Multiple Sklerose E-Book

Catharina Korsukewitz

• Herausgeber: Kohlhammer Verlag
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 467

Veröffentlichungsjahr: 2021

Beschreibung

Unser Verständnis der Multiplen Sklerose hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend verändert. Das betrifft die Pathogenese ebenso wie die Therapie, Diagnostik und Versorgung. Dieser Band stellt die Fortschritte in anschaulicher und anwendungsbezogener Weise dar und spiegelt den aktuellen Wissensstand zur Multiplen Sklerose in allen Bereichen wider. Als Nachschlagewerk sowie als Leitfaden gibt er konkrete Empfehlungen zu Diagnose und Therapie mit Schwerpunkt auf praktischen Fragen und Aspekten der Patientenversorgung. Neben Hintergrundwissen zu vermuteten Pathomechanismen wird anhand von Schemata die Therapieüberwachung vermittelt. Ein Überblick über bewährte und neue Präparate, deren Wirkmechanismen und Aspekte, die es bei einem möglichen Therapiewechsel zu beachten gilt, rundet das Werk ab, das einen im deutschsprachigen Raum einzigartigen Begleiter im klinischen Alltag darstellt.

Leseprobe

Die Autoren

Prof. Prof. h.c. Dr. Heinz Wiendl ist Direktor der Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster.

Dr. med. Catharina Korsukewitz ist Funktionsoberärztin der Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster.

Prof. Dr. Bernd C. Kieseier ist Oberarzt an der Neurologischen Klinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

Heinz WiendlCatharina KorsukewitzBernd C. Kieseier

Multiple Sklerose

Klinik, Diagnostik und Therapie

2., erweiterte und überarbeitete Auflage

Verlag W. Kohlhammer

Unseren Ehegatten Lucienne, Verena und Thomas sowie unseren Kindern Fiona, Louis, Emelie, Clara Emilia, Anna Amalia, Hannah und Max gewidmet

Dieses Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwendung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechts ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und für die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.

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2,. erweiterte und überarbeitete Auflage 2021

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Da jedoch die Medizin als Wissenschaft ständig im Fluss ist, da menschliche Irrtümer und Druckfehler nie völlig auszuschließen sind, übernimmt der Verlag für derartige Angaben keine Gewähr.

Jeder Anwender ist daher dringend aufgefordert, alle Angaben auf ihre Richtigkeit zu überprüfen. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Verantwortung des Benutzers. Werden im Text Handelsnamen genannt, so handelt es sich in der Regel um eine subjektive Auswahl ohne Anspruch auf Vollständigkeit.

Alle Rechte vorbehalten

© W. Kohlhammer GmbH, Stuttgart

Gesamtherstellung: W. Kohlhammer GmbH, Stuttgart

Die 1. Auflage des Werkes erschien in der Reihe »Klinische Neurologie«, herausgegebenen von Thomas Brandt, Reinhard Hohlfeld, Johannes Noth und Heinz Reichmann.

Print:

ISBN 978-3-17-022496-4

E-Book-Formate:

pdf:      ISBN 978-3-17-035371-8

epub:   ISBN 978-3-17-035372-5

mobi:   ISBN 978-3-17-035373-2

Abkürzungsverzeichnis

ABE

Hirnstammenzephalitis

ACTH

Adrenocorticotropes Hormon

ADEM

Akute disseminierte Enzephalomyelitis

aHSCT

Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation

ALS

Amyotrophe Lateralsklerose

ALT

Alanin-Aminotransferase

AM

Akute Myelitis

AML

Akute myeloische Leukämie

AMPA

α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazol-Proprionsäure

APC/APZ

Antigen präsentierende Zelle

APLs

Veränderte Peptidliganden (engl.: altered peptide ligands)

APP

β-Amyloid-Vorläuferprotein

APRIL

Ein Proliferation auslösender Ligand (a proliferation-inducing ligand)

APS

Area postrema Syndrom

ATG

Antithymozytenglobulin

AZA

Azathioprin

BAFF

B-Zell aktivierender Faktor der TNF-Familie

BDNF

Brain-derived neurotrophic factor

BS

Balos konzentrische Sklerose

CB

Cannabinoide

CBZ

Carbamazepin

CCL

Chemokinligand

CDR

Complementary determining region

CIS

Klinisch isoliertes Syndrom

CNTF

Ciliary neurotrophic factor

CTX

Cyclophosphamid

DC

Dendritische Zelle

DMF

Dimethylfumarat

DMPA

Depot-Methylprednisolonacetat

DNA/DNS

Desoxyribonukleinsäure (desoxyribonucleic acid)

