Hämatologie Essentials E-Book

A. Victor Hoffbrand

• Herausgeber: Hogrefe, vorm. Verlag Hans Huber
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 674

Veröffentlichungsjahr: 2019

Beschreibung

Hoffbrands Hämatologie essentials hat sich im englischsprachigen Raum einen Ruf als führendes Hämatologie-Lehrbuch für Studenten und Assistenzärzte (British Medical Association Book Award Gewinner - Studenten- Lehrbuch des Jahres) erworben und bietet eine umfassende und verständliche Einführung in das Thema: - Grundprinzipien der Pathogenese, sowie klinische und labordiagnostische Parameter - Aktueller Stand des Wissens zur Entstehung von Blutkrankheiten (z.B. Leukämie, Anämie, Hämophilie) - Prinzipien der aktuellen Behandlungsstrategien von Blut- und Knochenmarkstörungen - Detaillierte Informationen zur Genetik von Leukämie und Lymphomen - Handlungsempfehlungen bei Thrombosen - alles zu den neuen oralen Antikoagulanzien. - Mit über 300 farbigen Abbildungen und zahlreichen zusammenfassenden Tabellen.

Leseprobe

Hämatologie Essentials

Hämatologie Essentials

A. Victor Hoffbrand, Paul A.H. Moss

Programmbereich Medizin

A.Victor Hoffbrand

Paul A.H. Moss

Hämatologie ­Essentials

Grundlagen, Labordiagnostik und molekulare Therapieansätze

Aus dem Amerikanischen von Sabine Umlauf-Beck

Deutschsprachige Ausgabe herausgegeben von Markus G. Manz

Unter Mitarbeit von

Urs Schanz, Jan-Dirk Studt und Alexandre Theocharides

A.Victor Hoffbrand

Paul A.H. Moss

Professor Dr. med. Markus G. Manz (dt. Hrsg.)

Zentrum für Hämatologie und Onkologie

UniSpital Zürich

Raemistrasse 100

8091 Zürich

[email protected]

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Hogrefe AG

Lektorat Medizin

z.Hd.: Susanne Ristea

Länggass-Strasse 76

3012 Bern

Schweiz

Tel. [phone]

[email protected]

www.hogrefe.ch

Lektorat: Susanne Ristea

Bearbeitung: Martin Kortenhaus, Illertissen

Übersetzung: Sabine Umlauf-Beck, Heidelberg, [email protected]

Herstellung: René Tschirren

Umschlagabbildung: © iStock/Dr_Microbe

Umschlag: Claude Borer, Riehen

Satz: punktgenau GmbH, Bühl

Format: EPUB

Die Originalausgabe erschien unter dem Titel © 2015 Hoffbrand‘s Essential Haematology, 7th Edition

Die Übersetzung aus dem Englischen und Veröffentlichung erfolgte nach Vereinbarung mit John Wiley & Sons Limited.

John Wiley & Sons Limited übernimmt keine Verantwortung für die Richtigkeit der Übersetzung, diese liegt alleine beim Hogrefe Verlag. Ohne die schriftliche Genehmigung des ursprünglichen Rechteinhabers, John Wiley & Sons Limited, dürfen keinerlei Inhalte des Buches reproduziert werden.

No part of this book may be reproduced in any form without the written permission of the original copyright holder, John Wiley & Sons Limited.

1. Auflage 2020

© 2020 Hogrefe Verlag, Bern

(E-Book-ISBN_PDF 978-3-456-95921-4)

(E-Book-ISBN_EPUB 978-3-456-75921-0)

ISBN 978-3-456-85921-7

http://doi.org/10.1024/85921-000

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Sofern der Printausgabe eine CD-ROM beigefügt ist, sind die Materialien/Arbeitsblätter, die sich darauf befinden, bereits Bestandteil dieses E-Books.

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

Vorwort zur siebten Auflage

Vorwort zur ersten Auflage

Wie Sie dieses Lehrbuch optimal nutzen

1Hämatopoese

1.1Orte der Blutbildung

1.2Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen

1.3Knochenmarkstroma

1.4Regulierung der Hämatopoese

1.5Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

1.6Wachstumsfaktor-Rezeptoren undSignaltransduktion

1.7Adhäsionsmoleküle

1.8Zellzyklus

1.9Transkriptionsfaktoren

1.10Epigenetik

1.11Apoptose

2Erythropoese und allgemeine Aspekte von Anämien

2.1Blutzellen

2.2Erythropoetin

2.2.1 Wirkmechanismus

2.2.2 Indikationen für eine Therapie mit Erythropoetin

2.3Hämoglobin

2.3.1 Hämoglobinsynthese

2.3.2 Hämoglobinfunktion

2.3.3 Methämoglobinämie

2.4Erythrozyten

2.4.1 Erythrozytenstoffwechsel

2.4.2 Erythrozytenmembran

2.5Anämie

2.5.1 Globale Inzidenz der Anämie

2.5.2 Klinisches Bild der Anämie

2.5.3 Klassifikation von Anämien und Laborbefunde

2.5.4 Beurteilung der Erythropoese

3Hypochrome Anämien

3.1Eisen in der Nahrung und im Stoffwechsel

3.1.1 Verteilung und Transport von Eisen im Körper

3.1.2 Eisenzufuhr durch die Nahrung

3.1.3 Eisenresorption

3.1.4 Eisenbedarf

3.2Eisenmangel

3.2.1 Klinische Merkmale

3.2.2 Ursachen

3.2.3 Laborbefunde

3.2.4 Diagnostik der Ursachen eines Eisenmangels

3.2.5 Therapie

3.3Eisenrefraktäre Eisenmangelanämie (Iron-Refractory Iron Deficiency Anaemia, IRIDA)

3.4Anämie bei chronischen Erkrankungen

3.5Sideroachrestische Anämie

3.6Bleivergiftung

3.7Differenzialdiagnosen bei hypochromen Anämien

4Eisenüberladung

4.1Beurteilung von Eisenstatus und Organfunktion

4.2Hereditäre (genetische, primäre) Hämochromatose

4.2.1 Afrikanische Eisenüberladung

4.2.2 Thalassaemia intermedia

4.3Transfusionsbedingte Eisenüberladung

4.4Eisenchelationstherapie

5Megaloblastäre Anämien und ­andere ­makrozytäre Anämien

5.1Einführung in makrozytäre Anämien

5.2Megaloblastäre Anämien

5.3Vitamin B12 (B12, Kobalamin)

5.3.1 Resorption

5.3.2 Transportmechanismen: Transcobalamine

5.3.3 Biochemische Funktion

5.4Folsäure

5.4.1 Resorption, Transport und Funktion

5.4.2 Biochemische Grundlagen der megaloblastären Anämien

5.4.3 Folsäurereduktion

5.5Vitamin-B12-Mangel

5.5.1 Perniziöse Anämie

5.5.2 Andere Ursachen eines Vitamin-B12-Mangels

5.6Folsäuremangel

5.7Klinische Merkmale der megaloblastären Anämien

5.7.1 Neuropathie infolge eines Vitamin-B12-Mangels (subakute, kombinierte Degeneration des Rückenmarks)

5.7.2 Neuralrohrdefekte

5.7.3 Andere Gewebeveränderungen

5.7.4 Laborbefunde

5.8Diagnostik des Vitamin-B12- oder Folsäuremangels

5.8.1 Untersuchungen der Ursachen eines Vitamin-B12- oder Folsäuremangels

5.9Therapie

5.9.1 Therapieansprechen

5.9.2 Prophylaktische Therapie

5.10Weitere megaloblastäre Anämien

5.10.1 Anomalien des Vitamin-B12- oder Folsäurestoffwechsels

5.11Weitere makrozytäre Anämien

5.11.1 Differenzialdiagnose makrozytärer Anämien

6Hämolytische Anämien

6.1Normaler Abbau der Erythrozyten

6.2Einführung in die hämolytischen Anämien

6.2.1 Klassifikation

6.2.2 Klinische Merkmale

6.2.3 Laborbefunde

6.3Intravasale und extravasale Hämolyse

6.4Hereditäre hämolytische Anämien

6.4.1 Membrandefekte

6.4.2 Störungen des Erythrozytenstoffwechsels

6.4.3 Hereditäre Störungen der Hämoglobinsynthese

6.5Erworbene hämolytische Anämien

6.5.1 Immunhämolytische Anämien

6.5.2 Erythrozytenfragmentierungssyndrome

6.5.3 Marschhämoglobinurie

6.5.4 Infektionen

6.5.5 Chemische und physikalische Einflüsse

6.5.6 Sekundäre hämolytische Anämien

7Genetische Hämoglobindefekte

7.1Hämoglobinsynthese

7.1.1 Molekulare Aspekte

7.1.2 Wechsel vom fetalen Hämoglobin zum Hämoglobin des Erwachsenen

7.2Hämoglobinanomalien

7.3Thalassämien

7.3.1 α-Thalassämien

7.3.2 β-Thalassämien

7.3.3 Nicht transfusionsabhängige Thalassämie (Thalassaemia intermedia)

7.3.4 δβ-Thalassämie

7.3.5 Lepore-Hämoglobin

7.3.6 Hereditäre Persistenz des fetalen Hämoglobins (HPFH)

7.3.7 Kombination der β-Thalassaemia minor mit anderen genetischen Hämoglobinopathien

7.4Sichelzellanämie

7.4.1 Homozygote Form

7.4.2 Heterozygote Form

7.4.3 Kombination von HbS mit anderen genetischen Hämoglobindefekten

7.5Pränatale Diagnostik genetischer Hämoglobindefekte

7.5.1 DNA-Diagnostik

8Leukozyten 1: Granulozyten, Monozyten und dazugehörige benigne Erkrankungen

8.1Granulozyten

8.1.1 Neutrophile (polymorphkernig)

8.1.2 Neutrophile Vorstufen

8.1.3 Monozyten

8.1.4 Eosinophile

8.1.5 Basophile

8.2Granulopoese

8.2.1 Kontrolle der Granulopoese: myeloische Wachstumsfaktoren

8.3Klinische Anwendung von G-CSF

8.4Monozyten

8.5Funktionsstörungen der Neutrophilen und Monozyten

8.5.1 Normale Funktion der Neutrophilen und Monozyten

8.5.2 Störungen der Phagozytenfunktion

8.5.3 Benigne Erkrankungen

8.5.4 Weitere seltene Erkrankungen

8.5.5 Häufige morphologische Anomalien

8.6Ursachen einer neutrophilen Leukozytose

8.6.1 Leukämoide Reaktion

8.6.2 Leukoerythroblastäre Reaktion

8.7Neutropenie

8.7.1 Ursachen und Formen

8.7.2 Klinische Merkmale

8.7.3 Diagnostik

8.7.4 Therapie

8.8Ursachen einer Monozytose und einer eosinophilen und basophilen Leukozytose

8.8.1 Monozytose

8.8.2 Eosinophile Leukozytose (Eosinophilie)

8.8.3 Basophile Leukozytose (Basophilie)

8.9Erkrankungen der Histiozyten und dendritischen Zellen

8.9.1 Dendritische Zellen

8.9.2 Langerhans-Zell-Histiozytose

8.9.3 Hämophagozytäre Lymphohistiozytose (hämophagozytäres Syndrom)

8.9.4 Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie

8.10Lysosomale Speicherkrankheiten

8.10.1 Morbus Gaucher

8.10.2 Niemann-Pick-Krankheit

9Leukozyten 2: Lymphozyten und ihre benignen Erkrankungen

9.1Lymphozyten

9.1.1 B- und T-Lymphozyten

9.1.2 Natürliche-Killer-Zellen

9.1.3 Zirkulation von Lymphozyten

9.2Immunglobuline

9.3Rearrangements der Antigenrezeptorgene

9.3.1 Rearrangements der Immunglobulingene

9.3.2 Rearrangements der T-Zell-Rezeptorgene

9.4Komplement

9.5Immunantwort

9.6Lymphozytose

9.6.1 Infektiöse Mononukleose

9.6.2 Lymphopenie

9.7Immunschwächesyndrome

9.8Differenzialdiagnostik bei Lymphadenopathien

10Milz

10.1Anatomie und Blutkreislauf der Milz

10.2Funktionen der Milz

10.2.1 Kontrolle der Erythrozytenintegrität

10.2.2 Immunfunktion

10.3Extramedulläre Hämatopoese

10.4Bildgebende Verfahren zur Untersuchung der Milz

10.5Splenomegalie

10.5.1 Tropisches Splenomegalie-Syndrom

10.6Hypersplenismus

10.7Hyposplenismus

10.8Splenektomie

10.9Infektionsprävention bei Patienten mit Hyposplenismus

11Ursache und Genetik maligner ­hämatologischer Erkrankungen

11.1Inzidenz hämatologischer Neoplasien

11.2Ursache maligner hämatopoetischer Erkrankungen

11.2.1 Erbliche Faktoren

11.2.2 Umweltfaktoren

11.3Genetische Veränderungen bei malignen hämatologischen Erkrankungen

11.3.1 Onkogene

11.3.2 Tyrosinkinasen

11.3.3 Tumorsuppressorgene

11.3.4 Klonale Progression

11.3.5 Progression subklinischer klonaler hämatologischer Anomalien zur klinisch manifesten Erkrankung

11.4Nomenklatur der Chromosomen

11.4.1 Telomere

11.5Spezifische Beispiele genetischer Anomalien bei malignen hämatologischen Erkrankungen

