Mes gènes, mon identité ? E-Book

Gert Matthijs

• Herausgeber: Mardaga
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Französisch

Seitenzahl: 160

Veröffentlichungsjahr: 2014

Beschreibung

Focus sur les analyses génomiques et leurs enjeux.

Une révolution est en marche !
 
Réalisée en 2003, la première analyse génomique complète a duré 8 ans et coûté un milliard d’euros. Aujourd’hui, une analyse génomique dure deux mois et coûte environ 3000 euros.

• Que peuvent prédire les gènes ? Et que ne peuvent-ils pas prédire ?
• Quand un dépistage est-il nécessaire ?
• Qu’est-ce que mon médecin saura... et que j’ignorerai?
• Pourra-t-on éliminer toutes les maladies génétiques ?
• Comment l’information génomique va-t-elle influencer les soins de santé ? Et… les primes d’assurance ?
• Avec toutes ces informations, comment ne pas mettre en péril la protection de la vie privée ?

Un ouvrage de référence qui répertorie les différentes recherches scientifiques et biologiques liées aux dépistages génétiques.

CE QU'EN PENSE LA CRITIQUE

Court mais d’une clarté sans reproche, elle aborde tous les aspects de cette génétique de demain en insistant sur les risques et les débordements éthiques prévisibles. En bons pédagogues, les auteurs commencent par rappeler, à l’entame de l’ouvrage, toutes les réalités qui font la génétique ; des réalités que l’on sait, mais qui ont évolué et qu’on a peut-être un peu oubliées aussi. Rien que pour ça, l’ouvrage mérite franchement d’être découvert. – Jean-Michel Debry, Le Journal du Médecin

Une nouvelle manière de soigner se profile. Plus personnalisée, plus efficace. Les généticiens Gert Matthijs et Joris Vermeesch mettent en évidence l’importance du rôle joué par l’étude du génome et de ses applications dans « Mes gènes, mon identité ? ». Paru aux éditions Mardaga dans la Collection Santé en Soi (18 euros), dirigée par la docteure Karin Rondia, ce livre propose à un large public des clés pour comprendre la génétique et ses enjeux. – Raphaël Duboisdenghien, Daily Science

À PROPOS DES AUTEURS

Gert Matthijs est professeur extraordinaire à l’Université catholique de Louvain et chef du laboratoire de diagnostic moléculaire lié au Centre de génétique humaine de l’hôpital universitaire de Louvain.

Joris Vermeesch est professeur extraordinaire à l’Université catholique de Louvain et est également attaché au Centre de génétique humaine. En outre, il dirige le Centre de recherche sur le génome lié à l’hôpital universitaire de Louvain et à l’Université catholique de Louvain.

Leseprobe

PRÉFACE

DE MICHEL GOOSSENS

Via l’Internet, on peut aujourd’hui faire établir son profil génétique et estimer le risque d’être un jour frappé par telle ou telle maladie. Cette génétique en ligne, pratique nouvelle exercée hors du cabinet médical, est l’une des retombées contestables du formidable essor des connaissances sur le génome au cours des trente dernières années. Mais le résultat immédiat et très positif, sans doute moins visible pour le grand public, est que cette révolution a surtout fait rapidement progresser la connaissance des maladies rares en permettant de démasquer les gènes en cause dans plus de 3000 d’entre elles restées jusqu’ici mystérieuses.

Cet essor, fruit d’une succession de sauts technologiques majeurs, est en passe de révolutionner les pratiques médicales. Les généticiens, qui se sont appropriés ces nouveaux outils, ont maintenant la possibilité de scruter complètement l’ensemble de nos gènes en une seule analyse, ce qui renouvelle complètement les stratégies diagnostiques et améliore les démarches thérapeutiques. Dans le sillage de ces développements, nous vivons l’émergence progressive d’une médecine de plus en plus « personnalisée ».

Cependant, l’utilisation de ces outils puissants, en dévoilant une information personnelle et intime, doit certainement être encadrée, vu les conséquences possibles sur nos vies et sur nos sociétés. Que peut-on faire aujourd’hui, que pourra-t-on faire demain, avec quels bénéfices pour l’individu, ou quels dangers ? Comment organiser l’activité médicale pour en tirer le meilleur profit ?

Pour comprendre les enjeux d’une telle révolution, il faut disposer d’une information simple et claire sur l’état de l’art, délivrée dans un langage accessible. Gert Matthijs et Joris Vermeesch, deux éminents spécialistes en génétique humaine, font profiter le lecteur de leurs talents pédagogiques pour examiner, dans ce livre, les principales questions posées, s’appuyant sur la réflexion qu’ils ont engagée avec leurs collègues de la prestigieuse Université de Leuven (KU Leuven) en Belgique, au sein d’un groupe de travail sur ce sujet difficile.