DS

Zwischenhirnsyndrom

DSG

Deoxyspergualin

DSS

Disability Status Scale

EAE

Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis

EBV

Epstein-Barr-Virus

EDSS

Expanded Disability Status Scale

Epo

Erythropoetin

FS

Funktionelles System

GA

Glatirameracetat

GABA

Gamma-Aminobuttersäure

GCS

Glukokortikosteroide

G-CSF

Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor

GI

gastrointestinal

HAM

HTLV-I-assoziierte Myelopathie

HSCT

Hämatopoetische Stammzelltransplantation

i. m.

intramuskulär (lat.: in musculo)

i. v.

intravenös (lat.: in vena)

ICAM

Intracellular adhesion molecule

IFN

Interferon

Ig

Immunglobulin

IGF

Insulin-like growth factor-1

IL

Interleukin

ITP

Idiopathische thrombozytopenische Purpura

IvIg

Intravenöse Immunglobuline

JCV

Humanes Polyomavirus (auch John-Cunningham-Virus)

KM

Kontrastmittel

KOF

Körperoberfläche

LETM

Longitudinale extensive transverse Myelitis

LFA

Mit der Lymphozytenfunktion assoziiertes Antigen (lymphocyte-function associated antigen)

LHON

Lebersche hereditäre Optikusneuropathie

LIF

Leukemia-inhibitory factor

LP

Liquorpunktion

LVEF

Linksventrikuläre Auswurffraktion

MAG

Myelin-assoziierte Glykoproteine

mAk

Monoklonaler Antikörper

MBP

Basisches Myelinprotein (myelin basic protein)

MEP

Transkraniell magnetisch evozierte Potenziale

MHC

Haupthistokompatibilitätskomplex (major hostocompatibility complex)

MIX

Mitoxantron

MMP

Matrix-Metalloproteinasen

MOG

Myelin Oligodendrozyten-Glykoprotein

MP

Methylprednisolon

MRT

Magnetresonanztomografie

MS

Multiple Sklerose

MSC

Mesenchymale Stammzelltransplantation

MSFC

Multiple Sclerosis Functional Composite Score

MSRV

Multiple Sklerose-assoziiertes Retrovirus

MTX

Methotrexat

NAB

Neutralisierender Antikörper

NEDA

Keine Anzeichen von Krankheitsaktivität (engl.: no evidence of disease activity)

NK-Zelle

Natürliche Killerzelle

NMDA

N-Methyl-D-Aspartat

NMO

Neuromyelitis optica (auch Devic Syndrom, Morbus Devic)

NMOSD

Erkrankungen des Neuromyelitis optica-Spektrums (engl.: neuromyelitis optica spectrum disease)

Nrf2

NF-related factor 2

NSAR

nicht-steroidale Antirheumatika

NTZ

Natalizumab

NW

Nebenwirkung

ODC

Oligodendrozyten-Zelle

OG

Oligodendrozyten-Glia-Zelle

OKB

Oligoklonale Banden

OPC

Oligodendrozyten-Vorläuferzelle (oligodendocyte precursor cells)

OPN

Osteopontin

OSMS

Optikospinale Form der MS

p. o.

oral verabreicht (lat.: per os)

PASAT

Paced auditory serial additions test

PCR

Polymerase-Kettenreaktion

PD-1

Programmed death-1

PLP

Proteolipid-Protein

PML

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

PMS

Progrediente MS

PPARγ

Peroxisom-proliferationsaktivierter Rezeptor-gamma

PPMS

Primär progrediente MS

PSGL

P-Selektin-Glykoprotein-Ligand

RION

Rekurrierende, isolierte Optikusneuritiden

RIS

Radiologisch isoliertes Syndrom

RRMS

MS mit schubförmig remittierendem Verlauf (engl.: relapsing-remitting multiple sclerosis)

s. c.