11.5.1 Punktmutationen

11.5.2 Translokationen

11.5.3 Deletionen

11.5.4 Duplikation oder Amplifikation

11.5.5 Epigenetische Veränderungen

11.5.6 MicroRNA

11.6Diagnostische Methoden zur Untersuchung maligner Zellen

11.6.1 Karyotypanalyse

11.6.2 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

11.6.3 Gensequenzierung

11.6.4 DNA-Microarrays

11.6.5 Durchflusszytometrie

11.6.6 Immunhistologie (Immunhistochemie)

11.7Stellenwert genetischer Marker für die Behandlung maligner hämatologischer Erkrankungen

11.7.1 Für die Erstdiagnose

11.7.2 Für die Festlegung eines Therapieprotokolls

11.7.3 Monitoring der minimalen Resterkrankung

12Behandlung maligner hämatologischer Erkrankungen

12.1Allgemeine Supportivtherapie

12.1.1 Zentraler Venenkatheter

12.1.2 Blutprodukte

12.1.3 Unterstützung der Hämostase

12.1.4 Therapie mit Antiemetika

12.1.5 Tumorlysesyndrom

12.1.6 Psychologische Unterstützung

12.1.7 Behandlung von Fragen zur Fortpflanzung

12.1.8 Erhaltung eines guten Ernährungszustands

12.1.9 Schmerztherapie

12.1.10 Prävention und Behandlung von Infektionen

12.1.11 Bakterielle Infektionen

12.1.12 Virusinfektionen

12.1.13 Pilzinfektionen

12.2Spezifische Therapien maligner hämatologischer Erkrankungen

12.2.1 Therapieziele

12.2.2 Medikamente zur Behandlung maligner hämatopoetischer Erkrankungen

13Akute myeloische Leukämie

13.1Klassifikation der Leukämien

13.2Diagnostik bei akuter Leukämie

13.3Akute myeloische Leukämie (AML)

13.3.1 Pathogenese

13.3.2 Inzidenz

13.3.3 Klassifikation

13.3.4 Klinische Merkmale

13.3.5 Diagnostik

13.3.6 Zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen

13.3.7 Therapie

13.3.8 Prognose

14Chronische myeloische Leukämie

14.1Chronische myeloische Leukämie

14.1.1 Klinische Merkmale

14.1.2 Laborbefunde

14.1.3 Prognose-Scores (Stadien)

14.1.4 Therapie

14.2Chronische neutrophile Leukämie

14.3Chronische eosinophile Leukämie

15Myeloproliferative Erkrankungen

15.1Polyzythämie

15.1.1 Klassifikation der Polyzythämie

15.1.2 Primäre Polyzythämie

15.2Sekundäre Polyzythämie

15.3Relative Polyzythämie

15.4Differenzialdiagnostik bei Polyzythämie

15.5Essenzielle Thrombozythämie

15.5.1 Diagnostik

15.5.2 Klinische Merkmale und Laborbefunde

15.5.3 Prognose und Therapie

15.5.4 Verlauf

15.6Primäre Myelofibrose

15.6.1 Klinische Merkmale

15.6.2 Laborbefunde

15.6.3 Therapie

15.7Mastozytose

16Myelodysplasien

16.1Myelodysplastische Syndrome

16.1.1 Pathogenese

16.1.2 Klassifikation

16.1.3 Klinische Merkmale

16.1.4 Laborbefunde

16.1.5 Therapie

16.2Myelodysplastisch-myeloproliferative Neoplasien

16.2.1 Chronische myelomonozytäre Leukämie

16.2.2 Atypische chronische myeloische Leukämie

16.2.3 Juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML)

17Akute lymphatische Leukämie

17.1Inzidenz und Pathogenese

17.2Klassifikation

17.3Klinische Merkmale

17.3.1 Knochenmarkversagen

17.3.2 Organinfiltration

17.4Diagnostik

17.5Zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen

17.6Therapie

17.6.1 Allgemeine Supportivtherapie

17.6.2 Spezifische Therapie der ALL im Kindesalter

17.6.3 Minimale Resterkrankung

17.6.4 Remissionsinduktion

17.6.5 Intensivierung (Konsolidierung)

17.6.6 Therapie des zentralen Nervensystems

17.6.7 Erhaltungstherapie

17.6.8 Behandlung von Rezidiven

17.6.9 Toxizität

17.6.10 Spezifische Therapie der ALL bei Erwachsenen

17.6.11 Behandlung der BCR-ABL1-positiven ALL

17.7Prognose

18Chronische lymphoide Leukämien

18.1B-Zell-Erkrankungen

18.1.1 Chronische lymphatische Leukämie

18.1.2 B-Zell-Prolymphozytenleukämie

18.1.3 Haarzellleukämie

18.1.4 Lymphozytose bei Non-Hodgkin-Lymphomen

18.2T-Zell-Erkrankungen

18.2.1 T-Zell-Prolymphozytenleukämie

18.2.2 Großzellige granuläre lymphatische Leukämie

18.2.3 T-Zell-Leukämie/Lymphom des Erwachsenen

19Hodgkin-Lymphom

19.1Geschichte des Hodgkin-Lymphoms und Pathogenese

19.2Klinische Merkmale

19.3Hämatologische und biochemische Befunde

19.4Diagnostik und histologische Klassifikation

19.5Klinische Stadieneinteilung

19.5.1 Positronenemissionstomografie (PET)

19.6Therapie

19.6.1 Hodgkin-Lymphom im Frühstadium

19.6.2 Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium

19.6.3 Beurteilung des Therapieansprechens

19.6.4 Rezidivtherapie

19.7Prognose

19.8Spätfolgen des Hodgkin-Lymphoms und ihre Behandlung

20Non-Hodgkin-Lymphom

20.1Einführung

20.1.1 Klassifikation

20.1.2 Niedrigmaligne und hochmaligne ­Non-Hodgkin-Lymphome

20.1.3 Pathogenese

20.2Klinische Merkmale des ­Non-Hodgkin-Lymphoms

20.2.1 Diagnostik

20.2.2 Stadieneinteilung

20.2.3 Allgemeine Behandlungsprinzipien ­bei Non-Hodgkin-Lymphomen

20.3Spezifische Subtypen des ­Non-Hodgkin-Lymphoms

20.3.1 Niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

20.3.2 Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

20.4T-Zell-Lymphome

20.4.1 Nicht spezifiziertes peripheres T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

20.4.2 Angioimmunoblastische Lymphadenopathie

20.4.3 Mycosis fungoides

20.4.4 Sézary-Syndrom

20.4.5 T-Zell-Leukämie/Lymphom des Erwachsenen

20.4.6 Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphome

20.4.7 Großzellige anaplastische Lymphome

20.4.8 Neoplasien der Histiozyten und dendritischen Zellen

21Multiples Myelom und verwandte Erkrankungen

21.1Paraproteinämie

21.2Multiples Myelom

21.2.1 Pathogenese

21.2.2 Schwelendes (Smoldering) Myelom

21.2.3 Diagnostik

21.2.4 Klinische Merkmale

21.2.5 Therapie

21.2.6 Prognose

21.3Andere Plasmazelltumoren

21.3.1 Solitäres Plasmozytom

21.3.2 Plasmazellleukämie

21.3.3 Osteosklerotisches Myelom (POEMS-Syndrom)

21.4Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz

21.5Amyloidose

21.5.1 Systemische AL-Amyloidose

21.6Hyperviskositätssyndrom

22Aplastische Anämie und Knochenmarkversagen

22.1Panzytopenie

22.2Aplastische Anämie

22.2.1 Pathogenese

22.2.2 Angeborene Form: Fanconi-Anämie (FA)

22.2.3 Idiopathisch erworbene aplastische Anämie

22.3Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

22.4Erythrozyten-Aplasie

22.4.1 Chronische Form

22.4.2 Transitorische Form

22.5Shwachman-Diamond-Syndrom

22.6Angeborene dyserythropoetische Anämie

22.7Osteopetrose

23Stammzelltransplantation

23.1Prinzipien der Stammzelltransplantation

23.1.1 Entnahme von Stammzellen

23.1.2 Verarbeitung von Stammzellen

23.1.3 Konditionierung

23.1.4 Engraftment und Immunität nach Transplantation

23.2Autologe Stammzelltransplantation

23.3Allogene Stammzelltransplantation

23.3.1 Humanes Leukozytenantigensystem (HLA-System)

23.3.2 Humane Leukozytenantigene und Transplantation

23.3.3 Chimärismusanalyse

23.3.4 Komplikationen (Tab. 23-4)

23.3.5 Graft-versus-Leukämie-Effekt und Spender-Lymphozyten-Infusionen

23.3.6 Posttransplantäre lymphoproliferative Erkrankungen

24Thrombozyten, Blutgerinnung und Blutstillung

24.1Thrombozyten

24.1.1 Thrombozytopoese

24.1.2 Morphologie der Thrombozyten

24.1.3 Thrombozytenantigene

24.1.4 Funktion der Thrombozyten

24.2Blutgerinnung

24.2.1 Blutgerinnungskaskade

24.2.2 In-vivo-Gerinnung

24.2.3 Endothelzellen

24.3Hämostatische Reaktion (Abb. 24-1)

24.3.1 Vasokonstriktion

24.3.2 Thrombozytenreaktionen und primärer Abscheidungsthrombus

24.3.3 Stabilisierung des Thrombozytengerinnsels durch Fibrin

24.3.4 Physiologische Begrenzung der Blutgerinnung

24.4Fibrinolyse

24.4.1 Inaktivierung von Plasmin

24.5Untersuchungen der Gerinnungsfunktion

24.5.1 Blutbild und Blutausstrich

24.5.2 Screeninguntersuchungen der Blutgerinnung

24.5.3 Spezifischer Nachweis der Gerinnungsfaktoren

24.5.4 Blutungszeit

24.5.5 Thrombozytenfunktionstests

24.5.6 Untersuchungen der Fibrinolyse

25Hämorrhagische Diathesen bei Gefäß- und Thrombozytenanomalien

25.1Abnorme Blutungen

25.2Gefäßbedingte Blutungsneigung

25.2.1 Hereditäre Gefäßerkrankungen

25.2.2 Erworbene Gefäßdefekte

25.3Thrombozytopenie

25.3.1 Gestörte Thrombozytopoese

25.3.2 Gesteigerter Thrombozytenverbrauch

25.4Störungen der Thrombozytenfunktion

25.4.1 Erbliche Erkrankungen

25.4.2 Erworbene Erkrankungen

25.5Diagnostik von Thrombozytenfunktionsstörungen

25.6Thrombomimetika

25.7Thrombozytentransfusionen

26Blutgerinnungsstörungen

26.1Erbliche Gerinnungsstörungen

26.1.1 Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel)

26.1.2 Hämophilie B (Christmas-Krankheit, ­Faktor-IX-Mangel)

26.1.3 Von-Willebrand-Syndrom

26.1.4 Erblicher Mangel an anderen Gerinnungsfaktoren

26.2Erworbene Gerinnungsstörungen

26.2.1 Vitamin-K-Mangel

26.2.2 Lebererkrankungen

26.2.3 Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

26.2.4 Antikörper

26.2.5 Thrombozytopenie nach Massivtransfusion

26.3Thrombelastografie: patientennahe Labordiagnostik

27Thrombosen 1: Pathogenese und Diagnostik

27.1Arterielle Thrombose

27.1.1 Pathogenese

27.1.2 Klinische Risikofaktoren

27.2Venenthrombose

27.2.1 Pathogenese und Risikofaktoren

27.2.2 Erbliche Risikofaktoren

27.2.3 Erworbene Risikofaktoren

27.3Laboruntersuchungen bei Thrombophilie

27.4Diagnostik bei venösen Thrombosen

27.4.1 Tiefe Venenthrombose

27.4.2 Lungenembolie

28Thrombosen 2: Therapie

28.1Antikoagulanzien

28.2Heparin

28.2.1 Wirkungsweise

28.2.2 Indikationen

28.2.3 Anwendung und Laborkontrollen

28.3Direkt wirkende parenterale Antikoagulanzien

28.4Orale Antikoagulanzien

28.4.1 Prinzipien der oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten

28.4.2 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

28.4.3 Behandlung einer Warfarin-Überdosierung

28.4.4 Überbrückende Antikoagulation nach Operationen (Bridging)

