo demuestra la decisiva relevancia causal del nivel tisular, sino que también introduce conceptos nuevos (por ejemplo, campo). Sin duda, la TCOT se postula de forma contundente como una alternativa filosófica radical, con un uso bastante rico del vocabulario filosófico (incluidos, por ejemplo, el reduccionismo, el holismo, la emergencia, etcétera). Los autores de la TCOT critican diversas características de la TMS, como la relevancia causal y explicativa de la mutación somática para el origen del cáncer y su aparición. Sin embargo, un análisis más profundo y más filosófico muestra ciertos límites en esta campaña antirreduccionista. Desde un punto de vista filosófico, se ha reconocido que, cuando intervienen los procesos causales continuos en espacio y tiempo, no hay herramienta explicativa única que sea necesaria ni suficiente: «Necesitamos una teoría de la explicación que recoja varias posibilidades diferentes» (Woodward, 2011). El conflicto entre la TMS y la TCOT genera un debate al respecto de qué es lo más fundamental en la explicación científica: las células y genes o los tejidos. Es necesario volver a situar este debate sobre unos fundamentos más sólidos; resolviendo el conflicto entre las distintas formas de explicar, debemos comprender mejor qué es eso que estamos explicando. Lo que está realmente en juego no es la preferencia por un cierto nivel de la organización biológica en el cual debería tener lugar la explicación de la carcinogénesis, sino el modo en que se escogen los elementos observables adecuados en el proceso de comprensión científica de un fenómeno complejo como el cáncer. Deberíamos seguir buscando lo que es realmente fundamental en términos explicativos. Abandonando la idea de que tal condición de fundamental es algo que puede aparecer en nuestras explicaciones o dentro de una entidad natural, deberíamos considerar que esa condición de fundamental es algo propio del proceso científico de comprensión y conocimiento del mundo natural por medio de la ciencia. El mundo reacciona y responde a nuestras preguntas en su propio idioma, el de los datos. Aun así, este diálogo, igual que cualquier otro, requiere de un marco semántico, y ese marco requiere de un conocimiento más profundo de la práctica científica y de los motivos por los que funciona cualquier ciencia. La trascendencia explicativa de tal o cual factor forma parte de la interacción entre lo observable y el observador. Hay que reformular los problemas explicativos que con tanto acierto plantean los autores antirreduccionistas.

El carácter patológico de las células tumorales va más allá de cualquier alteración genética o bioquímica. ¿Cómo se va a reducir el cáncer a la proliferación celular? Todas las células proliferan. Es más, tal y como hemos comentado con John Dupré y otros, hay una cuestión más complicada: por qué los organismos pluricelulares no desarrollan el cáncer con mayor frecuencia. El carácter neoplásico de la célula depende de la carencia de una proliferación integrada, lo cual implica un sentido, una conducta proliferativa funcional que refiera al fenotipo: al proliferar, las células neoplásicas no están dando forma a un fenotipo; están haciendo otra cosa, y lo hacen utilizando las mismas vías metabólicas. Hablaremos sobre el cáncer en términos de una historia natural que es inseparable de la historia vital del organismo. La heterogeneidad tumoral pone de manifiesto la pérdida de diversos niveles de organización en el proceso neoplásico.

Aparte de la biología del cáncer, lo que está en juego parece ser una nueva forma de entender el funcionamiento de la ciencia en la práctica cuando se enfrenta a sistemas biológicos complejos o procesos biológicos que se producen en diversos niveles. El resultado más relevante atañe a la posibilidad de un verdadero pluralismo de interpretaciones descriptivas y explicativas de los sistemas biológicos complejos, aceptando la irreductibilidad de las explicaciones biológicas tanto en términos ontológicos como epistemológicos.

LA ESTRUCTURA DEL LIBRO

Comenzaremos presentando las complicadas características biológicas del cáncer: un fenómeno con múltiples causas y en múltiples niveles cuyos factores se han ido identificando a lo largo del último siglo. Los científicos buscan una explicación para la latencia de las células cancerosas, para su reversibilidad, sus múltiples tipos de heterogeneidad y sus propiedades metastásicas. En esta búsqueda, la práctica científica tiende a proceder por medio de atribuciones causales, pero el dinamismo biológico del origen del cáncer parece ligado a la propia naturaleza de los seres vivos. La heterogeneidad de las manifestaciones clínicas del cáncer y de las propiedades funcionales de las células tumorales parecen impedir que los investigadores obtengan el mismo resultado de estudio, mientras algunos académicos hablan de una teoría unificada del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. Más allá de la complejidad de las características biológicas y los factores causales, ciertas categorías conceptuales describen el cáncer como una patología con un marcado carácter organísmico. Detallar tales categorías nos ayudará a comprender las explicaciones propuestas sobre el cáncer y los motivos por los cuales parecen divergir a pesar de afrontar la misma cuestión científica sobre el origen del cáncer.

En el capítulo dos, se observará el modo en que los modelos interpretativos del cáncer han ido cambiando, con el fin de abordar la biología del cáncer. La teoría de la mutación somática (TMS), formulada en la década de los ochenta, explica el cáncer como una expansión clonal tras una mutación genética. Con los avances en los métodos experimentales y del conocimiento, la TMS debilitó los contundentes supuestos que asumía, pero sobrevivió a una más amplia categoría de modelos centrados en los niveles celular y genético, en los que se reconoce una perspectiva celulocéntrica. Aumentó el número de genes implicados, igual que el número de modos de acción genética; diversos factores moleculares (los epigenéticos, por ejemplo) entraron en la escena causal, y se acuñaron nuevos conceptos (por ejemplo, la célula madre cancerosa o CMC). La importancia de los factores extragenéticos y extracelulares se fue poniendo de manifiesto cada vez más, y el papel causal de las interacciones se impuso finalmente, de manera que aun los más importantes de entre los fundadores de la TMS acabaron previendo un increíble muro de complicaciones, sin tener mucha idea de cómo superarlo.