Subkutan (lat.: sub cute)

S1P

Sphingosin-1-Phosphat

SCS

Großhirnsyndrom

SDMT

Symbol Digit Modality Test

SEP

Somatosensorisch evozierte Potenziale

SLE

Systemischer Lupus Erythematosus

SMON

Subakute Myelo-Optico-Neuropathie

SNRS

Scripps Neurological Rating Scale

SPIR

Systemische Post-Injektions-Reaktionen

SPMS

Sekundär chronisch progrediente MS

TACI

Transmembranaktivator und CAML-Interagens

TCA

Triamcinolonacetonid

Tcm

central memory T-Zelle

TGF

Transforming growth factor

TH

T-Helferzelle

TM

Transverse Myelitis

TNF

Tumor-Nekrose-Faktor

TNFR

TNF-Rezeptor

Treg

Regulative T-Zelle

TSP

Tropische spastische Paraparese

ULN

Upper limit of normal

VCAM

Vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (engl.: vascular cell adhesion molecule)

VEP

Visuell evozierte Potenziale

VLA

Very late antigen

VZV

Varizella-Zoster-Virus

WHO

World Health Organization

ZNS

Zentrales Nervensystem

Inhalt

Abkürzungsverzeichnis

Vorwort

Danksagung

1   Klinisches Bild und Verlauf

1.1   Klinisches Bild

1.2   Verlauf und Prognose

1.3   Sonderformen entzündlicher ZNS-Erkrankungen

1.3.1   Multiple Sklerose im Kindesalter

1.3.2   Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen

1.3.3   MOG-Spektrum-Erkrankungen

1.3.4   Akute disseminierte Enzephalomyelitis

1.3.5   Sonstige

1.4   Bedeutung von Surrogatmarkern für Prognose und Verlauf

2   Epidemiologie und Genetik

2.1   Epidemiologie

2.2   Genetik

3   Pathogenese

3.1   Immunologische Grundlagen des Zentralen Nervensystems

3.2   Tiermodelle – die experimentelle autoimmune (allergische) Enzephalomyelitis

3.3   Histopathologie

3.4   Immunologie

3.4.1   Die Rolle von T-Lymphozyten

3.4.2   Die Rolle von B-Lymphozyten

3.4.3   Terminierung der Immunreaktion

3.4.4   Das andere Gesicht der Entzündung

3.4.5   Axonale Schädigung und Neurodegeneration

3.4.6   Infektiöse Erreger und Multiple Sklerose

4   Diagnose

4.1   Magnetresonanztomografie

4.2   Evozierte Potenziale

4.3   Liquoruntersuchung

4.4   Diagnosekriterien

4.4.1   Diagnose der schubförmigen Formen

4.4.2   Diagnose der progredienten Formen

4.5   Differentialdiagnose

5   Therapie

5.1   Gegenwärtige Therapiestrategien

5.1.1   Therapiestrategie bei akutem MS-Schub

5.1.2   Verlaufsmodifizierende Therapie

5.1.2.1   Immunmodulatorische Behandlungsstrategien für milde/moderate Verläufe

5.1.2.2   Immunmodulatorische Behandlungsstrategien für (hoch)aktive Verläufe

5.1.2.3   Immuntherapeutische Behandlungsstrategien für progrediente Verläufe

5.1.3   Dokumentation des Verlaufs, Feststellung des Behandlungserfolges

5.1.4   Perspektiven der Multiple-Sklerose-Therapie

5.1.4.1   Neue Ansätze und Weiterentwicklungen der immunmodulatorischen Therapie

5.1.4.2   Substanzen mit sekundären immunmodulatorischen Eigenschaften

5.1.4.3   Neuroprotektion und Neuroregeneration

5.1.4.4   Ionenkanäle

5.1.4.5   Strategien der Remyelinisierung

5.1.4.6   Schlussfolgerungen

5.1.5   Fehlgeschlagene immunpathogenetisch orientierte Therapien

5.1.5.1   Immunsuppressiva

5.1.5.2   Modifikation des Zytokinmusters

5.1.5.3   Studien zur Remyelinisierung

5.1.5.4   Antigenspezifische Therapien

5.1.5.5   B-Zell-Modulation

5.2   Pragmatische Behandlung

5.2.1   Behandlung des Schubes und der Optikusneuritis

5.2.2   Verlaufsmodifizierende Immuntherapie

5.2.2.1   Allgemeine Vorbemerkungen, Indikations- und Abbruchkriterien

5.2.2.2   Behandlung milder/moderater Verläufe

5.2.2.3   Behandlung (hoch-)aktiver Verläufe