28.4.5 Direkte orale Antikoagulanzien

28.5Postthrombotisches Syndrom

28.6Mechanische Methoden zur Prävention tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien

28.6.1 Kompressionsstrümpfe

28.6.2 Vorrichtungen zur intermittierenden Kompression

28.6.3 Vena-cava-Filter

28.7Fibrinolytika

28.8Thrombozytenaggregationshemmer

29Blutbildveränderungen bei Systemerkrankungen

29.1Anämie bei chronischen Erkrankungen

29.2Hämatologische Probleme bei älteren Menschen

29.2.1 Anämie

29.2.2 Thrombosen

29.3Maligne Erkrankungen (mit Ausnahme primärer Erkrankungen des Knochenmarks)

29.3.1 Anämie

29.3.2 Polyzythämie

29.3.3 Leukozytenveränderungen

29.3.4 Thrombozyten- und Blutgerinnungsstörungen

29.4Rheumatoide Arthritis (und andere Bindegewebserkrankungen)

29.5Niereninsuffizienz

29.5.1 Anämie

29.5.2 Störungen der Thrombozytenfunktion und der Blutgerinnung

29.6Herzinsuffizienz

29.7Lebererkrankungen

29.8Hypothyreose

29.9Infektionen

29.9.1 Bakterielle Infektionen

29.9.2 Virusinfektionen

29.9.3 Malaria

29.9.4 Toxoplasmose

29.9.5 Kala-Azar (viszerale Leishmaniasis)

29.9.6 Andere durch Parasiten verursachte Krankheiten

29.10Osteopetrose

29.11Unspezifische Verlaufsuntersuchungen bei systemischen Erkrankungen

29.11.1 Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

29.11.2 Plasmaviskosität

29.11.3 C-reaktives Protein

30Transfusionsmedizin

30.1Blutspender

30.2Erythrozytenantigene und Blutgruppenantikörper

30.2.1 Blutgruppenantikörper

30.2.2 AB0-System

30.2.3 Rhesus-(Rh-)System

30.2.4 Andere Blutgruppensysteme

30.3Risiken bei allogenen Bluttransfusionen

30.3.1 Infektionen

30.4Techniken der Blutgruppenbestimmung

30.5Kreuzprobe und Untersuchungen vor einer Transfusion

30.5.1 Vom Patienten

30.5.2 Vom Spender

30.5.3 Kreuzprobe

30.5.4 Elektronische Kreuzprobe

30.6Komplikationen bei Bluttransfusionen

30.6.1 Hämolytische Transfusionsreaktionen

30.6.2 Weitere Transfusionsreaktionen

30.7Reduktion des Blutprodukteverbrauchs

30.8Blutprodukte

30.8.1 Leukozytendepletion

30.8.2 Erythrozytenkonzentrate

30.8.3 Autologe Spende und Transfusion

30.8.4 Granulozytenkonzentrate

30.8.5 Thrombozytenkonzentrate

30.9Präparate aus menschlichem Plasma

30.9.1 Fresh Frozen Plasma (FFP)

30.9.2 4,5%ige Humanalbuminlösung

30.9.3 20%ige Humanalbuminlösung (salzarmes Albumin)

30.9.4 Kryopräzipitate

30.9.5 Gefriergetrocknete Faktor-VIII-Konzentrate

30.9.6 Gefriergetrocknete Faktor-IX-Prothrombinkomplex-Konzentrate

30.9.7 Protein-C-Konzentrate

30.9.8 Immunglobuline

30.9.9 Spezifische Immunglobuline

30.10Akuter Blutverlust

31Schwangerschaft und pädiatrische Hämatologie

31.1Hämatologie in der Schwangerschaft

31.1.1 Physiologische Anämie

31.1.2 Eisenmangelanämie

31.1.3 Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel

31.1.4 Thrombozytopenie in der Schwangerschaft

31.1.5 Blutgerinnung und Thrombosen während der  Schwangerschaft

31.1.6 Behandlung von Thrombosen in der Schwangerschaft

31.2Hämatologie des Neugeborenen

31.2.1 Normales Blutbild

31.2.2 Anämie des Neugeborenen

31.2.3 Anämie bei Frühgeborenen

31.2.4 Polyzythämie des Neugeborenen

31.2.5 Fetomaternale Alloimmun-Thrombozytopenie

31.2.6 Gerinnungstests

31.3Morbus haemolyticus neonatorum

31.3.1 Morbus haemolyticus neonatorum bei ­Rh-Inkompatibilität

31.3.2 Morbus haemolyticus neonatorum bei ­AB0-Inkompatibilität

Anhang

WHO-Klassifikation von Tumoren der hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe

Sachwortverzeichnis

Vorwort zur siebten Auflage

Seit Erscheinen der sechsten Auflage von Hoffbrand’s Essential Haematology im Jahr 2011 hat die Forschung im Bereich Pathogenese und Behandlung von Erkrankungen des Blutes und des lymphatischen Systems enorme Fortschritte gemacht. Diese Fortschritte sind zum großen Teil der „Next-Generation“-DNA-Sequenzierung geschuldet, denn sie hat die Diagnose erblicher und erworbener Genmutationen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, ermöglicht. So wurden mithilfe der DNA-Sequenzierung mehrere Genmutationen entdeckt. Beispiele hierfür sind die CALR-Mutationen, die etlichen myeloproliferativen Erkrankungen zugrunde liegen, und die MYD88-Mutation, die in fast allen Fällen der Waldenström-Makroglobulinämie vorhanden ist. Auch wurden etliche Mutationen in sog. „Treibergenen“ entdeckt. Sie beeinflussen die Signalwege und epigenetischen Reaktionen, die an der Proliferation und Lebensdauer von Zellen beteiligt sind und Myelodysplasien, akute myeloische und lymphatische Leukämien sowie chronische lymphatische Leukämien und Lymphome verursachen können. Offenkundig wird, wie komplex die molekularen Veränderungen sind, die den malignen Erkrankungen zugrunde liegen, und welche Bedeutung diese Komplexität für ihre Empfindlichkeit oder Unempfindlichkeit gegenüber der jeweiligen Therapie hat.

Begleitet werden die auf diesem Gebiet erzielten Fortschritte von spektakulären Verbesserungen in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen. Die Inhibition des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs hat die Lebenserwartung von vielen Patienten mit refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie und von Patienten mit bestimmten B-Zell-Lymphomen, die auf andere Therapien nicht angesprochen haben, erhöht. JAK2-Inhibitoren verbessern die Lebensqualität und Lebenserwartung von Patienten mit primärer Myelofibrose. Neue Proteasom-inhibierende und immunmodulierende Medikamente machen es möglich, dass Patienten mit einem Myelom heute deutlich länger leben. Auch Patienten mit Krankheiten wie Thalassaemia major, die viele Bluttransfusionen benötigen, haben dank der weltweiten Einführung oral wirksamer Eisenchelatbildner eine höhere Lebenserwartung. Neue Antikoagulanzien, die gezielt eine bestimmte Stelle in der Gerinnungskaskade hemmen und selten Laborkontrollen erfordern, ersetzen nun häufig eine Therapie mit Phenprocoumon zur Behandlung und Prävention arterieller und venöser Thrombosen.

Die neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse im Bereich der Hämatologie wurden in die siebte Auflage dieses Fachbuchs aufgenommen und durch anschauliche Diagramme und aktuelle Tabellen ergänzt. Jedes Kapitel endet zudem mit einer kurzen Zusammenfassung der wichtigsten Kapitelinhalte. Im Anschluss daran wird auf die Webseite zum Buch verwiesen, auf der Multiple-Choice-Fragen zur Überprüfung des eigenen Wissenstands zu finden sind.

Wir danken Dr. Trevor Baglin für seine wertvollen Ratschläge zum Thema Blutgerinnung, die in einigen Kapiteln dieses Buches behandelt wird. Ebenso danken wir dem Verlag Wiley-Blackwell und den Mitarbeitern, die uns bei der Produktion dieser 7. Auflage unterstützt haben. Unser Dank gilt auch Jane Fallows für ihre erneute Bereitschaft, mit ihrer Expertise gut verständliche wissenschaftliche Diagramme zu erstellen. Wir hoffen, dass dieses Buch von vielen Studierenden der Medizin, von Ärzten und von Wissenschaftlern verwandter Fachgebiete, die auf einem der interessantesten und modernsten Gebiete der Medizin Grundkenntnisse erwerben wollen, genutzt wird.

Victor Hoffbrand

Paul Moss

Vorwort zur ersten Auflage

Die größten Veränderungen, die in den letzten 10 Jahren in allen Bereichen der Medizin stattgefunden haben, wurden von einem zunehmenden Verständnis der biochemischen, physiologischen und immunologischen Prozesse, die an der Bildung und Funktion der normalen Blutzellen und an den bei verschiedenen Krankheiten auftretenden Störungen beteiligt sind, begleitet. Gleichzeitig hat sich das Behandlungsspektrum für Patienten mit Erkrankungen des Blutes und der blutbildenden Organe durch die Einführung neuer Medikamente und neuer unterstützender Therapieformen deutlich erweitert.

Wir hoffen, dass das vorliegende Buch die Medizinstudenten der 1980er Jahre befähigt, die wesentlichen Elemente der modernen klinischen Hämatologie und der dazugehörigen Labormedizin zu verstehen. Sie werden feststellen, dass dieses neue Wissen über die Krankheitsprozesse Erklärungen für viele klinische Merkmale von Blut-Erkrankungen liefert.

An dieser Stelle möchten wir den vielen Kollegen und Mitarbeitern danken, die uns bei der Fertigstellung dieses Buches geholfen haben. Unser besonderer Dank gilt Dr. H. G. Prentice, der die Patienten betreute, deren hämatologische Reaktionen auf den Abbildungen 5.3 und 7.8 dargestellt sind, und Dr. J. McLaughlin, der Abbildung 8.6 beisteuerte. Dr. S. Knowles unterzog das finale Manuskript einer kritischen Prüfung und gab hilfreiche Ratschläge. Sollte das Buch immer noch Fehler aufweisen, so gehen diese jedoch auf uns zurück. Des Weiteren danken wir J.B. Irwin und R.W. McPhee für ihre exzellenten grafischen Darstellungen, Cedric Gilson für seine fachkundige Mikrofotografie, T. Charalambos, B. Elliot, M. Evans und J. Allaway für das Tippen des Manuskripts sowie Tony Russell der Blackwell Scientific Publications für seine unschätzbare Hilfe und Geduld.

AVH, JEP, 1980

Wie Sie dieses Lehrbuch optimal nutzen

Merkmale Ihres Lehrbuchs

Jedes Kapitel beginnt mit einer Auflistung der darin behandelten Hauptthemen.

Hauptthemen

Orte der Blutbildunghämatopoetische Stamm- und VorläuferzellenKnochenmarkstromaRegulierung der Hämatopoesehämatopoetische WachstumsfaktorenWachstumsfaktor-Rezeptoren und ­SignaltransduktionAdhäsionsmoleküleZellzyklusTranskriptionsfaktorenEpigenetikApoptose

Jedes Kapitel endet mit einer Zusammenfassung der wichtigsten Punkte.

Zusammenfassung

Ausgangspunkt für die Bildung von Blutzellen (Hämatopoese) sind pluripotente Blutstammzellen im Knochenmark. Aus diesen Stammzellen entwickeln sich Vorläuferzellen, die nach Zellteilungen und Zelldifferenzierungen Erythrozyten, Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile und Basophile), Monozyten, Thrombozyten sowie B- und T-Lymphozyten bilden.Bei einem gesunden Erwachsenen beansprucht hämatopoetisches Gewebe etwa 50% des Knochenmarkraums, und die Hämatopoese ist auf das Achsenskelett begrenzt. Bei Säuglingen und Kleinkindern dehnt sich das hämatopoetische Gewebe auch in den langen Röhrenknochen von Armen und Beinen aus.Blutstammzellen befinden sich im Knochenmark in Nischen, die von Stromazellen gebildet werden, und sie zirkulieren im Blut.

Das Buch beinhaltet viele Fotografien, grafische Darstellungen und Tabellen.