El capítulo 3 describe algunos planteamientos sistémicos del cáncer. Estos planteamientos emplean conceptos específicamente supracelulares o del genoma completo para explicar el origen del cáncer. Tiene un particular interés el modelo de reciprocidad dinámica, que trabaja sobre la importancia del microhábitat de la célula (matriz extracelular) e identifica las interacciones cruciales que orientan y desorientan el comportamiento de la célula. Además, algunos modelos transforman la heterogeneidad genómica del cáncer, de una anomalía (o ruido) a un factor causal. El concepto de campo (funcional, morfogenético) se muestra como una zona de intercambio donde convergen diferentes planteamientos sobre el cáncer, salvo algunas interpretaciones distintas. En realidad, los modelos sistémicos complementan en cierto sentido la perspectiva celulocéntrica: trabajan sobre la intrincada red de relaciones que se ha descubierto y ayudan a entender las propiedades de dicha red que llevan a la estabilidad y la inestabilidad, a los atractores y a distintos tipos de equilibrios dinámicos. No obstante, de este modo, los modelos sistémicos también debilitan la importancia causal de ciertas moléculas o mutaciones específicas, o, mejor aún, proporcionan un contexto de condiciones de viabilidad permisivas que pueden posibilitar la causalidad genética y epigenética.

En los primeros tres capítulos, la elección de las categorías de referencia ha sido una cuestión personal, pero no arbitraria. La bibliografía comprende a los autores más citados, con la intención de no separarnos de su visión interpretativa. Su reconocida autoridad sirvió de mayor acicate para basarnos en su trabajo y su estudio de los datos empíricos.

En el capítulo cuatro, se presenta la teoría del campo de la organización tisular (TCOT), una teoría antirreduccionista explicativa de la carcinogénesis que se desarrolló como reacción a los supuestos que asumía la TMS. La TCOT aboga por una causalidad en sentido descendente en el cáncer, donde la patología se halla en la organización del tejido, y la proliferación celular es una derivación secundaria de unas señales anormales. No se ocultan las hipérboles y contradicciones propuestas por la TCOT, que se filtrarán en parte en nuestras propuestas teóricas y epistemológicas en los capítulos posteriores. Aceptamos la definición de esta teoría como un ejemplo de una perspectiva organismocéntrica de mayor amplitud. También se ofrecen varias razones acerca del modo en que la TMS y la TCOT podrían ser compatibles y se argumenta que la TCOT da acomodo a los casos en que la TMS sí es válida porque las condiciones para el determinismo genético se crean en el microentorno orgánico (celular y tisular), de manera que es posible reconocer una independencia explicativa y una interdependencia epistemológica entre ambas teorías.

En los capítulos cinco y seis, se formula una propuesta positiva de una perspectiva dinámica y relacional, y se esbozan las características de la explicación biológica que conlleva. Se introducen varios conceptos que consideramos que crean las condiciones necesarias para una colaboración más fructífera en la investigación del cáncer en los años venideros. Se propone la nueva noción de un sistema integrador operacional, que, al contrario que otros conceptos, no toma como base la mereología, es decir, la organización todo-parte. Esta característica hace que esta noción sea más apropiada para el estudio de las formas en que la organización se mantiene en el tiempo y el espacio. Las partes y el todo aparecen de forma sincrónica por medio de una forma de fuerte emergencia, pero la reciprocidad entre esas partes y ese todo se caracteriza también por una asimetría, ya que las partes siempre se definen por medio de la relación global y existe una dimensión causal (denominada causalidad por mantenimiento, en oposición a la causalidad por acción), intrínsecamente relacional, que estabiliza y guía las partes. Se acuña también el término dinámica multiunitaria, que hace hincapié en el hecho de que tanto los procesos de diferenciación como los de permanencia del estado tienen importancia y en la posibilidad de que el desequilibrio entre distintos tipo de dimensiones causales se halle en la raíz del origen del cáncer.

A la luz de esta perspectiva dinámica y relacional, la explicación biológica asume unas características claras. La explicación aborda las determinaciones biológicas, es decir, las regularidades que sostienen la dinámica. Estas determinaciones biológicas no entran en conflicto con el profundo indeterminismo de las entidades biológicas; es más, la determinación y el indeterminismo se alimentan el uno al otro y son dos caras de una misma moneda. La explicación procede a base de hallar niveles mesoscópicos (entre lo macro y lo micro) donde podamos entender mejor lo que se ha de explicar. La reducción se reconceptualiza como la identificación del nivel mesoscópico, y las reducciones en la práctica científica son posibles en determinadas condiciones, una de ellas la estabilidad del contexto, que permite la «especificidad causal», es decir, la «causalidad por acción» en alguna de esas partes del sistema (por ejemplo, una mutación genética). Las afirmaciones antirreduccionistas no se traducen aquí en términos causales, sino más bien en términos epistemológicos, como al abordar la definición del sistema y de los elementos explicativos. Lo cierto es que nuestro esquema mantiene dos dimensiones epistemológicas independientes: una es la definición del sistema, la otra es la definición de los términos explicativos (o relata). Cualquier explicación (reduccionista) posee una irreductible dimensión no reductiva al respecto de estos intentos de definición. Las partes son esenciales por ubicación en el contexto explicativo.

En el capítulo siete se muestra que la misma dimensión dual se refleja (y se recompone) en la noción de función y en el modelo jerárquico del cáncer, en especial en esa idea de una célula madre cancerosa. La noción de función es crucial para cualquier intento explicativo en la biología del cáncer. En este contexto, nos encontramos con un estudio de los modelos evolutivos del cáncer y con la aclaración de ciertos problemas que surgen en los modelos reduccionistas más avanzados del cáncer.