L’objectif de ce livre est de proposer à un large public une synthèse des connaissances scientifiques sur un thème qui touche au cœur notre société, et d’évaluer les scénarios possibles, pesant avantages et inconvénients de façon objective. Pour le plus grand plaisir du lecteur attentif, cet objectif est pleinement atteint.

Michel Goossens

Professeur à l’Université Paris-Est CréteilLaboratoire de Génétique et Biologie MoléculaireHôpital Cochin, Paris

1DÉCODER LE GÉNOME HUMAIN :

UNE ÉPOPÉE TECHNOLOGIQUE

Notre génome est un code de trois milliards de lettres, qui constitue l’ensemble des informations nécessaires pour faire de chacun de nous l’être humain qu’il est – et qu’il deviendra. On peut y « lire » ce qui fait de nous un petit ou un grand, un brun ou un blond, avec le nez de son père ou les cheveux de sa mère. Ou avec le caractère de son père et la tendance à l’embonpoint de sa mère… Ou encore, la tendance à l’hypertension de son père et le risque accru de cancer du sein de sa mère.

Décoder l’entièreté de ce génome, pour comprendre jusque dans ses rouages les plus intimes le fonctionnement de l’être humain et le développement des maladies, est un Graal que les scientifiques cherchent à atteindre depuis qu’ils ont découvert la structure moléculaire de l’ADN, dans les années 1950. C’est cette « épopée technologique » qui est racontée dans le premier chapitre de ce livre.

La première analyse complète du génome a été achevée en l’an 2000. Elle avait duré huit ans et coûté un milliard d’euros. Aujourd’hui, une analyse génomique complète dure deux mois et ne coûte plus que 3 000 à 5 000 euros. Cela veut dire que l’avancée inexorable du progrès scientifique est en marche, et que chacun de nous pourra bientôt disposer, pour une somme presque dérisoire, de l’entièreté de cette information. Mais lire n’est pas exactement la même chose que comprendre.

Et c’est alors que se posent toutes les questions qui font la trame de ce livre. Pour le dire en trois mots : sommes-nous prêts ?

Comment sommes-nous passés des gènes au génome ?

Que les chromosomes soient le support de notre matériel génétique, on le supposait déjà dès le début du siècle dernier. Les chromosomes sont composés d’acide désoxyribonucléique – ce que l’on nomme l’ADN – et contiennent les gènes, qui constituent le « plan général » de tout organisme vivant. En revanche, la manière dont ces chromosomes transmettent l’information génétique d’une génération à l’autre est longtemps demeurée mal connue. C’est en 1953 que JamesWatson, Francis Crick et Rosalind Franklin – un nom souvent oublié – ont compris et décrit la structure de l’ADN. Cette structure très particulière, en double hélice, permet à l’ADN d’être dédoublé, copié et transmis d’une cellule mère à une cellule fille. Quant à l’enchaînement des éléments constitutifs de chacune des hélices d’ADN – les nucléotides – il peut être comparé à un alphabet à quatre lettres dans lequel sont écrites les informations nécessaires pour fabriquer toutes les protéines, qui sont responsables in fine de la morphologie et du fonctionnement de notre corps.

Quelques années plus tard, en 1956, l’examen microscopique a révélé pour la première fois que tout être humain possède 46 chromosomes. Il a néanmoins fallu attendre le début des années 1970 pour que l’on commence à pouvoir « lire » l’enchaînement de nucléotides, autrement dit le contenu d’un gène, ce qui a constitué le point de départ de la génétique moderne. Ce que l’on appelle le « décodage » d’un gène, c’est précisément cette opération de « lecture » (il n’y pas de meilleur mot) de l’ordre selon lequel les quatre nucléotides (représentés par les lettres A, G, T et C) s’enchaînent pour constituer une « séquence » que nos cellules sont capables de comprendre et d’exécuter, comme on exécute un plan de montage ou une recette de cuisine. Les premiers décodages – ou « séquençages » – de gènes ont nécessité plusieurs opérations, au cours desquelles la composition de fragments d’ADN a laborieusement été précisée, lettre par lettre.