1Hämatopoese

Hauptthemen

Orte der Blutbildunghämatopoetische Stamm- und VorläuferzellenKnochenmarkstromaRegulierung der Hämatopoesehämatopoetische WachstumsfaktorenWachstumsfaktor-Rezeptoren und SignaltransduktionAdhäsionsmoleküleZellzyklusTranskriptionsfaktorenEpigenetikApoptose

Das erste Kapitel dieses Buches befasst sich mit der Bildung von Blutzellen (Hämatopoese) im Allgemeinen und auch mit den Prozessen, welche die Hämatopoese und die frühen Stadien der Bildung von roten Blutzellen (Erythropoese), Granulozyten und Monozyten (Myelopoese) sowie Thrombozyten (Thrombozytopoese) regulieren.

1.1Orte der Blutbildung

In den ersten Wochen der Schwangerschaft findet die Blutbildung zunächst im Dottersack statt. Ausgangspunkt für die endgültige Blutbildung („definitive hematopoiesis“) ist jedoch eine Population von Stammzellen, die zuerst in der Region von Aorta, Gonaden und Mesonephros (AGM-Region) zu erkennen ist. Angenommen wird, dass diese gemeinsamen Vorläufer endothelialer und hämatopoetischer Zellen (Hämangioblasten) die Leber, die Milz und das Knochenmark besiedeln. Ab der 6. Woche bis zum 6.–7. Fetalmonat sind Leber und Milz die zentralen blutbildenden Organe. Sie produzieren Blutzellen bis etwa 2 Wochen nach der Geburt (Tab. 1-1, Abb. 7-1b). Die Plazenta ist ebenfalls an der fetalen Blutbildung beteiligt. Ab dem 6.–7. Fetalmonat ist das Knochenmark der wichtigste Ort für die Blutbildung. Normalerweise werden in der Kindheit und im Erwachsenenalter nur im Knochenmark neue Blutzellen produziert. Die sich entwickelnden Zellen befinden sich außerhalb der Knochenmarksinus; reife Zellen werden in die Sinusräume und die Mikrozirkulation des Knochenmarks abgegeben und gelangen so in den allgemeinen Blutkreislauf. Während die Blutbildung im Säuglingsalter im gesamten Knochenmark stattfindet, wird das Knochenmark in den Röhrenknochen während der Kindheit zunehmend durch Fett ersetzt, sodass beim Erwachsenen das blutbildende Mark auf das Achsenskelett und die proximalen Enden von Femur und Humerus begrenzt ist (Tab. 1-1). Sogar in diesen blutbildenden Regionen bestehen etwa 50% des Knochenmarks aus Fett (Abb. 1-1). Das Fettmark kann jedoch blutbildendem Knochenmark erneut weichen, und bei vielen Krankheiten kommt es tatsächlich zu einer erneuten Ausdehnung der Blutbildung auf die Röhrenknochen. Zudem können Leber und Milz ihre fetale Rolle als Blutproduzenten wieder aufnehmen („extramedulläre Hämatopoese“).

Tabelle 1-1: Orte der Blutbildung

Abbildung 1-1: Normale Knochenmarkstanzbiopsie aus dem hinteren Beckenkamm (Hämatoxylin-Eosin-Färbung). Das intertrabekuläre Gewebe setzt sich zu jeweils 50% aus blutbildendem Gewebe und Fettgewebe zusammen.

1.2Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen

Die Hämatopoese beginnt mit pluripotenten Stammzellen, die sich durch asymmetrische Zellteilung selbst erneuern können, aus denen jedoch auch die einzelnen Zelllinien hervorgehen. Diese hämatopoetische Stammzellen (HSC; Blutstammzellen) sind in der Lage, erneut Knochenmark zu besiedeln, aus dem durch Bestrahlung oder Chemotherapie alle Blutstammzellen beseitigt wurden. HSC sind seltene Zellen; möglicherweise ist nur eine von 20 Mio. kernhaltigen Zellen im Knochenmark eine HSC.

Viele HSC sind nicht aktiv, sie ruhen; bei Mäusen treten sie schätzungsweise etwa alle 20 Wochen in den Zellzyklus ein. Der Phänotyp der HSC ist nicht im Detail bekannt, doch zeigen immunologische Untersuchungen, dass die Zellen CD34 aufweisen (CD34+), nicht aber CD38 (CD38–) und auch keine Marker reifer Zelltypen (Lineage Marker, Lin–), und dass sie wie kleine oder mittelgroße Lymphozyten aussehen (Abb. 23-3). Die Zellen befinden sich in spezialisierten osteoblastischen oder vaskulären „Nischen“.

Die von der Stammzelle ausgehende Zelldifferenzierung läuft über definierte hämatopoetische Vorläuferzellen, die in ihrem Entwicklungspotenzial beschränkt sind (Abb. 1-2). Die Existenz der verschie­denen Vorläuferzellen kann anhand von in vitro durchgeführten Kulturtechniken demonstriert werden. Sehr frühe Vorläuferzellen werden durch Kulturen auf Knochenmarkstroma als sog. Langzeitkulturen initiierende Zellen („long-term culture initiating cells“, LTC-IC) nachgewiesen, wohingegen Vorläuferzellen späterer Stadien im Allgemeinen in halbfesten Medien kultiviert werden. Ein Beispiel für sehr frühe Vorläuferzellen ist die zuerst nachweis­bare gemischt-­myeloische Vorläuferzelle, aus der Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten und Megakaryozyten (GEMM) hervorgehen und die als CFU-GEMM (CFU = „colony-­forming unit“) bezeichnet wird (Abb. 1-2). Das Knochenmark ist auch der ­primäre Herkunftsort von Lymphozyten, die sich aus einer gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzelle differenzieren. Milz, Lymphknoten und Thymus sind sekundäre Orte der Lymphozytenproduktion (Kap. 9).

Abbildung 1-2: Pluripotente Stammzelle des Knochenmarks und aus ihr hervorgehende Zelllinien. Verschiedene Vorläuferzellen können aufgrund der Merkmale der Kolonie, die sie bei Kultivierung in einem halbfesten Medium bilden, identifiziert werden. Es ist möglich, dass sich eine erythroide/megakaryozytäre Vorläuferzelle bildet, bevor sich aus der gemischt granulozytären/monozytären/eosinophilen/myeloischen Vorläuferzelle die gemeinsame lymphatische Vorläuferzelle bildet. BFU = „burst-forming unit“; CFU = „colony-forming unit“; E = „erythroid“; Eo = „eosinophil“; GEMM = gemischt granulozytär, erythroid, monozytär und megakaryozytär; GM = granulozytär, monozytär; Meg = megakaryozytär; NK = Natürliche-Killer-Zelle.

Die Blutstammzelle hat die Fähigkeit zur Selbsterneuerung(Abb. 1-3), sodass Anzahl und Art der Zellen (Zellularität) im Knochenmark in einem stabilen, gesunden Zustand konstant bleiben. Das System hat beträchtliche Steigerungsmöglichkeiten, da eine Stammzelle nach 20 Zellteilungen ca. 106 reife Blutzellen produzieren kann (Abb. 1-3). Menschliche HSC können sich etwa 50-mal teilen, wobei die Telomerverkürzung ihre Lebensfähigkeit beeinträchtigt. Unter normalen Bedingungen sind die meisten inaktiv. Mit zunehmendem Alter nehmen sowohl die Anzahl der Stammzellen als auch der relative Anteil von lymphatischen zu myeloischen Vorläuferzellen ab. Zudem kommt es mit zunehmendem Alter gehäuft zur Akkumulation von genetischen Mutationen in den Stammzellen (im Alter von 60 Jahren durchschnittlich 8 Mutationen), die entweder als „Passenger“- oder als „Driver“-Mutationen in Tumoren dieser Stammzellen vorhanden sein können (Kap. 11).

Abbildung 1-3:(a) Knochenmarkzellen zeigen während ihrer Reifung ­einen zunehmenden Differenzierungsgrad und verlieren ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung. (b) Aus einer einzigen Stammzelle gehen nach zahlreichen Zellteilungen (durch vertikale Linien dargestellt) > 106 reife Zellen hervor.

Die Vorläuferzellen können bei Bedarf auf hämatopoetische Wachstumsfaktoren reagieren und die Produktion der einen oder anderen Zelllinie steigern. Die Entwicklung der reifen Zellen (Erythrozyten, Granulozyten, Monozyten, Megakaryozyten und Lymphozyten) wird in anderen Kapiteln dieses Buches näher behandelt.

1.3Knochenmarkstroma

Das Knochenmark ist die geeignete Umgebung für das Überleben und die Selbsterneuerung der Blutstammzellen und die Bildung differenzierter Vorläuferzellen. Es setzt sich aus Stromazellen und einem mikrovaskulären Netz zusammen (Abb. 1-4). Zu den Stromazellen zählen mesenchymale Stammzellen, Adipozyten, Fibroblasten, Osteoblasten, Endothelzellen und Makrophagen, die extrazelluläre Moleküle wie Kollagen, Glykoproteine (Fibronektin und Thrombospondin) und Glukosaminoglykane (Hyaluronsäure und Chondroitinderivate) sezernieren, um eine extrazelluläre Matrix zu bilden. Zudem sezernieren Stromazellen verschiedene Wachstumsfaktoren, die für das Überleben der Blutstammzellen notwendig sind.

Abbildung 1-4: Die Hämatopoese findet in einem geeigneten Mikromilieu („Nische“) statt, das durch eine Stromamatrix bereitgestellt wird, auf der die Stammzellen wachsen und sich teilen. Die Nische kann vaskulär (mit Endothel ausgekleidet) oder endostal (mit Osteoblasten ausgekleidet) sein. Dabei gibt es spezifische Erkennungs- und Adhäsionsorte. Extrazelluläre Glykoproteine und andere Verbindungen sind an dieser Bindung beteiligt.

Mesenchymale Stammzellen sind für die Bildung von Stromazellen entscheidend. Gemeinsam mit Osteoblasten oder Endothelzellen bilden sie Nischen und stellen die Wachstumsfaktoren, Adhäsionsmoleküle und Zytokine bereit, die Blutstammzellen unterstützen. Beispielsweise bindet das Protein Jagged auf den Stromazellen an einen Rezeptor NOTCH1 auf Blutstammzellen, der dann zu einem Transkriptionsfaktor wird, der am Zellzyklus beteiligt ist.

Blutstammzellen können durch den Körper wandern und sind in geringer Zahl im peripheren Blut zu finden. Um das Knochenmark verlassen zu können, müssen die Zellen das Endothel des Blutgefäßes durchqueren; dieser Prozess der Mobilisierung wird durch die Gabe von Wachstumsfaktoren wie den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) verstärkt (S. 124). Der umgekehrte Prozess des Homings von Blutstammzellen, der gezielten Einwanderung von infundierten Blutstammzellen in das Knochenmark, scheint von einem Chemokingradienten abzuhängen, bei dem der Stromal Cell-Derived Factor-1 (SDF-1), der an seinen Rezeptor CXCR4 auf der Blutstammzelle bindet, entscheidend ist. Verschiedene wichtige Interaktionen erhalten die Lebensfähigkeit und Produktion der Blutstammzellen im Stroma aufrecht. Dazu zählen der Stammzellfaktor (SCF) und Jagged-Proteine, die auf dem Stroma exprimiert werden, sowie ihre jeweiligen Rezeptoren KIT und NOTCH, die auf den Blutstammzellen exprimiert werden.

1.4Regulierung der Hämatopoese

Die Hämatopoese beginnt mit der Teilung der Blutstammzellen in 2 Zellen, wobei eine Zelle die Stammzelle ersetzt (Selbsterneuerung) und die andere Zelle auf die Differenzierung festgelegt ist. Diese früh festgelegten Vorläuferzellen exprimieren geringe Mengen an Transkriptionsfaktoren, durch die sie auf bestimmte Zelllinien programmiert werden können. Welche Zelllinie für die Differenzierung gewählt wird, kann sowohl vom Zufall als auch von den externen Signalen, die die Vorläuferzellen erhalten, abhängen. Verschiedene Transkriptionsfaktoren (S. 15) regulieren die Lebensdauer von Blutstammzellen (z.B. SCL, GATA-2, NOTCH-1), während andere an der Differenzierung in die Hauptzelllinien beteiligt sind. Beispielsweise legen die PU.1- und die CEBP-Familie Zellen auf die myeloische Linie fest, wohingegen GATA-2 und dann GATA-1 und FOG-1 eine wesentliche Rolle bei der Differenzierung in Erythrozyten und Megakaryozyten spielen. Diese Transkriptionsfaktoren interagieren, sodass die Verstärkung eines Transkriptionsprogramms der einen Zelllinie das einer anderen Zelllinie blockieren kann. Sie lösen die Synthese von Proteinen aus, die spezifisch für eine Zelllinie sind. Beispielsweise haben die erythroidspezifischen Gene zur Globin- und Hämsynthese Motive zur Bindung an GATA-1.