Hemos de añadir una advertencia final. En las versiones anteriores de este volumen, había muchas páginas dedicadas a la descripción filosófica de importantes filósofos contemporáneos que han desarrollado unas influyentes interpretaciones de la causalidad, la explicación, las funciones, las reducciones, la emergencia, etcétera, en las ciencias biológicas. No obstante, dado el tipo de metodología que hemos seguido en este análisis, finalmente se ha reducido esa parte a una serie de notas y a unas pocas páginas que se convirtieron en el apéndice. En el futuro, otras obras podrán desarrollar con mucho más detalle un análisis crítico relevante sobre las diferentes posturas filosóficas frente a los datos y el planteamiento que se presenta en este libro. Además, el hecho de apartar esta información complementaria facilitará la lectura del libro a un público más amplio. Aun así, cuando se citan y se presentan las diferentes posturas y cuestiones filosóficas, se deben tomar como una parte de la senda crítica que seguimos; es decir, de un trayecto conceptual cuyo primer mapa esperamos haber acabado de abrir y extender sobre la mesa, y que sea útil.

AGRADECIMIENTOS Y FUENTES

Me gustaría dar las gracias a todos aquellos que me han estado alentando a explorar estas cuestiones en toda una serie de importantes conversaciones, que me han invitado a otras universidades en diversas ocasiones. En primer lugar, estoy agradecida con el profesor Marco Buzzoni, Alfredo Marcos, Silvia Caianiello —como filósofos— y con la doctora Sylvie Menard, M. Luana Poeta y Alessandro Giuliani —como científicos—, que han estado siguiendo y orientando este estudio desde el primer instante. Los profesores Juan José Sanguineti, Lucia Urbani Ulivi, Raffaella Campaner y Giovanni Boniolo, en Italia; María Cerezo, en España; Sandra D. Mitchell, Jim Woodward, Jim Lennox y Ken Schaffner, en Pittsburgh; Charles Wolfe y Jean Gayon, en París, y John Dupré, en Exeter, también han tenido una gran influencia en mi investigación y análisis de estos temas. La inspiración de sus estudios y publicaciones ha sido de gran ayuda para esbozar las principales cuestiones filosóficas que constituyen el esquema de trabajo de este libro. Esta obra también se ha beneficiado de numerosas conversaciones durante mi estancia en el Centro para la Filosofía de la Ciencia, en especial con Kyle Stanford, Maria Kronfeldner y Collin Rice. También estoy agradecida a los profesores Carlos Sonnenschein y Ana Maria Soto por las oportunidades que me concedieron para comentar y compartir con ellos estudios y manuscritos, al profesor Robert A. Weinberg por sus respuestas siempre puntuales a cualquier pregunta y solicitud de bibliografía, y a los revisores anónimos que han contribuido a la progresiva corrección del manuscrito.

Por último, querría dar las gracias a mi familia y amigos: su apoyo ha hecho posible esta obra. Las conversaciones con ellos, gracias también a sus diferentes campos de formación —desde la ingeniería hasta la neurociencia y desde la ética hasta la sociología— tuvieron un gran impacto en mi forma de ver las cosas y en el proceso de priorización de las cuestiones filosóficas que he tratado de abordar. He agradecerle especialmente a Emanuele Serrelli, que ha hecho un trabajo increíble en la revisión del último manuscrito de este volumen. Esta obra se ha desarrollado también como parte del proyecto de investigación financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España con el título «Cambio: semántica y metafísica» (ref. FFI2009-13687-C02-01) y como parte del proyecto «Determinismo e indeterminismo: de la ciencia a la filosofía en la comunidad académica de habla hispana», financiado por la John Templeton Foundation (beca n.º 38920).

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Biología del cáncer

1.1. PERSPECTIVA GENERAL

El cáncer es un fenómeno multicausal que se produce en múltiples niveles. También se caracteriza por una desorbitada heterogeneidad de efectos, y lo más sorprendente es que afectan a las mismas entidades que participan en el proceso neoplásico. En este capítulo, se articulan estos términos descriptivos presentando, primero, esta fenomenología del cáncer que va más allá de los diferentes niveles (gen, genoma, célula, interacción célula-célula, tejido, organismo, etcétera). Se dedica una particular atención a la distinción entre dos procesos que, a pesar de ser ambos procesos celulares, dan pie a distintos niveles descriptivos: la proliferación (el vigor con el que una célula genera copias de sí misma) y la diferenciación (la distribución de tipos de células que emerge en un contexto con el paso del tiempo). A continuación, se describe la importancia del segundo proceso, la diferenciación, además del paralelismo entre el desarrollo embrionario y el cáncer, y la idea de una teoría unificada del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer. Acto seguido, pasamos a la multiplicidad de causas del cáncer que siempre se ha reconocido, desde la importancia del medio ambiente hasta la teoría química, la parasitaria y otras teorías hasta la llegada del giro de la genética a mediados de los años setenta. Después, nos ocupamos de la latencia y la reversibilidad tumorales como posibles pruebas de que el cáncer se caracteriza por una complejidad causal más que por una multiplicidad de causas. Por complejidad causal se entiende no solo que las causas son muchas, sino principalmente que los factores causales se disponen en una dinámica temporal que influye a su vez en ellos. La complejidad del cáncer se debe en realidad a su condición de proceso dinámico. Tal complejidad la revela la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas del cáncer y de las propiedades funcionales de las células tumorales que impide que los investigadores alcancen una interpretación unificada del cáncer. Pasamos a examinar la multiplicidad de efectos del cáncer y, acto seguido, nos centramos en esa manera de ver el cáncer como una desregulación interniveles debida al desacoplamiento de unos procesos (diferenciación, apoptosis y proliferación). Es un punto de vista particular sobre el cáncer que hace hincapié en su aspecto dinámico. Observamos que las perspectivas dinámicas del cáncer dan acomodo a la heterogeneidad tumoral, otro efecto típico del cáncer. Se detallan dos tipos diferentes de heterogeneidad intratumoral que coexisten en las publicaciones: la H1, que afecta a la diversidad de las etapas de diferenciación de las células por todo el tumor, y la H2, que afecta a la diversificación genética. Se extraerán unas implicaciones finales antes de pasar, en el capítulo dos, a una revisión de cómo se desarrolló la investigación del cáncer en su dedicación a la complejidad causal presentada en este capítulo.