Gène : Un gène est une petite portion d’ADN qui détermine une caractéristique particulière d’un individu. Au total, notre ADN contient quelque 21 000 gènes. Les gènes sont transmis des parents aux enfants, ce qui leur confère en gros les mêmes caractéristiques que leurs parents. Au cours de l’évolution, ces gènes ont acquis ce qu’on appelle des variations, de sorte que, pratiquement, personne n’est identique au niveau génétique (à l’exception des jumeaux monozygotes). Quand ces variations influencent négativement le code génétique, on parle de « mutations ». Elles sont à la base des maladies génétiques.

Génome : Le génome désigne la totalité du matériel génétique, donc l’intégralité du code porté par ces 21 000 gènes, répartis sur 23 paires de chromosomes chez l’Homo sapiens.

La première méthode de séquençage était basée sur des modifications chimiques de l’ADN que nous ne détaillerons pas ici. Ce procédé fonctionnait relativement bien pour lire de petits fragments d’ADN, mais il restait très lent et ne permettait pas de s’attaquer à de longues séquences. À partir de 1975, une nouvelle méthode de séquençage basée sur l’utilisation d’enzymes (appelée en jargon de laboratoire « séquençage de Sanger », du nom de son inventeur) s’est imposée car bien plus efficace. Une analyse effectuée par séquençage de Sanger permettait de lire, en moyenne, 500 nucléotides. Un progrès notable pour l’époque, mais on était encore très loin de pouvoir déchiffrer la séquence génétique complète – le génome – d’un individu ou d’une espèce, qui en comporte quelque trois milliards !

Ces travaux pionniers menés pendant les années 1980 ont cependant permis d’identifier un certain nombre de gènes et d’entrevoir la cause, à l’échelon moléculaire, de nombreuses maladies génétiques. Titillés par ces perspectives, les chercheurs ont alors peu à peu acquis la conviction de l’importance de décrypter la totalité des gènes, autrement dit la séquence complète du génome humain. Une tâche qui s’annonçait monumentale au vu de la technologie de l’époque.

L’ADN est contenu dans le noyau de chaque cellule de notre corps. Pour visualiser ce à quoi ressemble cet ADN, imaginez un collier de perles microscopiques – les nucléotides A, C, G et T – mais incroyablement long : trois milliards de perles-lettres pour la totalité du génome. Chaque chromosome représente un fragment de ce collier, et chaque cellule contient au total 23 paires de chromosomes. En effet, lors de la conception, chaque personne hérite d’un exemplaire de l’ensemble complet des chromosomes provenant de son père, et de l’ensemble complet des chromosomes provenant de sa mère. Au total, cela nous fait donc 46 chromosomes ou six milliards de lettres par cellule. Par conséquent, les trois milliards de lettres que nous évoquions plus haut forment le code d’un seul génome, également appelé génome haploïde. Du fait que les êtres humains, tout comme les autres mammifères et la plupart des organismes évolués, possèdent ce génome en deux exemplaires, ils sont dits diploïdes. Mais dans la suite de ce livre, quand nous parlerons du génome d’une personne en particulier, nous penserons à la combinaison de toute l’information génétique qui est incluse dans ses 46 chromosomes (génome diploïde), tandis que quand nous parlerons du génome d’une espèce comme l’Homo sapiens, nous ferons référence au génome haploïde (voir chapitre 2).

Chez l’être humain, les 22 premières paires de chromosomes sont numérotées de 1 à 22, des plus grands aux plus petits. Quant à la 23e paire, celle des chromosomes sexuels, elle est constituée de deux chromosomes X chez la femme et des chromosomes X et Y chez l’homme. Le chromosome Y n’est donc présent que chez l’homme, et c’est un gène spécifique situé sur ce chromosome Y – à savoir : le gène SRY – qui détermine le développement sexué masculin de l’embryon.

Le décodage du génome humain

L’histoire de la première analyse du génome complet mérite d’être racontée. À la fin des années 1980, les autorités et instituts de recherche américains et européens se mettent d’accord pour lancer un grand projet de décryptage du génome humain, grâce notamment au soutien des lauréats du prix Nobel Renato Dulbecco et Sydney Brenner, convaincus de l’utilité de cette connaissance. En 1990, le projet international « Human genome » (Génome humain) voit le jour ; il est piloté par James Watson, Prix Nobel 1962, l’un des découvreurs de la structure de l’ADN.