1.5Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Die hämatopoetischen Wachstumsfaktoren sind Glykoproteinhormone, welche die Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Vorläuferzellen und die Funktion reifer Blutzellen regulieren. Sie können lokal an dem Ort, an dem sie produziert werden, durch Zell-Zell-Kontakte wirken oder im Plasma zirkulieren. Sie binden zudem an die extrazelluläre Matrix, um Nischen zu bilden, an die sich Blutstamm- und Vorläuferzellen binden. Die Wachstumsfaktoren können die Zellproliferation auslösen, aber auch die Differenzierung und Reifung anregen, eine Apoptose verhindern sowie die Funktion reifer Zellen beeinflussen (Abb. 1-5).

Abbildung 1-5: Wachstumsfaktoren können die Proliferation früher Knochenmarkzellen stimulieren, die Differenzierung zu einzelnen Zelltypen steuern, die Zellreifung anregen, die Apoptose hemmen oder die Funktion reifer, sich nicht teilender Zellen beeinflussen. Das wird hier am Beispiel von G-CSF für eine frühe myeloische Vorläuferzelle und einen Neutrophilen veranschaulicht. G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor.

Sie haben einige gemeinsame Eigenschaften (Tab. 1-2) und agieren in unterschiedlichen Stadien der Hämatopoese (Tab. 1-3, Abb. 1-6). Stromazellen sind die Hauptquelle von Wachstumsfaktoren – außer Erythropoetin, das zu 90% in den Nieren synthetisiert wird, und Thrombopoetin, das hauptsächlich in der Leber gebildet wird. Ein wichtiges Merkmal der Wirkung von Wachstumsfaktoren ist, dass sich 2 oder mehrere Faktoren zusammenschließen können, um eine bestimmte Zelle zur Proliferation oder Differenzierung anzuregen. Zudem kann die Wirkung eines Wachstumsfaktors auf eine Zelle die Produktion eines anderen Wachstumsfaktors oder Wachstumsfaktor-Rezeptors anregen. Der Stammzellfaktor (SCF) und der FLT3-Ligand (FLT3-L) wirken lokal auf die pluripotenten Stammzellen und auf die frühen myeloischen und lymphatischen Vorläuferzellen (Abb. 1-6). Interleukin-3 (IL-3) und der Granulozyten-Makrophagen-­Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) sind multipotente Wachstumsfaktoren mit überlappender Aktivität. G-CSF und Thrombopoetin verbessern die Wirkung von SCF, FLT3-L, IL-3 und GM-CSF auf die Lebensdauer und die Differenzierung der frühen hämatopoetischen Zellen.

Tabelle 1-2: Allgemeine Merkmale myeloischer und lymphatischer Wachstumsfaktoren.

Tabelle 1-3: Hämatopoetische Wachstumsfaktoren.

Abbildung 1-6: Bedeutung von Wachstumsfaktoren für die normale Hämatopoese. Zahlreiche Wachstums­faktoren wirken auf die frühen Stamm- und Vorläuferzellen des Knochenmarks. EPO = Erythropoetin; PSC = pluripotente Stammzelle; SCF = Stammzellfaktor; TPO = Thrombopoetin; FLT3-L = FLT3-Ligand (weitere Abkürzungen Abb. 1-2).

Gemeinsam sorgen diese Faktoren dafür, dass ein Pool hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen erhalten bleibt; Faktoren, die in späteren Stadien wirksam sind, wie Erythropoetin, G-CSF, M-CSF (Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), IL-5 und Thrombopoetin, steigern dann, in Reaktion auf die Bedürfnisse des Körpers, die Bildung der einen oder anderen Zelllinie. Die Bildung von Granulozyten und Monozyten beispielsweise kann bei einer Infektion oder Entzündung durch Freisetzung von IL-1 und Tumornekrosefaktor (TNF) angeregt werden. Diese wiederum regen dann die Stromazellen an, in einem interagierenden Netzwerk Wachstumsfaktoren zu produzieren (Abb. 8-4). Im Gegensatz dazu können Zytokine wie der transformierende Wachstumsfaktor β(TGF-β) und Interferon γ (IFNγ) eine negative Wirkung auf die Hämatopoese ausüben. Sie spielen eventuell eine Rolle bei der Entwicklung der aplastischen Anämie (S. 324).

1.6Wachstumsfaktor-Rezeptoren undSignaltransduktion

Die biologischen Wirkungsweisen von Wachstumsfaktoren werden durch spezifische Rezeptoren, die sich auf Zielzellen befinden, vermittelt. Viele Rezeptoren (z.B. Erythropoetin-Rezeptor [Epo-R], GM-CSF-R) ent­stammen der Hämatopoetin-Rezeptor-Superfamilie und vereinigen sich (dimerisieren) nach Bindung ihres Liganden.

Die Dimerisierung des Rezeptors führt zur Aktivierung einer komplexen Reihe intrazellulärer Signal­transduktionswege. Drei wesentliche Signalwege sind

JAK/STAT (Januskinase/Signal Transducers and Activators of Transcription), MAP-Kinase (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) und PI3-Kinase (Phosphatidylinositol-3-Kinase) (Abb. 1-7, Abb. 15-2).

Abbildung 1-7: Kontrolle der Hämatopoese durch Wachstumsfaktoren. Die Faktoren wirken auf Zellen, welche die entsprechenden Rezeptoren exprimieren. Die Bindung eines Wachstumsfaktors an den entsprechenden Rezeptor aktiviert die Signalwege von JAK/STAT (JAK = Januskinase; STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription), MAP-Kinase (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) und PI3-Kinase (PI3 = Phosphatidylinositol 3) (Abb. 15-2). Dies führt zur transkriptionellen Aktivierung spezifischer Gene. E2F ist ein Transkriptionsfaktor, der zum Übergang der Zelle von der G1- in die S-Phase benötigt wird. E2F wird durch das Tumorsuppressorgen Rb (Retinoblastom) gehemmt, das indirekt durch p53 aktiviert werden kann. Die Synthese und der Abbau verschiedener Zykline regt die Zelle dazu an, die verschiedenen Phasen des Zellzyklus zu durchlaufen. Die Wachstumsfaktoren können auch durch Aktivierung von PKB (Proteinkinase B) die Apoptose hemmen.

Die JAK-Proteine sind eine Familie von 4 tyrosinspezifischen Proteinkinasen, die zu den intrazellulären Domänen der Wachstumsfaktor-Rezeptoren gehören (Abb. 1-7). Gleichzeitig bindet ein Wachstumsfaktormolekül an die extrazellulären Domänen von 2 oder 3 Rezeptormolekülen, was zur Aggregation dieser Moleküle führt. Die Aggregation der Rezeptoren löst die Aktivierung der Januskinasen aus, die dann eine Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie bewirken. Dies führt zu einer Dimerisierung und Verlagerung (Translokation) dieser Moleküle vom zellulären Zytoplasma durch die Kernmembran in den Zellkern. Innerhalb des Zellkerns aktivieren die STAT-Dimere die Transkription spezifischer Gene. Ein Modell für die Kontrolle der Genexpression durch einen Transkriptionsfaktor ist in Abbildung 1–8 dargestellt. Die Entdeckung einer aktivierenden Mutation des Gens JAK2 als Ursache der Polycythaemia rubra vera macht die klinische Bedeutung dieses Signalwegs deutlich (s.a. Tab. 15-1).

Abbildung 1-8: Modell für die Kontrolle der Genexpression durch einen Transkriptionsfaktor. Die DNA-Bindungsdomäne eines Transkriptionsfaktors bindet eine spezifische Enhancer-Sequenz, die einem Strukturgen angelagert ist. Die Transaktivierungsdomäne bindet dann ein Molekül der RNA-Polymerase und erweitert so die Bindung bis zur TATA-Box. Die RNA-Polymerase beginnt nun die Transkription des Strukturgens, um eine Messenger-RNA (mRNA) zu bilden. Die Translation der mRNA durch die Ribosomen führt zur Bildung des Proteins, das durch das betreffende Gen codiert wird.

JAK kann zudem den MAP-Kinase-Signalweg aktivieren, der durch das retikuläre Aktivierungssystem (RAS) reguliert wird und die Proliferation kontrolliert.

PI3-Kinasen phosphorylieren Inositollipide, die ein breites Spektrum an nachgeschalteten Effekten haben, u.a. die Aktivierung von Proteinkinase B (PKB), die zur Hemmung der Apoptose führt und weitere Effekte hat (Abb. 1-7, Abb. 15-2). Verschiedene Domänen des intrazellulären Rezeptorproteins könnten Signale für die verschiedenen, durch Wachstumshormone vermittelten Prozesse (z.B. Proliferation oder Hemmung der Apoptose) übertragen.

Eine zweite, kleinere Gruppe von Wachstumshormonen, zu der SCF, FLT-3L und M-CSF gehören (Tab. 1-3), binden an Rezeptoren, die über eine den Immunglobulinen ähnliche extrazelluläre Domäne verfügen, welche über eine transmembranäre Brücke mit einer zytoplasmatischen Tyrosinkinase-Domäne verbunden ist. Die Bindung von Wachstumshormonen führt zu einer Dimerisierung dieser Rezeptoren und nachfolgend zu einer Aktivierung der Tyrosinkinase-Domäne. Die Phosphorylierung von Tyrosin-Residuen im Rezeptor selbst bewirkt die Bildung von Bindungsstellen für Signalproteine, die komplexe Kaskaden biochemischer Ereignisse initiieren, welche wiederum zu Veränderungen in der Genexpression und Zellproliferation sowie zur Hemmung der Apoptose führen.

1.7Adhäsionsmoleküle

Eine große Gruppe von Glykoproteinmolekülen, die als Adhäsionsmoleküle bezeichnet werden, vermittelt die Bindung von Vorläuferzellen des Knochenmarks, Leukozyten und Thrombozyten an verschiedene Bestandteile der extrazellulären Matrix, an das Endothel, an andere Oberflächen und untereinander. Die Adhäsionsmoleküle auf der Oberfläche der Leukozyten werden als Rezeptoren bezeichnet, die mit Proteinen, sog. Liganden, auf der Oberfläche von Zielzellen wie dem Endothel interagieren. Adhäsionsmoleküle sind wichtig für die Entwicklung und Erhaltung von Entzündungs- und Immunreaktionen sowie für die Interaktion von Thrombozyten und Leukozyten mit der Gefäßwand.

Das Expressionsmuster von Adhäsionsmolekülen auf Tumorzellen könnte deren Verhalten bei der Ausbreitung und Lokalisation in Geweben bestimmen. Dies betrifft z.B. das – follikuläre oder diffuse – Metastasierungsmuster von Karzinomzellen oder Non-Hodgkin-Lymphomzellen. Die Adhäsionsmoleküle könnten auch darüber bestimmen, ob Zellen im Blut zirkulieren oder an das Gewebe gebunden bleiben. Sie könnten auch, zumindest teilweise, einen Einfluss darauf haben, ob Tumorzellen für die körpe­reigenen Immunabwehrmechanismen empfänglich sind.

1.8Zellzyklus

Der Zellteilungszyklus, der im Allgemeinen eher als Zellzyklus bezeichnet wird, ist ein komplexer Prozess im Zentrum der Hämatopoese. Zudem ist die Dysregulation der Zellproliferation der Schlüssel zur Entwicklung maligner Erkrankungen.

Der Zellzyklus dauert je nach Gewebe unterschiedlich lang, doch die grundlegenden Prinzipien bleiben konstant. Beim Zellzyklus unterscheidet man eine Mitosephase (M-Phase), in der sich die Zelle teilt, von der Interphase, in der die Chromosomen verdoppelt werden und das Zellwachstum stattfindet, bevor sie sich teilt (Abb. 1-7). Die M-Phase ist unterteilt in

die klassische Mitose mit der Kernteilung und die Zytokinese mit der Zellteilung.

Die Interphase ist in 3 Hauptphasen unterteilt:

eine G1-Phase, in der die Replikation der Zelle beginnt, eine S-Phase, in der sich der DNA-Gehalt verdoppelt und die Chromosomen repliziert werden, und eine G2-Phase, in der die Zellorganellen reproduziert werden und das Zytoplasmavolumen zunimmt.

Ruhen die Zellen vor der Teilung, treten sie in einen G0-Zustand ein, in dem sie lange Zeit verbleiben können. Die Anzahl der Zellen in jeder Phase des Zellzyklus kann durch chemische oder radioaktive Markierung der Zellen in neu gebildeter DNA oder mithilfe der Durchflusszytometrie ermittelt werden.