La investigación del cáncer se ha visto impulsada fundamentalmente por el interrogante acerca de la génesis biológica del cáncer en el organismo: ¿Cómo es que ciertas células llegan a proliferar y diferenciarse de un modo no regulado y funcionalmente integrado? En la fenomenología observada, algo hay que se tuerce respecto del comportamiento normal de las células en un metazoo (cualquier organismo pluricelular que se desarrolle a partir de un cigoto, es decir, un óvulo fertilizado). Lo cierto es que las células tumorales no proliferan y se diferencian con normalidad, sino que generan unas masas y tejidos anormales cuyas células, con el tiempo, pueden invadir otros tejidos y alterar su estructura funcional también. ¿Por qué las células tumorales se comportan así, y no asá?

La práctica científica suele centrarse en la pregunta sobre el comportamiento de las células tumorales a base de identificar los factores —las causas— que participan en el origen, el desarrollo y la aparición final del cáncer. Esta expectativa domina la ciencia y la práctica clínica. En la tradición clínica, la posibilidad de intervenir en los mecanismos principales de la enfermedad se garantiza por medio de una diagnosis adecuada (es decir, la identificación y diferenciación) y una aprehensión de los aspectos etiopatológicos y fisiopatológicos de la propia enfermedad. Del mismo modo, una aprehensión inadecuada de la naturaleza de la enfermedad no permite la identificación de las causas más probables (o menos probables) con el fin de predecir la evolución de la enfermedad, seleccionar la terapia apropiada para un paciente concreto, llevar a cabo ensayos clínicos en poblaciones de riesgo y juzgar si el tratamiento prescrito será eficaz. Nos gustaría hacer hincapié en esta cuestión, porque, a pesar de que la elevada heterogeneidad de las manifestaciones clínicas y las características biológicas del cáncer podrían dar pie —y de hecho lo dan con frecuencia— a renunciar a la idea de una definición y explicación unificada de la enfermedad, el éxito de las grandes decisiones en la práctica clínica depende de que las hipótesis de diagnóstico y pronóstico sean correctas. Debido a la complejidad del cáncer, esta meta ideal puede resultar difícil e incluso imposible de alcanzar.

En este capítulo, se pretende abordar lo siguiente de manera directa: ¿Qué características de la biología del cáncer nos impiden comprender sus causas originales y obtener, al menos en apariencia, una explicación común? ¿Cómo deberíamos entender el cáncer para comprender estas dificultades a la hora de obtener una interpretación unificada de las diferentes fenomenologías de la enfermedad? Hay tres características principales que exigen atención y plantean las dificultades epistemológicas fundamentales: (1) la fenomenología multinivel del cáncer, (2) la multiplicidad de causas implicadas en su origen y aparición, y (3) la heterogeneidad de los fenotipos tumorales.

1.2. MULTIPLICIDAD DE NIVELES

El cáncer, generalmente descrito como una enfermedad incurable, ya era conocido entre las antiguas comunidades de Grecia y Egipto como un fenómeno multinivel que afecta a tejidos y órganos hasta alcanzar el conjunto del funcionamiento del cuerpo. Desde entonces, la estructura morfológica aberrante de los tejidos era el principal parámetro de diagnóstico de la patología: el término cáncer se utilizaba para indicar una formación anómala dentro de algún órgano o tejido con la característica forma de un cangrejo. Esta derivación etimológica se conserva en diversos idiomas modernos basados en el latín y también en el idioma alemán. El término tumor (o neoplasia, del griego ‘nueva formación’ o ‘nuevo crecimiento’) se suele utilizar como sinónimo de cáncer en el lenguaje común. El término descriptivo se confirma ahora por medio de una biopsia, es decir, el análisis de la histopatología del órgano en situación de riesgo, y haremos ese mismo uso en este texto, aunque sin ignorar las distinciones que se podrían hacer.1 Como decíamos antes, nos interesa centrarnos en la interpretación de la etiopatología del cáncer vista como un proceso que depende del tiempo y que, en algunos casos, es reversible.

Son múltiples las definiciones del cáncer que han surgido a lo largo de las últimas seis décadas. La ausencia de una definición causal unificada es un reflejo de que, en última instancia, en el proceso de la carcinogénesis participan diferentes niveles de la organización biológica de un organismo pluricelular, y también refleja la dificultad para seguir el rastro de la cantidad de factores distintos y de su importancia relativa. Por otro lado, las definiciones del cáncer no están relacionadas simplemente con las tecnologías disponibles que exploraban el fenómeno en diferentes niveles —desde los genes hasta las células y sus interacciones—, sino que están determinadas por las perspectivas específicas de la complejidad causal intrínseca del proceso neoplásico.

La mayoría de las definiciones subrayan que el cáncer es una proliferación anormal de una masa celular recién formada y que puede ser visible o no en un organismo. Esta nueva masa, al no estar sujeta ya a las reglas que controlan la proliferación del tejido huésped, lo invade de manera desorganizada. Tradicionalmente, se ha considerado que las células cancerosas se dividen y reproducen continuamente más que las demás células del mismo tejido y escapan del control del organismo (IFO, 2008). El cáncer es «una enfermedad heterogénea que a menudo requiere de una complejidad de alteraciones para llevar a una célula normal a un tumor maligno y, en última instancia, a un estado metastásico» (Edelman et al., 2008). Sin duda, algunos autores estiman que el término genérico cáncer puede incluir más de cien patologías caracterizadas por un crecimiento anormal no regulado (Hanahan y Weinberg, 2000). Según Hanahan y Weinberg (2000), el cáncer suele aparecer de la manera siguiente:

[Como] una enfermedad que implica cambios dinámicos en el genoma; las células cancerosas tienen defectos en los circuitos reguladores que gobiernan la proliferación y la homeostasis normal de la célula […]. Simplificando la naturaleza del cáncer, podemos presentarlo como un proceso que es autónomo de la célula e intrínseco de la célula cancerosa, pero el desarrollo del cáncer depende de cambios en las interacciones heterotípicas entre las células tumorales incipientes y sus células contiguas normales.