5.2.2.4   Behandlung progredienter Verläufe

5.2.3   Symptomatische Therapie

5.2.3.1   Spastik

5.2.3.2   Ataxie und Tremor

5.2.3.3   Blasenfunktionsstörungen

5.2.3.4   Mastdarmfunktionsstörungen

5.2.3.5   Sexualfunktionsstörungen

5.2.3.6   Fatigue

5.2.3.7   Nystagmus und Augenbewegungsstörungen

5.2.3.8   Paroxysmale Phänomene und Schmerzen

5.2.3.9   Kognitive Funktionsbeeinträchtigungen

5.2.3.10 Psychische Störungen

5.2.3.11 Motorische Symptome und Hitzeempfindlichkeit

5.2.3.12 Epileptische Anfälle

5.2.4   Nicht-medikamentöse Therapiemaßnahmen

5.2.4.1   Physiotherapie

5.2.4.2   Ergotherapie

5.2.5   Therapie in speziellen Situationen

5.2.5.1   Schwangerschaft bzw. Kontrazeption

5.2.5.2   Impfung

5.2.5.3   Chirurgische Eingriffe, Traumen

5.2.5.4   Wärme

5.2.5.5   Berufstätigkeit und körperliche Aktivität

5.2.6   Komplementäre und alternative medizinische Behandlungen

6   Patientenrelevanter Informationsteil

Literatur

Stichwortverzeichnis

Vorwort

Wie kaum ein zweites Krankheitsbild steht die Multiple Sklerose für den rasanten Fortschritt der Neurologie. Unser Wissen über die Pathogenese der Krankheit hat drastisch zugenommen, was auch zur Entwicklung neuer Therapien geführt hat, aber auch dazu, dass die Therapien selber uns viel über die Erkrankung gelehrt haben und lehren. So sind seit dem Erscheinen der Erstauflage dieses Buchs allein 16 Präparate auf den Markt gekommen. Mit ihnen hat sich die Zahl der Behandlungsoptionen, aber auch die der damit verbundenen Risiken deutlich erhöht. Also war es höchste Zeit, das 2010 erstmals erschienene Werk in der Reihe »Klinische Neurologie« des Kohlhammer Verlags zu aktualisieren und zu erweitern. Dabei ist das Ziel gleich geblieben: Das Buch soll den praktischen Umgang mit diesem Krankheitsbild für Mediziner erleichtern, indem es Hintergrund- und Basiswissen zur Diagnose und Therapie vermittelt. Mit seinen zahlreichen Übersichten zu Therapieoptionen in den unterschiedlichen Krankheitssituationen bleibt es – wie die Erstauflage – ein Handbuch zum Nachschlagen, zum Vertiefen sowie Einschätzen und Umsetzen für den Leser und praktizierenden Therapeuten.

Die Monografie spiegelt die umfangreichen neuen Einsichten in die Pathogenese, Diagnose und Therapie wider. So ermöglichten neue Erkenntnisse zur Rolle von B- und T-Zellen in der Entstehung der MS die Entwicklung von Immuntherapien, deren Einsatz die Konversion zu einer klinisch definitiven MS signifikant verzögert und die schubgebundene Behinderungsprogression reduziert. In der Diagnostik hat der zunehmende Gebrauch der Kernspintomografie eine neue Dimension der prognostischen Einschätzung der MS mit sich gebracht. Die Krankheit ist nun schneller zu diagnostizieren, Therapien besser zu dokumentieren und ein möglicher Verlauf genauer zu prognostizieren. Als Folge dieser optimierten bildgebenden Diagnostik, aber auch der Entwicklung auf dem Gebiet der Laboranalyse des Liquors, gewinnt die Abgrenzung der MS von möglichen Differenzialdiagnosen an Bedeutung. Auf die geht das Buch ein, indem es die neuesten Erkenntnisse zu Krankheiten aus dem Spektrum der Neuromyelitis Optica (NMOSD), den MOG-assoziierten Erkrankungen ebenso erwähnt wie zur kindlichen MS und zur akuten disseminierenden Enzephalomyelitis (ADEM). Dabei orientieren wir uns an den An- und Herausforderungen, die dem Kliniker im Alltag begegnen und berücksichtigen zum Beispiel die neuesten Versionen der zwischenzeitlich mehrfach überarbeiten McDonald-Kriterien.