Der Zellzyklus wird an 2 Kontrollpunkten (Checkpoints) geprüft. Sie fungieren als Bremsen, um den Teilungsprozess am Ende der G1- und G2-Phase zu koordinieren. Diese Checkpoints werden ihrerseits von 2 Klassen von Molekülen kontrolliert, den Zyklin-abhängigen Proteinkinasen (CDK), die nachgeschaltete Zielproteine phosphorylieren, und den Zyklinen, die an CDK binden und ihre Aktivität regulieren. Ein Beispiel für die wichtige Bedeutung dieser Systeme ist das Mantelzell-Lymphom, das aus der konstitutiven Aktivierung von Zyklin D1 infolge einer chromosomalen Translokation resultiert (S. 301).

1.9Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktoren regulieren die Genexpression, indem sie die Transkription spezifischer Gene oder Genfamilien kontrollieren (Abb. 1-8). In der Regel enthalten sie mindestens 2 Domänen:

eine DNA-Bindungsdomäne, wie der Leucin-Zipper oder das Helix-Loop-Helix-Motiv, das an eine spezifische DNA-Sequenz bindet, und eine Aktivierungsdomäne, die zur Bindung des Transkriptionskomplexes an einen Genpromotor beiträgt.

Mutationen, Deletionen und Translokationen von Transkriptionsfaktoren liegen vielen hämatologischen Neoplasien zugrunde (Kap. 11).

1.10Epigenetik

Die Epigenetik befasst sich mit DNA- und Chromatinveränderungen, welche die Genexpression anders beeinflussen als Veränderungen der DNA-Sequenz.

Zelluläre DNA wird gepackt, indem sie um sog. Histone, eine Gruppe spezialisierter Kernproteine, gewickelt wird. Dieser dicht gepackte DNA-Protein-Komplex wird als Chromatin bezeichnet. Damit der DNA-Code gelesen werden kann, müssen sich Transkriptionsfaktoren und andere Proteine physisch an DNA binden. Histone agieren dabei als Wächter der Genexpression. Sie können durch Methylierung, Azetylierung und Phosphorylierung modifiziert werden, was zu einer gesteigerten oder verringerten Genexpression und somit zu Veränderungen im Zellphänotyp führen kann.

Zur Epigenetik gehören aber auch Veränderungen der DNA selbst. Ein Beispiel hierfür ist die Methylierung, die die Genexpression in normalen und tumorösen Geweben reguliert. Die Methylierung von Cytosin-Residuen zu Methylcytosin führt zur Hemmung der Gentranskription. Die Gene DNMT3A und DNMT3B sind an der Methylierung und TET1, TET2, TET3 sowie IDH1 und IDH2 an der Hydroxylierung und deshalb am Abbau von Methylzytosin und an der Wiederaufnahme der Genexpression beteiligt (Abb. 16-1). Diese Gene sind bei malignen myeloischen Erkrankungen häufig mutiert (Kap. 13, Kap. 15, Kap. 16).

1.11Apoptose

Apoptose ist der programmierte Prozess eines physiologischen Zelltodes, bei dem individuelle Zellen dazu veranlasst werden, intrazelluläre Proteine zu aktivieren, die zum Tod der Zelle führen. Morphologisch ist sie durch eine Zellschrumpfung, durch Kondensation des Kernchromatins, Fragmentierung des Kerns und Aufspaltung der DNA zwischen den Nukleosomen gekennzeichnet. Es handelt sich um einen Vorgang, der für die Erhaltung der Homöostase von Geweben der Blutbildung und Lymphopoese relevant ist.

Die Apoptose resultiert aus der Wirkung intra­zellulärer Zysteinproteasen, sog. Caspasen, die nach der Aufspaltung der DNA aktiviert werden und zur Verdauung der DNA durch Endonuklease und zum Zerfall des zellulären Skeletts führen (Abb. 1-9). ­Caspasen können über 2 wichtige Wege aktiviert werden:

Der erste ist durch Signaltransduktionsmechanismen gekennzeichnet, die durch Membranproteine wie Fas oder TNF-Rezeptor über ihre intrazellulären, für den Zelltod verantwortlichen Domänen ausgelöst werden. Ein Beispiel für diesen Mechanismus sind aktivierte zytotoxische T-Zellen, die den Fas-Liganden exprimieren, welcher die Apoptose in Zielzellen auslöst. Der zweite Weg beginnt mit der Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien. Cytochrom c bindet an APAF-1, das nachfolgend Caspasen aktiviert. Über diesen Weg können DNA-Schäden, die durch Bestrahlung oder Chemotherapie verursacht werden, die Apoptose auslösen.

Abbildung 1-9: Apoptose. Die Apoptose wird durch 2 wichtige Stimuli ausgelöst, entweder über eine Signalübertragung durch Rezeptoren auf der Zellmembran wie FAS oder Tumornekrosefaktor (TNF) oder über die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien. Membranrezeptoren signalisieren die Apoptose durch eine intrazelluläre Todesdomäne. Dies führt zur Aktivierung von Caspasen, welche die DNA verdauen. Cytochrom c bindet an das Zytoplasmaprotein APAF-1, was zu einer Aktivierung von Caspasen führt. Das intrazelluläre Verhältnis von Apoptose-fördernden (z.B. BAX) und Apoptose-hemmenden (z.B. BCL-2) Mitgliedern der BCL-2-Proteine könnte die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien beeinflussen. Wachstumsfaktoren erhöhen den BCL-2-Spiegel und hemmen dadurch die Freisetzung von Cytochrom c. DNA-Schäden hingegen heben durch Aktivierung von p53 den BAX-Spiegel an und erhöhen damit die Freisetzung von Cytochrom c.

Das Protein p53 spielt bei der Erkennung von DNA-Schäden eine wichtige Rolle. Es aktiviert die Apoptose, indem es den BAX-Spiegel in der Zelle erhöht, der dann die Freisetzung von Cytochrom c steigert (Abb. 1-9). Es blockiert außerdem den Zellzyklus, um die Teilung der geschädigten Zellen zu stoppen (Abb. 1-7). Der zelluläre p53-Spiegel wird durch ein zweites Protein, MDM2, streng kontrolliert. Nach ihrem Absterben weisen die apoptotischen Zellen Moleküle auf, die zu ihrer Aufnahme durch Makrophagen führen.

Ebenso wie es Moleküle gibt, welche die Apoptose vermitteln, gibt es etliche intrazelluläre Proteine, welche die Zellen vor der Apoptose schützen. Das am besten beschriebene Beispiel ist BCL-2. BCL-2 ist der Prototyp einer ganzen Familie von verwandten Proteinen, von denen einige die Apoptose hemmen, und einige, wie BAX, die Apoptose fördern. Das intrazelluläre Verhältnis von BAX zu BCL-2 bestimmt die relative Empfänglichkeit von Zellen für die Apoptose (es bestimmt z.B. die Lebensdauer von Thrombozyten) und kann durch die Regulierung der Cytochrom-c-Freisetzung aus den Mitochondrien wirksam werden. Viele genetische Veränderungen, die mit malignen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, führen zu einer verminderten Apoptoserate und damit zu einer längeren Lebensdauer der Zellen. Das deutlichste Beispiel hierfür ist die beim follikulären Lymphom auftretende t(14;18)-Translokation mit einer Verlagerung des BCL-2-Gens in die Region der Immunglobulin-Schwerketten-Gene (S. 299). Die übermäßige Expression des BCL-2-Proteins macht die malignen B-Zellen weniger empfänglich für die Apoptose. Die Apoptose ist das normale Schicksal der meisten B-Zellen, die in den lymphatischen Keimzentren einen Selektionsprozess durchlaufen.

Mehrere Translokationen wie t(9;22), t(1;14) und t(15;17), die zur Bildung von Fusionsproteinen führen, bewirken auch eine Hemmung der Apoptose (Kap. 11). Außerdem sind häufig Gene mutiert, die Proteine codieren, welche an der Vermittlung der Apoptose nach DNA-Schäden beteiligt sind (wie p53 und ATM). Diese mutierten Gene sind deshalb bei malignen hämatopoetischen Erkrankungen inaktiviert.

Eine Nekrose ist das Absterben von Zellen. Ursache hierfür kann eine Ischämie, ein chemisches Trauma oder eine Hyperthermie sein. Die Zellen schwellen, und die Plasmamembran ist nicht mehr intakt. In der Regel kommt es aufgrund des Austritts von Zellinhalt zu entzündlichen Infiltraten. Autophagie ist die Verdauung von Zellorganellen durch Lysosome. Sie ist eventuell am Zelltod beteiligt, manchmal jedoch auch am Überleben der Zelle durch die Wiederverwertung von Nährstoffen.

Zusammenfassung

Ausgangspunkt für die Bildung von Blutzellen (Hämatopoese) sind pluripotente Blutstammzellen im Knochenmark. Aus diesen Stammzellen entwickeln sich Vorläuferzellen, die nach Zellteilungen und Zelldifferenzierungen Erythrozyten, Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile und Basophile), Monozyten, Thrombozyten sowie B- und T-Lymphozyten bilden.Bei einem gesunden Erwachsenen beansprucht hämatopoetisches Gewebe etwa 50% des Knochenmarkraums, und die Hämatopoese ist auf das Achsenskelett begrenzt. Bei Säuglingen und Kleinkindern dehnt sich das hämatopoetische

Gewebe auch in den langen Röhrenknochen von Armen und Beinen aus.

Blutstammzellen befinden sich im Knochenmark in Nischen, die von Stromazellen gebildet werden, und sie zirkulieren im Blut.Wachstumsfaktoren binden an spezifische Zellrezeptoren und aktivieren eine Kaskade von Phosphorylierungen im Zellkern. Transkriptionsfaktoren übermitteln die Botschaft zur Anregung von Zellteilung, Zelldifferenzierung und funktioneller Aktivität oder zur Hemmung der Apoptose an die Gene, die dazu „angeschaltet“ werden müssen.Adhäsionsmoleküle sind eine große Gruppe von Glykoproteinen, die die Bindung von Vorläuferzellen des Knochenmarks, reifen Leukozyten und Thrombozyten an die extrazelluläre Matrix, das Endothel und untereinander vermitteln.Die Epigenetik befasst sich mit DNA- und Chromatinveränderungen, welche die Genexpression anders beeinflussen als Veränderungen der DNA-Sequenz. Zwei wichtige Beispiele sind die Histonmodifikation und die DNA-Methylierung. Sie sind für die Hämatopoese und für die Entstehung maligner hämatologischer Erkrankungen von Bedeutung.Transkriptionsfaktoren sind Moleküle, die an DNA binden und die Transkription spezifischer Gene und Genfamilien kontrollieren.Die Apoptose ist der programmierte Prozess eines physiologischen Zelltodes, der durch die Aktivierung von Caspasen ausgelöst wird. Das intrazelluläre Verhältnis von proapoptotischen Proteinen (wie BAX) zu antiapoptotischen Proteinen (wie BCL-2) bestimmt die Empfänglichkeit der Zelle für die Apoptose.

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2Erythropoese und allgemeine Aspekte von Anämien

Hauptthemen

BlutzellenErythropoetinHämoglobinErythrozytenstoffwechselErythrozytenmembranklinische Merkmale von AnämienKlassifikation von Anämien und LaborbefundeBeurteilung der Erythropoese

2.1Blutzellen

Alle zirkulierenden Blutzellen entstammen pluripotenten Blutstammzellen des Knochenmarks. Sie sind in 3 Hauptformen unterteilt: Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten. Am zahlreichsten sind die Erythrozyten, die auf den Transport von Sauerstoff aus der Lunge in die Gewebe und von Kohlendioxid in die entgegengesetzte Richtung spezialisiert sind (Tab. 2-1). Sie haben eine Lebensdauer von 4 Monaten, wohingegen die kleinsten Blutzellen, die an der Blutgerinnung beteiligten Thrombozyten, nur 10 Tage im Blut zirkulieren. Zu den Leukozyten zählen 4 verschiedene Arten von Phagozyten – Neutrophile, Eosinophile, Basophile und Monozyten –, die Schutz vor Infektionen durch Bakterien und Pilze bieten, sowie Lymphozyten, zu denen die B-Zellen zählen, die an der Bildung von Antikörpern beteiligt sind, und die T-Zellen (CD4-Helferzellen und CD8-Suppressorzellen), die für die Immunabwehr und den Schutz vor Viren und anderen fremden Zellen zuständig sind. Leukozyten haben eine unterschiedlich lange Lebensdauer (Tab. 2-1).

Abbildung 2-1: Automatisches Zellzählgerät (aus Mehta AB, Hoffbrand AV. Haematology at a Glance. 4. Auflage 2014. Abdruck mit Genehmigung von John Wiley & Sons).

Tabelle 2-1: Blutzellen.