En los últimos cincuenta años, ha surgido un énfasis en el cáncer como «una enfermedad de la diferenciación celular, más que de la multiplicación» (Harris et al., 1969; 2004). En las últimas décadas, una visión organicista tenía el cáncer por «el resultado de la destrucción de la arquitectura del tejido» (Sonnenschein y Soto, 1999) o por «una enfermedad de la biología de los sistemas» (Hornberg et al., 2006), más que por una patología molecular o genética. Los factores medioambientales e inmunológicos se han integrado en la definición del cáncer, también, reconstruyendo hasta cierto punto toda esa complejidad del panorama original de la etiopatogénesis del cáncer que había caracterizado la investigación científica a comienzos del siglo pasado, cuando tanto los factores medioambientales como organísmicos se consideraban relevantes en el origen y la aparición del cáncer (véase un análisis más extenso en Bertolaso, 2011a; 2012a). El cáncer no se considera el resultado acumulativo de unas mutaciones genéticas que producen ciertos efectos en los circuitos que regulan la proliferación de las células normales. Las interacciones cobran una relevancia cada vez mayor, y la dimensión dinámica del proceso neoplásico prevalece sobre la presencia o ausencia de ciertos componentes moleculares (por ejemplo, las mutaciones genéticas). Este papel de preponderancia de las interacciones por encima de las partes conduce en ocasiones a definir el cáncer como una enfermedad sistémica.

Por último, algunas definiciones generalizan y definen el cáncer como «un proceso no adaptativo y un fenómeno informe» (Aranda, 2002). La fenomenología multinivel del cáncer ha provocado que la investigación se centre en el trastorno de las propiedades funcionales del organismo y se lance la hipótesis de una estrecha relación entre el cáncer y el proceso ontogenético.

Históricamente, Van R. Potter fue uno de los autores que adelantaron la idea del cáncer como un problema estrechamente relacionado con la ontogénesis y la diferenciación celular.2 En la época de Potter, la idea básica era que las células cancerosas han perdido los mecanismos de control retroactivo —o de control de reacción— de la proliferación, de tal modo que son capaces de multiplicarse de forma incondicional. Las células tumorales adquieren entonces un amplio rango de propiedades nuevas que las convierten en destructivas para el organismo como un todo. A partir de los estudios de la bioquímica del cáncer (Potter, 1964), Potter imaginó el crecimiento tumoral como un problema de diferenciación y comunicación intercelular, y desarrolló el concepto de la oncogénesis como una «ontogenia bloqueada» (Potter, 1968; 1969). Comenzó considerando que la diversidad fenotípica en los tejidos normales puede depender de dos ámbitos principales: (1) la evolución, donde la diversidad emerge de las mutaciones adaptativas del ADN en el genotipo; (2) la ontogenia, cuyo programa global de diferenciación se puede considerar «un proceso que altera la disponibilidad, pero no el contenido de información de todo el conjunto del complemento de ADN» (Potter, 1978). Las similitudes enzimáticas en los tumores de hígado y los tejidos fetales del hígado llevaron a Potter a sugerir que la diversidad fenotípica del cáncer se podría explicar sin la necesidad de asumir unos cambios importantes en el plano genómico. Acto seguido, Potter propuso una visión de las células tumorales basada en la combinación incorrecta de los procesos de proliferación y diferenciación cuando no se conocían aún los mecanismos que bloquean la diferenciación. El cáncer era «una enfermedad de la diferenciación», «un típico caso de ontogenia bloqueada» donde cabría la posibilidad de que el bloqueo se produjera en cualquier etapa entre la división celular y un estado terminal de la diferenciación (Potter, 1978).

Los estudios inmediatamente posteriores nos han ofrecido pruebas de que, si no en todas, en la mayoría de las células indiferenciadas de los mamíferos afectadas por una leucemia mieloide se podía inducir una diferenciación en macrófagos y granulocitos maduros (Lotem y Sachs, 1974), mostrando que el bloqueo era real y que se podía superar en algunas situaciones. Lo mismo se demostró en células de carcinoma en embriones de múridos, en las que se podía inducir la diferenciación por medio de la exposición al ácido retinoico, análogos del AMP cíclico (AMPc), butirato de sodio y otros compuestos, y en el caso de las células humanas de la leucemia promielocítica aguda (HL-60) obtenidas en cultivo, estas se diferenciaban utilizando una serie de medicamentos contra el cáncer, DMSO, vitamina D3, ésteres de forbol y análogos del ácido retinoico (Ruddon, 1995). Otros estudios han demostrado que el bloqueo de la diferenciación celular en un organismo sano induce una posible reacción, lo cual incrementa la proliferación de las células en la región anterior al bloqueo y produce hiperplasia. El bloqueo de la diferenciación induce la transformación neoplásica solo de manera indirecta. Hubo quienes interpretaron esto en términos de plasticidad celular, como si dichos bloqueos fuesen capaces de generar células con diferentes grados de madurez y de diferenciación que pudieran convertirse en tumores y formar la masa neoplásica (Rapp et al., 2008). Para que su fenotipo se hiciera neoplásico, serían necesarias unas mutaciones sucesivas. Regresaremos a la cuestión de la plasticidad de las células en el capítulo cinco (apartado 5.3; véase también el 2.2).