Les différents laboratoires de recherche commencent par diviser le génome en centaines de fragments et à localiser chacun d’entre eux sur les chromosomes, pour constituer une sorte de « carte du génome » qu’ils assemblent progressivement. Ce travail de cartographie dure plusieurs années. On pourrait le comparer à l’élaboration d’une carte géographique où l’on situerait d’abord les grandes villes, puis les villages, et enfin, avec précision, les rues et ruelles. Sitôt la carte relativement bien constituée, les fragments ainsi balisés le long du génome sont soumis, un par un, à un travail de séquençage au moyen de la méthode de Sanger. Schématiquement, chaque laboratoire participant à ce consortium international prend en charge l’étude d’un chromosome, voire d’une partie seulement de chromosome. Ensuite, toutes les séquences sont assemblées et ordonnées au sein d’une grande banque de données internationale, où elles sont progressivement associées les unes aux autres pour reconstituer des fragments plus importants du code génétique. Le processus est fiable, mais s’avère très lent : en 1998, 3 % seulement du code génétique sont car – tographiés.

La même année, un biologiste devenu homme d’affaires du nom de Craig Venter, spécialiste en biologie moléculaire, annonce qu’il va lancer son propre projet de séquençage du génome humain avec le soutien d’un certain nombre de grandes sociétés privées. Son objectif est d’exploiter commercialement la séquence du génome humain. Il compte utiliser une méthode audacieuse et diamétralement opposée à celle du consortium international, la technique du « shotgun sequencing ». Cette méthode consiste à séquencer en parallèle des millions de fragments aléatoires d’ADN puis à les comparer les uns aux autres à l’aide de puissants outils bio-informatiques et d’algorithmes mathématiques, pour ensuite les associer comme on le ferait des pièces d’un puzzle. On pourrait comparer cette méthode à la reconstitution d’un document passé dans une déchiqueteuse, en procédant par ajustements progressifs minutieux. L’approche se révèle extrêmement fructueuse car, dès 2000, Venter dispose d’une première version – encore provisoire – du génome !

Le processus traverse ensuite un épisode politico-scientifique tumultueux : Celera, l’entreprise fondée par Venter, entend commercialiser le génome et ne fournit donc pas sa version de la séquence obtenue à la banque de données internationale. La réaction est immédiate : le consortium international public du projet Human genome accélère la cadence. Sous l’impulsion du généticien américain Francis Collins et de l’éminent chercheur britannique et prix Nobel John Sulston – qui ont repris les rênes du projet respectivement aux États-Unis et au Royaume-Uni – les travaux font rapidement un énorme bond en avant. Les deux parties aboutissent finalement à un accord et présentent ensemble le génome humain « brut » au cours d’une cérémonie officielle à la Maison Blanche, en présence de Bill Clinton. La contribution fantastique de Venter au décryptage du génome est officiellement reconnue et les données de Celera sont publiées. Depuis, la séquence du génome humain appartient au domaine public et peut être consultée librement par tout un chacun.

Les deux projets avaient mené leurs analyses sur du matériel génétique provenant de plusieurs personnes. La séquence de référence est donc basée sur le matériel génétique de quelques dizaines d’individus anonymes et constitue, à ce titre, une sorte de patchwork. Néanmoins, ce génome de référence cartographié permet désormais de déterminer avec beaucoup plus de facilité la séquence génomique d’autres individus. Le puzzle du génome de référence étant globalement résolu, tout génome individuel – donc aussi celui de personnes atteintes de maladies génétiques – peut être facilement recomposé sur la base de cette réfé rence. Depuis cette étape déterminante, des milliers de génomes d’individus particuliers ont pu être analysés. Bien entendu, ces nouvelles techniques permettent également de décrypter aussi les séquences génomiques d’autres organismes vivants (ou morts).

Du génome à l’individu

Sitôt la séquence de référence du génome humain connue, les chercheurs ont commencé à s’intéresser aux variations pouvant exister entre individus. Répertorier ces variations individuelles permet en effet de comprendre les différences entre les êtres humains et d’identifier les gènes qui jouent un rôle dans la santé et la maladie.

Compte tenu de l’importance considérable de cet enjeu, on a assisté au cours de ces dix dernières années à une véritable surenchère de techniques d’analyse génomique à la fois plus rapides et moins onéreuses. En 2007, c’est James Watson qui est le premier être humain à voir son génome personnel entièrement décrypté. Le travail dure quatre mois et demi et coûte environ un million d’euros. À titre de comparaison, le séquençage du génome de référence a duré quinze ans et coûté plus d’un milliard d’euros.

La nouvelle génération de techniques de séquen-çage (généralement désignée dans la littérature scientifique sous l’appellation « NGS », pour Next Generation Sequencing) utilise aujourd’hui des méthodes totalement inédites, basées sur le séquençage en parallèle de dizaines de milliers, voire de millions de fragments d’ADN – ce que le jargon scientifique appelle Massive Parallel Sequencing. Grâce à ces avancées technologiques, le coût du séquençage d’un génome humain a considérablement baissé : dans un avenir proche, le coût de la lecture du génome d’un individu ne devrait plus dépasser le millier d’euros.