Erythrozyten und Thrombozyten werden quantifiziert und ihr Durchmesser und andere Parameter mit einem automatischen Zellzählgerät bestimmt (Abb. 2-1)

3Hypochrome Anämien

Hauptthemen

Eisen in der Nahrung und im StoffwechselEisenresorptionEisenmangelUrsachen für einen EisenmangelLaborbefundeTherapieAnämie bei chronischen Erkrankungensideroblastische Anämie

Eisen ist eines der häufigsten Elemente in der Erdkruste, und doch ist Eisenmangel die häufigste Ursache für eine Anämie, unter der weltweit etwa 500 Millionen Menschen leiden. Besonders häufig ist sie in Regionen, in denen die Menschen ein geringes Einkommen haben wie in Afrika südlich der Sahara oder Südasien. Dort ist die Qualität der Ernährung teilweise schlecht und es besteht die Gefahr von parasitären Erkrankungen (z.B. Hakenwurmkrankheit oder Schistosomiasis), die Blutungen verursachen und damit zu einem Eisenverlust führen. Außerdem ist der Körper nur begrenzt fähig, Eisen aufzunehmen. Eisenmangel ist die Hauptursache für eine mikrozytär-hypochrome Anämie, bei der die beiden Erythrozytenparameter MCV (mittleres korpuskuläres Volumen) und MCH (mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt) erniedrigt sind und der Blutausstrich kleine (mikrozytäre) und blasse (hypochrome) Erythrozyten zeigt. Dieses Erscheinungsbild entsteht durch einen Defekt bzw. Mangel in der Hämoglobinsynthese (Abb. 3-1). Die wichtigsten Differenzialdiagnosen für mikrozytär-hypochrome Anämien sind die Thalassämie (Kap. 7) und die Anämien bei chronischen Erkrankungen, die in diesem Kapitel besprochen werden.

Abbildung 3-1: Ursachen einer hypochromen mikrozytären Anämie. Dazu gehören Eisenmangel oder eine ungenügende Eisenfreisetzung aus den Makrophagen ins Serum (Anämien im Rahmen von chronischen Entzündungen oder malignen Erkrankungen), das Versagen der Protoporphyrinsynthese (sideroachrestische Anämie) oder der Globinsynthese (α- oder β-Thalassämie). Auch Blei hemmt die Häm- und Globinsynthese.

3.1Eisen in der Nahrung und im Stoffwechsel

3.1.1 Verteilung und Transport von Eisen im Körper

Transport und Speicherung von Eisen werden im Wesentlichen durch 3 Proteine vermittelt: Transferrin, Transferrinrezeptor 1 (TfR1) und Ferritin.

Ein Transferrinmolekül kann bis zu 2 Eisenatome enthalten. Transferrin transportiert Eisen in Gewebe, die über Transferrinrezeptoren verfügen. Dazu gehören insbesondere die Erythroblasten im Knochenmark, die das Eisen in Hämoglobin einbauen. Transferrin wird dann weiterverwendet. Am Ende ihrer Lebensspanne werden Erythrozyten in den Makrophagen des retikulohistiozytären Systems abgebaut. Das Eisen wird aus dem Hämoglobin freigesetzt, gelangt in das Plasma und liefert den Hauptbestandteil des an Transferrin gebundenen Eisens. Nur ein kleiner Anteil des im Plasma an Transferrin gebundenen Eisens stammt aus Eisen in der Nahrung, das im Duodenum und Jejunum resorbiert wird (Abb. 3-2).

Abbildung 3-2: Eisen­tageszyklus. Der größte Teil des körpereigenen Eisens ist im zirkulierenden ­Hämoglobin enthalten (Tab. 3-1) und wird nach dem Absterben der Ery­throzyten zur Hämoglobinsynthese wiederverwendet. Eisen wird aus den Makrophagen an Plasmatransferrin abgegeben und ­gelangt so in die Erythroblasten des Knochenmarks. Die Eisenresorption reicht normalerweise ­gerade aus, um die Eisenverluste auszugleichen. Die gestrichelte Linie zeigt eine ineffektive Erythro­poese an.

Eine gewisse Menge Eisen wird in den Makrophagen als Ferritin und Hämosiderin gespeichert, wobei die Menge entsprechend dem Eisenstatus im Körper stark variiert:

Ferritin ist ein wasserlöslicher Protein-Eisen-Komplex. Es setzt sich aus einer äußeren Proteinhülle (Apoferritin), die aus 22 Untereinheiten besteht, und einem Eisen-Phosphat-Hydroxid-Kern zusammen. Eisen macht bis zu 20% seines Gewichts aus, und es ist unter dem Lichtmikroskop nicht sichtbar.Hämosiderin ist ein nicht löslicher Protein-Eisen-Komplex unterschiedlicher Zusammensetzung und einem Gewichtsanteil an Eisen von etwa 37%. Es stammt aus einem partiellen lysosomalen Abbau von Ferritinmolekülen und ist in Makrophagen und anderen Zellen nach Berliner-Blau-Färbung im Lichtmikroskop sichtbar (Abb. 3-10).

Eisen in Ferritin und Hämosiderin ist dreiwertig (Fe3+) und wird nach Reduktion auf die zweiwertige Form (Fe2+) mobilisiert. Ein kupferhaltiges Enzym, Caeruloplasmin, katalysiert die Oxidation der zweiwertigen zur dreiwertigen Form, die an Plasmatransferrin gebunden werden kann.

Eisen ist auch im Muskel in Form von Myoglobin enthalten und kommt in den meisten Körperzellen als Bestandteil eisenhaltiger Enzyme (z.B. Zytochrome oder Katalase) vor (Tab. 3-1). Bei Eisenmangelzuständen ist die Verminderung dieser Eisenvorräte im Gewebe weniger wahrscheinlich als der Rückgang von Hämosiderin, Ferritin und Hämoglobin, doch kann eine gewisse Verringerung dieser hämhaltigen Enzyme auftreten.

Tabelle 3-1: Verteilung des körpereigenen Eisens.

Regulation der Synthese von Ferritin und Transferrinrezeptor 1

Die Spiegel von Ferritin, TfR1, δ-Aminolävulinat­synthase (ALA-S) und divalentem Metallionentransporter 1 (DMT1) sind an den Eisenstatus gekoppelt, sodass eine Eisenüberladung zu einem Anstieg von Ferritin im Gewebe und zu einem Abfall von TfR1 und DMT1 führt, während bei einem Eisenmangel Ferritin und ALA-S erniedrigt und TfR1 erhöht sind. Diese Koppelung entsteht durch die Bindung eines Eisenregulationsproteins (IRP) an Eisenreaktionselemente (IRE) auf den Ferritin-, TfR1-, ALA-S- und DMT1-mRNA-Molekülen. Ein Eisenmangel erhöht die Fähigkeit von IRP, an IRE zu binden, wohingegen eine Eisenüberladung diese vermindert. Der Ort der Bindung von IRP an IRE – ob dem codierenden Gen vorgeschaltet (5′) oder nachgeschaltet (3′) – bestimmt, ob die Menge an mRNA und somit an produziertem Protein gesteigert oder reduziert wird (Abb. 3-3). Eine vorgeschaltete Bindung verringert die Translation, während eine nachgeschaltete Bindung die mRNA stabilisiert und die Translation und somit die Proteinsynthese erhöht.

Wenn das Eisen im Plasma erhöht und Transferrin mit Eisen gesättigt sind, wird die Menge an Eisen, die zu den Parenchymzellen (die Zellen von Leber, en­dokrinen Organen und Herz) transportiert wird, gesteigert. Genau dies ist die Basis der pathologischen Veränderungen, die mit Eisenspeicherkrankheiten assoziiert sind. Im Plasma kann sich auch freies Eisen befinden, das für verschiedene Organe toxisch ist (Kap. 4).

Hepcidin

Hepcidin ist ein Polypeptid, das von den Leberzellen produziert wird. Es ist ein wichtiger hormoneller Regulator der Eisenhomöostase (Abb. 3-4a).

Abbildung 3-3: Regulation der Expression von Transferrinrezeptor 1 (TfR1), divalentem Metallionentransporter 1 (DMT1) und Ferritin durch Eisenregulationsproteine (IRP), die auf die intrazellulären Eisenspiegel reagieren. IRP sind in der Lage, an Stammschleifenstrukturen zu binden, sog. Eisenreaktionselemente (IRE). Die Bindung von IRP an IRE in der nicht translatierten Region am 3’-Ende der TfR1- und DMT1-mRNA führt zu einer Stabilisierung der mRNA und zu einer erhöhten Proteinsynthese; demgegenüber vermindert die Bindung von IRP an IRE in der nicht translatierten Region am 5’-Ende der Ferritin- und ALA-S-mRNA (ALA-S = δ-Aminolävulinat­synthase) die Translation. IRP können in 2 Zuständen auftreten: Ist der Eisenspiegel hoch, binden IRP Eisen und weisen eine verminderte Affinität zu IRE auf, ist er dagegen niedrig, binden mehr IRP an IRE. Auf diesem Weg wird die Synthese von TfR, ALA-S, DMT1 und Ferritin an die physiologischen Bedürfnisse angepasst.

Abbildung 3-4:(a) Hepcidin verringert die Resorption und Freisetzung von Eisen aus den Makrophagen, indem es den Abbau von Ferroportin (FPN) anregt. Die Hepcidinsynthese ist bei einer Sättigung von Transferrin mit Eisen und bei Entzündungen erhöht, bei einer gesteigerten Erythropoese, einem erhöhten Erythropoetinspiegel, Hypoxie und Matriptase jedoch vermindert. (b) Wahrscheinlicher Mechanismus, durch den der Grad der Sättigung von Transferrin mit Eisen die Hepcidinsynthese beeinflusst. BMP (Bone Morphogenetic Protein; knochenmorphogenetisches Protein) stimuliert die Hepcidinsynthese; dies wird durch die Bindung von HJV (Hämojuvelin) an BMP verstärkt. Eisenbeladenes Transferrin konkurriert mit dem Transferrinrezeptor 1 (TfR1) um die Bindung an HFE. Je mehr eisenbeladenes Transferrin vorhanden ist, desto weniger ist TfR1 an HFE gebunden und desto mehr HFE ist für die Bindung am Transferrinrezeptor 2 (TfR2) verfügbar. Der HFE-TfR2-Komplex fördert die Bindung von HJV an BMP und damit die Hepcidinsynthese. Geringe Konzentrationen von eisenbeladenem Transferrin (wie bei einem Eisenmangel) ermöglichen die Bindung von HFE an TfR1. Dadurch wird die Menge an HFE, die an TfR2 binden kann, verringert und somit die Bindung von HJV an BMP und nachfolgend die Sekretion von Hepcidin vermindert. HFE fördert zudem direkt die Expression von BMP, mutiertes HFE (Kap. 4) jedoch hemmt die Expression von BMP.

Wirkung

Hepcidin hemmt die Freisetzung von Eisen aus den Makrophagen und aus den Darmepithelzellen durch seine Interaktion mit dem transmembranären Eisenexporter Ferroportin. Es beschleunigt den Abbau von Ferroportin-mRNA. Ein erhöhter Hepcidinspiegel hat daher einen erheblichen Einfluss auf den Stoffwechsel des Eisens, weil er seine Resorption und Freisetzung aus den Makrophagen vermindert.

Kontrolle der Hepcidinexpression

Membrangebundenes Hämojuvelin (m-HJV) ist ein Korezeptor mit einem knochenmorphogenetischen Protein (Bone Morphogenic Protein, BMP), das die Expression von Hepcidin stimuliert (Abb. 3-4b). Ein Komplex zwischen dem Hämochromatose-Gen HFE und dem Transferrinrezeptor 2 (TfR2) fördert die Bindung von HJV an BMP. Die Menge der HFE-TfR2-Komplexe wird durch den Grad der Sättigung von Transferrin mit Eisen bestimmt. Eisenbeladenes Transferrin konkurriert mit TfR1 um die Bindung an HFE. Je mehr eisenbeladenes Transferrin vorhanden ist, desto weniger TfR1 ist an HFE gebunden und desto mehr HFE ist für die Bindung an TfR2 verfügbar, wodurch die Hepcidinsynthese erhöht wird. Geringe Konzentrationen von eisenbeladenem Transferrin (wie bei einem Eisenmangel) ermöglichen die Bindung von HFE an TfR1, wodurch die Menge an HFE, die an TfR2 binden kann, verringert und dadurch die Sekretion von Hepcidin vermindert wird. HFE steigert auch die Expression von BMP und erhöht damit direkt die Hepcidinsynthese.