1.2.1. UNA TEORÍA UNIFICADA DEL DESARROLLO, EL ENVEJECIMIENTO Y EL CÁNCER

Los datos que hemos citado sobre las similitudes entre la carcinogénesis y la ontogénesis abonaron el terreno para los estudios unificados de sus rutas y patrones proteínicos. Tenemos un ejemplo muy simple en los estudios de las proteínas de la familia Wnt, cuyos miembros —glicoproteínas secretadas modificadas por enlaces covalentes con lípidos— participan en la embriogénesis, la homeostasis de tejidos adultos y la carcinogénesis (Katoh, 2008). Algunos autores comenzaron incluso a contemplar la posibilidad de una teoría unificada del desarrollo, el envejecimiento y la tumorigénesis. Tenemos ejemplos de mecanismos reguladores en la regulación postranscripcional dependiente del micro-ARN (Oakley y Van Zant, 2007) y en el control epigenético de la expresión del gen. Los micro-ARN son pequeños ARN de codificación no proteínica que regulan negativamente la expresión del gen en el plano postranscripcional. Las células madre expresan perfiles específicos de micro-ARN que, a su vez, pueden alterar la diferenciación potencial de la célula. En cuanto a la epigenética, parece que la condición de célula madre guarda correlación con su estado de organización de la cromatina y sus modificaciones epigenéticas.

El envejecimiento y el cáncer también parecen estar profundamente relacionados. Algunos datos sobre el papel de las células madre en el envejecimiento sugieren que las células madre envejecen a consecuencia de la alteración de unos procesos que, en el transcurso de la vida, trabajan para prevenir la aparición del fenotipo neoplásico. A los procesos de envejecimiento en los mamíferos, no solo pueden contribuir los factores celulares que son heredables por medio de la duplicación celular (por ejemplo, los daños en el ADN), sino también las alteraciones en los nichos que dan soporte a las células madre (Sharpless y De Pinho, 2007).

El cáncer también se ha descrito como una afección médica crónica mantenida por factores inmunomoduladores (como las citoquinas), que suprimen la función inmune y aseguran un microentorno favorable a la formación tumoral por inmunosupresión de las redes de control del organismo (Greten et al., 2004; Condeelis y Pollard, 2006). Sobre esta base, también se han definido los tumores como «heridas que no sanan» (De Vita et al., 2008), llamando así la atención sobre el hecho de que el sistema inmune actúa de manera ordinaria para prevenir el cáncer.

Las células tumorales muestran ciertas características que se han comparado con las células embrionarias. Por ejemplo, están menos diferenciadas que sus equivalentes normales, se dividen de forma rápida y continua, y parecen menos especializadas que las células diferenciadas por completo. Algunos investigadores que estudian la leucemia argumentan que los genes homeobox (Hox) —que se expresan durante la embriogénesis, pero se regulan y rebajan durante la madurez— se vuelven a expresar en algunos cánceres. Esta hipótesis se resume del siguiente modo: «La oncología recapitula la ontogenia» (Grier et al., 2005). La fusión de los genes Hox provocada por la translocación pone en situación de riesgo3 la regulación de las células madre pluripotentes, al modificar su proceso normal de diferenciación y formar progenitores que producen tumores. Aunque nuestro conocimiento de la base celular y molecular del desarrollo de la próstata sigue teniendo demasiadas limitaciones como para validar esta hipótesis de forma definitiva, hay algunos datos que son comunes a otros tipos de tumor y que muestran que muchos de los genes que regulan el desarrollo embrionario de este órgano se vuelven a expresar durante la progresión neoplásica de los tumores de próstata (Marker, 2008). En las primeras etapas de los tumores testiculares, la prueba de que el precursor de la neoplasia se desarrolla desde un gonocito con capacidad de célula madre explicaría que en un hombre adulto se puedan desarrollar estructuras que aparecen como «caricaturas neoplásicas del crecimiento embrionario» (Skakkebaek et al., 1998).

Si la tumorigénesis y la embriogénesis son similares en ciertos aspectos, hemos de reconocer también unas diferencias importantes, tal y como demuestran los experimentos sobre los efectos diferenciales de la misma mutación durante la diferenciación embrionaria y la transformación neoplásica (Biava, 1999). Esta dependencia contextual de los efectos de las mutaciones genéticas nos lleva a una consideración que será fundamental en este libro: el carácter patológico de las células tumorales va más allá de cualquier alteración genética o bioquímica (Biava, 2002). Las células tumorales tienen defectos en los mecanismos reguladores de la diferenciación y son incapaces de interpretar correctamente las señales que reciben. La aparición del fenotipo neoplásico parece guardar relación con la incapacidad de las células madre para diferenciarse en ciertas condiciones del microentorno.

El mencionado desarrollo de los tumores como resultado de las perturbaciones en el proceso de la diferenciación celular —provocadas a su vez por la translocación cromosómica— se ha definido como la adquisición de una función por parte de las células, pero la diferencia más ostensible entre los tejidos normales y los tumorales reside en el desequilibrio entre los procesos de diferenciación y proliferación celular, que permite que los tumores produzcan una acumulación de células aberrantes indiferenciadas o parcialmente diferenciadas, pero mitóticamente activas. Lo cierto es que durante la embriogénesis hay un magnífico equilibrio entre la proliferación y la diferenciación celular que es esencial para el desarrollo normal del feto, mientras que en el cáncer es precisamente el equilibrio entre los dos procesos lo que se ve comprometido, al no llegar a una finalización con éxito (Abbs et al., 2004). Estos hallazgos son un refuerzo de las pruebas de la fenomenología multinivel del cáncer y su complejidad causal, al tiempo que hacen hincapié en la dimensión reguladora del proceso global. Una investigación reciente sobre el comienzo del desarrollo del cáncer de próstata respalda esta idea (Marker, 2008). El distinto ritmo de proliferación y grado de diferenciación de las células que dan lugar a las diferencias fenotípicas y a los cambios metabólicos que hallamos en los tumores está vinculado a la heterogeneidad que caracteriza las células de una masa tumoral.