En 2010, un projet dénommé « 1 000 génomes », fruit d’une remarquable collaboration entre les plus grands centres de séquençage du monde, a livré en un temps record la séquence ADN complète de plus d’un millier de personnes. Un véritable trésor d’informations sur la variation normale du génome humain et de sa structure. En 2012, au Royaume-Uni, c’est un projet de décryptage du génome de 100 000 patients qui a été lancé. Déployé sur cinq ans, il devrait permettre de déceler les anomalies génétiques susceptibles d’expliquer les pathologies dont souffrent ces personnes.

De fait, le décryptage du génome ne vise pas seulement à comprendre comment les gènes et les chromosomes sont constitués. L’objectif essentiel est d’ordre médical : il s’agit bel et bien d’identifier et de dépister les anomalies qui affectent nos gènes pour, à terme, concevoir des thérapies et proposer des mesures de prévention.

Par conséquent, la possibilité de déterminer la totalité de la séquence génomique d’un individu constitue un apport extraordinaire pour le secteur des soins de santé. Mais cela place notre société face à de nouveaux enjeux. Jamais auparavant l’humanité n’a détenu un tel pouvoir de scruter ses semblables jusqu’aux tréfonds de leur intimité génétique. Il est désormais urgent que nous nous dotions d’un cadre permettant à la société, aux chercheurs, aux médecins… et à chacun d’entre nous de gérer cette abondance d’informations inédites.

À chacun son génome ?

Grâce au Massive Parallel Sequencing, séquençage massif en parallèle, nous possédons dorénavant une profusion d’informations sur les variations génétiques entre êtres humains. Entre individus non apparentés, on relève environ trois millions de variations à l’échelle des nucléotides. Une partie de ces variations est très fréquente, tandis que d’autres sont rares, voire uniques.

La possibilité de lire toute l’information génétique d’un individu en une seule analyse va révolutionner le diagnostic génétique. En effet, jusqu’ici, les variations étaient généralement recherchées à l’échelle du gène. La séquence d’un gène ne comporte en moyenne que quelques milliers de lettres ADN (correspondant aux nucléotides), et le séquençage de Sanger permet aisément de décoder cette information limitée. Mais dans la mesure où le coût de l’analyse d’un génome entier sera bientôt plus faible que le coût actuel du séquen-çage d’un seul gène, il est probable que l’analyse génomique complète supplante rapidement un certain nombre – voire la totalité – d’examens génétiques ciblés.

Pour comprendre la portée de cette avancée technologique, il faut savoir que si un gène compte en moyenne 3000 nucléotides, un génome en comprend un million de fois plus – soit trois milliards au total. Nous disposerons donc, pour une seule analyse, d’un million de fois plus d’informations que ne nécessite la réponse à la question pour laquelle l’analyse est réalisée ! L’analyse génomique complète permet en outre de poser un diagnostic exact même en l’absence d’une hypothèse précise quant à l’anomalie génétique potentiellement à l’origine d’une affection. En d’autres termes, même si on ne sait pas ce que l’on cherche, on peut trouver une réponse.

Chaque semaine paraissent des dizaines de publications scientifiques dans lesquelles des équipes de chercheurs décrivent comment ils ont découvert le gène à l’origine de telle ou telle maladie grâce au séquençage génomique d’un ou de plusieurs patients. À titre d’exemple, un article paru en 2011 dans le périodique Nature décrit comment le séquençage massif en parallèle a permis d’identifier cinquante « nouvelles » anomalies génétiques au cours d’une seule analyse. On constate donc un engouement considérable pour appliquer cette technique au diagnostic de toutes sortes de maladies dont on ne comprend pas encore la cause, afin de déterminer leur éventuelle origine génétique. Dans une phase ultérieure, on pourrait même imaginer procéder à un dépistage systématique d’anomalies génétiques prédisposant à un certain nombre de maladies susceptibles de se déclarer à un âge plus avancé. Plusieurs centres de génétique médicale proposent d’ores et déjà le séquençage génétique à des fins diagnostiques, ou le proposeront sous peu. Si l’on envisage avec optimisme les progrès de la science, la connaissance de notre génome devrait améliorer notre santé et permettre à tous les patients atteints d’une affection héréditaire inexpliquée à ce jour de recevoir sous peu un diagnostic génétique précis. Mais nous verrons tout au long de ce livre qu’un tel optimisme doit être encadré de sérieux garde-fous.