Matriptase-2 vermittelt die Spaltung von membrangebundenem HJV. Bei einem Eisenmangel führt eine vermehrte Matriptaseaktivität daher zu einer verminderten Hepcidinsynthese. Erythroblasten sezernieren 2 Proteine, Erythroferron und GDF-15 (Growth Differentiation Factor 15), welche die Sekretion von Hepcidin unterdrücken. Bei Störungen mit einer erhöhten Zahl früher Erythroblasten im Knochenmark (z.B. bei Erkrankungen mit ineffektiver Erythropoese wie bei der Thalassaemia major) ist die Eisenresorption wegen der Unterdrückung der Hepcidinsekretion durch diese Proteine erhöht. Auch eine Hypoxie hemmt die Hepcidinsynthese, bei einer Entzündung hingegen regen Interleukin-6 (IL-6) und andere Zytokine die Hepcidinsynthese an (Abb. 3-4a).

3.1.2 Eisenzufuhr durch die Nahrung

Eisen kommt in der Nahrung in Form von Fe3+-Hydroxid, Fe3+-Proteinkomplexen und Hämproteinkomplexen vor. Der Eisengehalt und der resorbierte Eisenanteil variieren je nach Nahrungsmittel. Im Allgemeinen ist Fleisch und hier insbesondere Leber ein besserer Eisenlieferant als Gemüse, Eier oder Milchprodukte. Bei einer durchschnittlichen Ernährungsweise in westlichen Ländern beträgt die tägliche Eisenzufuhr 10–15 mg, von denen normalerweise nur 5–10% resorbiert werden. Dieser Prozentsatz kann bei einem Eisenmangel oder in der Schwangerschaft auf bis zu 20–30% ansteigen (Tab. 3-2), doch selbst unter diesen Bedingungen bleibt der größte Teil des in der Nahrung enthaltenen Eisens ungenutzt.

Tabelle 3-2: Eisenresorption.

3.1.3 Eisenresorption

Organisches Eisen in der Nahrung wird zum Teil als Häm resorbiert und zum Teil im Darm zu anorganischem Eisen abgebaut. Die Resorption von Eisen findet im Duodenum statt. Häm wird durch einen bisher noch nicht identifizierten Rezeptor auf der apikalen Membran der duodenalen Enterozyten resorbiert. Es wird dann abgebaut, um Eisen freizusetzen. Die Resorption von anorganischem Eisen wird durch Faktoren wie Säuren und reduzierende Substanzen begünstigt, die das Eisen im Darmlumen eher in zweiwertigem (Fe2+) als in dreiwertigem (Fe3+) Zustand halten (Tab. 3-2). Das Protein DMT1 (divalenter Metalltransporter 1) ist am Transfer von Eisen aus dem Darmvolumen durch die Mikrovilli der Enterozyten beteiligt (Abb. 3-5). Ferroportin an der basolateralen Oberfläche kontrolliert den Austritt von Eisen aus der Zelle in das Plasma der Pfortader. Die resorbierte Eisenmenge wird entsprechend dem körperlichen Bedarf dadurch reguliert, dass sich der Spiegel von DMT1 und Ferroportin ändert. Bei DMT1 geschieht dies durch den Mechanismus der IRP-/IRE-Bindung (Abb. 3-3) und bei Ferroportin durch Hepcidin (Abb. 3-4a).

Abbildung 3-5: Regulation der Eisenresorption. Das mit der Nahrung aufgenommene dreiwertige Eisen (Fe3+) wird in zweiwertiges Eisen (Fe2+) umgewandelt. Fe2+ wird mithilfe des divalenten Metallionentransporters 1 (DMT1) in die Enterozyten aufgenommen. Der Austritt von Eisen aus der Zelle in das Pfortaderplasma wird von Ferroportin kontrolliert. Es wird vor seiner Bindung an Transferrin im Plasma oxidiert. Häm wird nach der Bindung an sein Rezeptorprotein resorbiert.

Das an der apikalen Oberfläche vorhandene Enzym Ferrireduktase wandelt Eisen vom dreiwertigen (Fe3+) in den zweiwertigen (Fe2+) Zustand um, während an der basalen Oberfläche ein weiteres Enzym, Hephästin (Ferrioxidase) vor der Bindung an Transferrin die Umwandlung von Fe2+ in Fe3+ übernimmt.

3.1.4 Eisenbedarf

Die täglich zum Ausgleich von Verlusten und für Wachstumsvorgänge benötigte Eisenmenge unterliegt alters- und geschlechtsabhängigen Schwankungen; sie ist in der Schwangerschaft, bei Heranwachsenden und bei menstruierenden Frauen am höchsten (Tab. 3-3). Bei diesen Personengruppen ist die Wahrscheinlichkeit eines Eisenmangels besonders hoch, wenn es zu einem zusätzlichen Eisenverlust oder zu einer verminderten Eisenaufnahme über einen längeren Zeitraum kommt.

Tabelle 3-3: Geschätzter täglicher Eisenbedarf (mg/d).

3.2Eisenmangel

3.2.1 Klinische Merkmale

Wenn sich ein Eisenmangel entwickelt, wird zunächst das im retikulohistiozytären System gespeicherte Eisen (Hämosiderin und Ferritin) vollständig abgebaut (Abb. 3-6). Im Verlauf der Erkrankung kann der Patient allgemeine Symptome und Zeichen einer Anämie entwickeln (S. 31). Andere Symptome sind eine schmerzlose Glossitis, Mundwinkelrhagaden (Abb. 3-7b), brüchige Nägel mit Rillenbildung oder Hohlnägel (Koilonychie, Abb. 3–7a) sowie ungewöhnliche Nahrungsvorlieben (Pica-Syndrom). Die Ursachen der Epithelveränderungen sind unklar, könnten aber mit einer Verminderung der Eisendepots in eisenhaltigen Enzymen in Zusammenhang stehen. Bei Kindern ist ein Eisenmangel besonders gravierend, weil er zu Reizbarkeit, nachlassenden kognitiven Funktionen und zu einer Hemmung der psychomotorischen Entwicklung führen kann. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass oral oder parenteral zugeführtes Eisen die Müdigkeit bei nicht anämischen Frauen mit Eisenmangel (niedriger Ferritinspiegel im Serum) verringern kann.

Abbildung 3-6: Entstehung einer Eisenmangelanämie. Vor der Manifestation einer Anämie werden die Eisenvorräte im Retikuloendothelium (Makrophagen) vollkommen abgebaut. MCH = mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt; MCV = mittleres korpuskuläres Volumen.

Abbildung 3-7: Eisenmangelanämie. (a) Koilonychie mit typischen Hohlnägeln. (b) Mundwinkelrhagaden mit Riss- und Ulkusbildung in den Mundwinkeln.

3.2.2 Ursachen

In den entwickelten Ländern sind chronische Blutverluste insbesondere aus dem Uterus oder Gastrointestinaltrakt die Hauptursache für einen Eisenmangel (Tab. 3-4), wohingegen ein Nahrungsdefizit selten der alleinige Grund für einen Eisenmangel ist. Ein halber Liter Blut enthält etwa 250 mg Eisen, und trotz gesteigerter Eisenresorption aus der Nahrung, bereits im Frühstadium eines Eisenmangels, liegt bei chronischem Blutverlust gewöhnlich eine negative Eisenbilanz vor.

Tabelle 3-4: Ursachen für einen Eisenmangel.

Ein erhöhter Eisenbedarf in der Kindheit, Jugend, Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei menstruierenden Frauen trägt zu einem hohen Risiko einer Eisenmangelanämie bei diesen Personengruppen bei. Neugeborene verfügen über Eisenspeicher, wenn die Nabelschnur spät durchtrennt wurde und durch den Abbau überschüssiger Erythrozyten. Im Alter von 3 bis 6 Monaten entwickelt sich aufgrund des Wachstums tendenziell eine negative Eisenbilanz. Ab dem 6. Monat beugt die Zufuhr von Milchfertignahrung und gemischter Kost, besonders von mit Eisen angereicherten Nahrungsmitteln, einem Eisenmangel vor.

In der Schwangerschaft besteht ein erhöhter Eisenbedarf, da die Erythrozytenzahl der Mutter um etwa 35% zunimmt, 300 mg Eisen an den Fetus abgegeben werden und es bei der Geburt zu einem Blutverlust kommt. Obwohl mehr Eisen resorbiert wird, ist im 3. Trimenon oft eine Behandlung mit Eisen erforderlich, wenn der Hämoglobinspiegel (Hb) unter 100 g/l oder das mittlere korpuskuläre Volumen unter 82 fl fallen.

Eine Menorrhagie (Blutverlust von 80 ml oder mehr in jedem Zyklus) ist klinisch schwer beurteilbar, doch deuten der Abgang von Koageln, ein hoher Verbrauch an Binden und Tampons oder verlängerte Monatsblutungen auf einen übermäßigen Blutverlust hin.

Bei einem gesunden erwachsenen Mann dauert es etwa 8 Jahre, bis sich eine Eisenmangelanämie entwickelt, die auf eine schlechte Ernährung oder Malabsorption und dadurch bedingt auf eine vollständig fehlende Eisenaufnahme zurückzuführen ist. In den entwickelten Ländern sind eine nicht ausreichende Eisenaufnahme oder Malabsorption nur selten die einzige Ursache für eine Eisenmangelanämie. Eine gluteninduzierte Enteropathie, eine partielle oder totale Gastrektomie und eine atrophische Gastritis (häufig autoimmun bedingt und bei Infektionen mit Helicobacter pylori) können jedoch eine Prädisposition für einen Eisenmangel darstellen. In den Entwicklungsländern kann Eisenmangel die Folge einer lebenslangen – hauptsächlich aus Getreide und Gemüse bestehenden – Mangelernährung sein. Die Hakenwurmkrankheit kann einen Eisenmangel verschlimmern, ebenso wie wiederholte Schwangerschaften, Wachstum und Menorrhagien bei jungen Frauen.

3.2.3 Laborbefunde

Die Laborbefunde sind in Tab. 3-7 zusammengefasst und werden dort den Befunden bei anderen hypochromen Anämien gegenübergestellt.

Erythrozytenindizes und Blutausstrich

Bereits vor der Entwicklung einer Anämie kommt es zum Abfall der Erythrozytenparameter, die dann kontinuierlich mit zunehmendem Schweregrad der Anämie weiter abnehmen. Der Blutausstrich zeigt hypochrome, mikrozytäre Zellen mit vereinzelten Target-Zellen und bleistiftförmigen Poikilozyten (Abb. 3-8). Die Retikulozytenzahl ist im Verhältnis zum Schweregrad der Anämie niedrig. Wenn der Eisenmangel mit einem gravierenden Folsäure- oder ­Vitamin-B12-Mangel verbunden ist, zeigt sich ein „dimorpher“ Blutausstrich mit 2 Erythrozytenpopu­lationen, von denen eine makrozytär und die andere mikrozytär und hypochrom ist. Die Erythrozytenparameter können dabei im Normbereich liegen. Ein dimorpher Blutausstrich ist auch bei Patienten mit einer Eisenmangelanämie zu finden, die nach einer vorangegangenen Eisentherapie oder nach Transfusionen eine Population von neuen, hämoglobinhaltigen, normal großen Erythrozyten aufweisen (Abb. 3-9). Die Thrombozytenzahl ist bei einem Eisenmangel oft mäßig erhöht, insbesondere bei einer weiterhin bestehenden Blutung.

Abbildung 3-8: Peripherer Blutausstrich bei schwerer Eisenmangelanämie. Die Zellen sind mikrozytär und hypochrom; gelegentlich sind Targetzellen sichtbar.

Abbildung 3-9: Dimorpher Blutausstrich bei einer Eisenmangelanämie, die auf eine Eisentherapie anspricht. Erkennbar sind 2 Erythrozytenpopulationen: eine mikrozytär-hypochrome und eine normozytär-hämoglobinisierte Population.

Eisen im Knochenmark

Die Untersuchung des Knochenmarks ist außer in komplizierten Fällen nicht unbedingt erforderlich, um die Eisenspeicher zu beurteilen. Bei einer Eisenmangelanämie ist kein Speichereisen (Makrophagen) vorhanden, und in den reifenden Erythroblasten fehlt Eisen ebenfalls (Abb. 3-10). Die Erythroblasten sind klein und haben ein zerklüftetes Zytoplasma.

Abbildung 3-10: Eisen im Knochenmark (Berliner-Blau-Färbung). (a) Normale Eisenspeicher, sichtbar durch die Blaufärbung der Makrophagen; Detailaufnahme: normale Eisengranula in einem Erythroblasten. (b) Fehlen der Blaufärbung (Fehlen von Hämosiderin) bei Eisenmangel; Detailaufnahme: Fehlen der Eisengranula in den Erythroblasten.

Serumeisen und totale Eisenbindungskapazität

Bei einem Eisenmangel fällt der Eisenspiegel im Serum, und die totale Eisenbindungskapazität (TEBK) nimmt zu; dadurch fällt die Sättigung der TEBK unter 20% (Abb. 3-11)