La consideración de la fascinante posibilidad de una teoría unificada del desarrollo, el envejecimiento y el cáncer conduce a esta observación de Rubin (1999): «El cáncer es un fenómeno biológico de una enorme complejidad que se ha de valorar en múltiples niveles para alcanzar un conocimiento razonable». La fenomenología multinivel del cáncer sin duda incluye la diferenciación celular y su regulación en el organismo, tal y como veremos con mayor detalle en las secciones siguientes.

1.3. MULTIPLICIDAD DE CAUSAS

Originalmente, se consideró que el cáncer era una enfermedad tan relacionada con el medioambiente como con los factores endógenos. Esta patología no fue objeto de unos estudios más específicos hasta finales del siglo XIX y comienzos del XX, cuando se halló su relación directa con el componente celular y genético. Rudolf Virchow (1821-1902), que publicó en 1863 un tratado donde clasificaba los tumores según su morfología, fue el primero en presentar la idea de que las enfermedades, en especial el cáncer, son a la vez sucesos naturales y sociales que, por un lado, se generan por una naturaleza incorrecta y, por otro lado, por los excesos del medioambiente. En esa época, se dio importancia al descubrimiento previo del cirujano británico Percival Pott (1714-1788), que afirmaba que el cáncer de escroto —que con frecuencia afectaba a los deshollinadores— se debía a los residuos de hollín que se depositaban en esa zona del cuerpo. Pott no fue el primer académico que estableció un vínculo entre el medioambiente y la enfermedad. Este factor ya se había analizado con anterioridad. En su trabajo, Bernardino Ramazzini (1633-1714) describía aspectos clínicos de pacientes con enfermedades relacionadas con el trabajo y hablaba de quienes sufren un deterioro de la salud a causa de unos hábitos de vida poco saludables, como, por ejemplo, el consumo de tabaco rapé. La investigación científica médica de finales del siglo XIX, por tanto, no solo hacía hincapié —siguiendo a Claude Bernard— en que los factores endógenos (milieu intérieur) pueden desembocar en la enfermedad, sino que también pretendía identificar los factores externos que surgen de la situación socioeconómica (milieu extérieur). Más allá de esta distinción, que requeriría de un análisis histórico mucho más detallado y meticuloso, conviene señalar que la medicina social nació con Virchow.

Más adelante, el desarrollo de nuevas herramientas bioquímicas con la ayuda del microscopio y las posibilidades para agrandar los datos analizados surgidos del medioambiente desembocaron en una serie de estudios más finos y detallados sobre los rasgos patológicos del cáncer. Comenzaron a surgir nuevas teorías sobre el origen del cáncer, como la teoría química, que plantea la posibilidad de una alteración del equilibrio químico de la célula provocado por sustancias tóxicas del medioambiente, la popular teoría parasitaria o la teoría de la evolución celular. En los años cincuenta y sesenta del siglo XX, la formulación de la teoría genética del cáncer se apoderó del trabajo de la comunidad científica —microbiólogos, patólogos, biólogos, clínicos y cirujanos— mientras, de manera progresiva, se iba aparcando por un tiempo la relevancia del entorno orgánico y del sistema inmune. Las nuevas observaciones parecían confirmar la idea de que el cáncer podría ser una patología genético-celular. Las tecnologías en el campo de la microscopía revelaron una elevada desorganización de la cromatina en las células cancerosas, y esto añadió un nuevo nivel de observación estructural y morfológica de la desorganización de las masas tumorales, un nivel que curiosamente se vio confirmado más adelante por los descubrimientos sobre el ADN y la base molecular de la herencia genética.

Los estudios de Boveri en huevos de erizos de mar contribuyeron a esta visión. Dedicó una considerable energía al estudio de la asociación entre la mitosis aberrante y el cáncer (Boveri, 1914), utilizando manipulaciones experimentales de este tipo de huevos e induciendo una mitosis multipolar y una secretación cromosómica aberrante. El crecimiento sin límite que obtuvo como resultado —que se asocia de manera común con el fenotipo tumoral maligno— se atribuyó a la disposición cromosómica aberrante. Para algunos, este planteamiento sentó las bases de la perspectiva del cáncer como un trastorno genético.4 Sin embargo, hasta 1960, no se identificó el primer defecto genético asociado con el cáncer, ilustrado con mayor detalle en el siguiente capítulo (en particular, en el apartado 2.2): se observó en forma de un pequeño cromosoma en células de pacientes con leucemia mieloide crónica (Nowell y Hungerford, 1960). Posteriormente, en 1980, David von Hansemann publicó las primeras imágenes mitóticas a partir de trece muestras tumorales distintas, todas ellas caracterizadas por unas estructuras cromosómicas aberrantes.

Esta evolución de la investigación del cáncer —etiquetada como giro de la genética— se vio reforzada por el progreso tecnológico, los descubrimientos de la doble hélice de ADN y los primeros mecanismos de duplicación y transmisión del ADN. Además, el descubrimiento de nuevas correlaciones entre los defectos en la reparación del ADN y una elevada predisposición al cáncer reforzaron la hipótesis de que el cáncer era una enfermedad genética, y los experimentos in vitro —donde las células de mamíferos con deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN tenían una susceptibilidad incrementada a la transformación maligna por medio de carcinógenos físicos o químicos— también parecían sustentar este giro de la genética (cf. Cleaver, 2005; Wijnhoven et al., 2007). Por tanto, la investigación del cáncer se centró en los genes que tenían el potencial para causar la enfermedad. Los genes Ras y Src (Duesberg, 1980) fueron de los primeros identificados por las tecnologías de clonación (Tabin et al., 1982). Estos datos, en conjunto, recibieron una amplia aprobación y contribuyeron de manera significativa a la interpretación de la base molecular del cáncer.

A pesar de que los estudios moleculares y genéticos hicieron suyo el desafío que suponía explicar el cáncer y comprender sus mecanismos, mientras que, poco a poco, iba menguando el interés en los estudios patológicos iniciales sobre la naturaleza de la dinámica de la masa neoplásica y su composición celular, la etiología del cáncer continuó en el primer plano de los programas de investigación epidemiológicos, y la relevancia de los factores medioambientales y biológicos en la carcinogénesis nunca llegó a desestimarse por completo. Diversos estudios históricos demostraron que los factores medioambientales, los hábitos de vida y la genética pueden participar en la aparición de los tumores y en su progresión metastásica. Uno de los ejemplos típicos son los estudios de impacto del cáncer en mujeres que sobrevivieron a las bombas atómicas de la Segunda Guerra Mundial (Tokunaga et al., 1979). Los tumores surgieron únicamente tras un periodo de tiempo y casi en sincronía en muchas de las que estuvieron expuestas a la radiación de una bomba atómica. La multiplicidad de las causas del cáncer quedó muy ensombrecida por el giro de la genética y por el consecuente énfasis en las mutaciones genéticas y la biología molecular, pero, tal y como acabamos de ver, la multiplicidad de las causas nunca terminó de sucumbir por completo a esta reducción en las miras del conjunto de la investigación del cáncer.

El trastorno en el plano de la secuencia de nucleótidos se tomó como la causa principal de la aparición neoplásica y su progresión (Luch, 2006), y los experimentos in vitro demostraron que el ADN era el denominador común entre los diferentes tipos de carcinogénesis (física y química, por ejemplo). Sin embargo, los estudios siguientes destacaron que los daños tisulares también pueden inducir la formación de un tumor en células que están localizadas en los bordes de la herida. Algo tan trivial, incluso, como los daños en una piel que ha estado expuesta a un carcinógeno iniciador puede desencadenar el desarrollo del cáncer, lo cual sugiere que los sucesos relacionados con la organización del tejido podrían bastar para lograr el mismo efecto.

Tal y como veremos de manera más extensa en los siguientes capítulos, esta hipótesis se apoyada en pruebas recientes de que no hace falta ningún iniciador mutagénico ni mutación somática para dar lugar al fenotipo neoplásico (Hendrix et al., 2007), sino que es probable que sea el propio cáncer el que, de alguna manera, induzca las mutaciones: «Podría ser más correcto decir que el cáncer engendra las mutaciones que decir que las mutaciones engendran el cáncer» (Prehn, 1994, p. 5 296). Así, surgieron importantes preguntas sobre las rutas reguladoras implicadas en el origen y desarrollo del cáncer, con independencia de las partes moleculares implicadas.

1.3.1. LATENCIA Y REVERSIBILIDAD TUMORAL

Como decíamos en el apartado 1.1, la multiplicidad de causas significa que hay muchos factores causales responsables del cáncer en los que se pueden centrar los investigadores. La complejidad causal, en cambio, significa que coexisten distintos tipos de dependencias causales y que los propios factores causales reciben la influencia de la dinámica temporal en la que se hallan dispuestos.

El recorrido del cáncer no es predecible con un alto grado de certeza y varía muchísimo entre pacientes distintos, aun con el mismo tipo de tumor. Las variables relevantes en la cronología del proceso neoplásico varían mucho dependiendo de cada caso concreto. Constantemente, la aparición de los síntomas clínicos de un tumor no coincide con el origen del cáncer, sino más bien con la fase terminal de la enfermedad neoplásica, precedida por un periodo de tiempo variable conocido como periodo de latencia. A lo largo de todo este periodo, que puede durar años en el caso de numerosos tumores humanos, el tumor ya existe como una agregación de células neoplásicas en el proceso de la replicación, pero aún no es clínicamente identificable. También por este motivo la prevención y el diagnóstico precoz del cáncer son de un gran interés en la práctica clínica, para poder detectar los cánceres en su etapa preclínica, es decir, durante la fase de latencia.

El tiempo es un elemento central en el fenómeno neoplásico. Algunas de las pruebas más convincentes sobre esto se remontan a los estudios realizados en la década de 1970 sobre los efectos carcinógenos de sustancias químicas aplicadas a la piel de ratones. Estos animales desarrollan cáncer de piel si se ven expuestos de forma repetida a carcinógenos químicos potencialmente mutagénicos, como el benzopireno o su análogo, el dimetilbenzantraceno. Sin embargo, se pone rápidamente de manifiesto que una sola aplicación del carcinógeno no bastaba por sí sola para dar lugar a un tumor ni a ninguna otra anomalía. La hipótesis predominante era que los tratamientos generan una forma latente de daño genético, una mutación que prepara el terreno para una susceptibilidad incrementada al cáncer, si las células se ven expuestas a la misma sustancia o a otros compuestos (aunque muy distintos en términos de agresividad). Por otro lado, la exposición durante meses a sustancias que actúan como promotoras, pero no son mutagénicas, también puede producir cáncer de piel en zonas anteriormente expuestas a iniciadores tumorales. La primera representación eficaz de estos mecanismos de iniciación y promoción fue la de Boutwell (1978), que presentó —en términos de la aparición neoplásica— el resultado de sucesivas exposiciones a un iniciador tumoral mutagénico y a un promotor tumoral no mutagénico. Resultó fundamental el hallazgo de que tanto la secuencia como la frecuencia de estas exposiciones eran relevantes para la aparición del cáncer (fig. 1.1). Los experimentos in vivo sobre la formación tumoral habían mostrado que la carcinogénesis era un proceso guiado por una serie de sucesos en un orden específico integrados en los niveles celulares a través de señales moleculares.

FIGURA 1.1. Representación gráfica de la importanciade la secuencia y frecuencia de los sucesos iniciador y promotorpara el comienzo y progresión de los tumores