Ganz besonders gilt dieser Maßstab für den erweiterten und überarbeiteten Teil der »Therapie der MS«. Er hat gegenüber der Erstauflage nicht nur aufgrund der Vielzahl neuer Therapien deutlich an Umfang gewonnen. Im Abschnitt »pragmatische Therapie« beantworten wir konkrete Fragen zum Wechsel von einer Therapie auf eine andere, zum Umgang mit möglichen Nebenwirkungen und beschreiben eingehend die teils sehr komplexe Therapieüberwachung anhand zahlreicher Beispiele. Damit tragen wir der Tatsache Rechnung, dass die aktuelle und künftige Herausforderung für Mediziner in Umsetzung multimodaler Therapiekonzepte liegt, die frühzeitig im Krankheitsverlauf beginnen und teils über Jahrzehnte fortgeführt werden.

Mit der Erstausgabe unserer Monografie haben wir uns erfreulicherweise auf dem breiten Feld des MS-Schrifttums behauptet. Wir hoffen, dass dies auch mit der aktualisierten Zweitauflage gelingt. Dabei verfolgen wir weiterhin den wissenschaftlichen Anspruch, die gemachten Aussagen durch Originalzitate zu belegen.

Wir hoffen, dass dieses Buch ein nützliches Nachschlagewerk und eine Freude bereitende Lektüre ist. Insbesondere möge es den interessierten Leser oder Therapeuten hilfreich bei allen Fragen des Alltags begleiten und ihn beim Umgang mit dem komplexen Krankheitsbild der MS praktisch unterstützen.

Danksagung

Ohne Sarah Khalils kompetente Mitarbeit beim Editieren hätte es diese 2. Auflage nicht gegeben. Wir wissen Ihren Einsatz sehr zu schätzen. Heike Blum und Maike Franzen gebührt unser besonderer Dank für die gekonnte Erstellung zahlreicher Abbildungen.

1          Klinisches Bild und Verlauf

1.1       Klinisches Bild

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die sich meist im frühen Erwachsenenalter manifestiert (Dendrou et al. 2015; Gilhus et al. 2016). Nach wie vor stellt sie die häufigste neurologische Ursache frühzeitiger Behinderung im jungen Erwachsenenalter dar. Die Erkrankung weist eine große klinische, bildgebende und pathologische Heterogenität auf und wird in verschiedene Verlaufs- und Sonderformen unterteilt. Die individuelle Prognose wird durch ein komplexes Zusammenspiel von genetischer Prädisposition, Umweltfaktoren und spezifischer Erregerexposition bestimmt, wobei die Details noch nicht abschließend geklärt sind (Wiendl und Kieseier 2010).

Bei der Mehrzahl der Patienten beginnt die Erkrankung mit einem schubförmig remittierenden Verlauf (RRMS = relapsing-remitting multiple sclerosis), bei dem sich Phasen der klinischen Verschlechterung, Remission und Stabilität ablösen. Als Erstmanifestation der schubförmigen MS wird das klinisch isolierte Syndrom angesehen, bei dem die Patienten bei klinisch, MR-tomografisch und labormedizinisch begründetem Verdacht noch nicht alle Kriterien zur Diagnose einer schubförmigen MS erfüllen. In späteren Krankheitsphasen wird der schubförmige Verlauf bei einem Teil der Patienten von einer sekundären Progression (kontinuierliche Zunahme der neurologischen Defizite) abgelöst (SPMS). Bei 10–20 % der Patienten beginnt die Erkrankung mit einer stetigen (primär progredienten) neurologischen Verschlechterung (PPMS), die mit oder ohne aufgelagerte Schübe abläuft. Die MS kann alle zentralnervösen Strukturen betreffen, daher kommt es bei den Schüben sowie im Verlauf der Erkrankung zu Symptomen wie Sensibilitätsstörungen, Lähmungen, Seh- und Koordinationsstörungen, kognitiven Einschränkungen, psychiatrischen Auffälligkeiten, Müdigkeit (Fatigue), Schmerzen und Störungen bzw. Ausfall der Blasenkontrolle. Die Symptome variieren im Verlauf und sind interindividuell sehr unterschiedlich. Im Rahmen eines Schubes entwickeln sich die neurologischen Symptome über mehrere Tage, erreichen dann ein Plateau und bilden sich über Tage bis Wochen zurück (Schumacher et al. 1965). Die Remissionstendenz sowie das Ansprechen auf die Akuttherapie des Schubes sind zu Beginn der Erkrankung im Allgemeinen besser als im weiteren Krankheitsverlauf.

Als Schub werden abzugrenzende neu aufgetretene klinische Symptome angesehen, die subjektiv berichtet oder durch objektive Untersuchung verifiziert werden können und länger als 24 Stunden andauern (Poser et al. 1983; McDonald et al. 2001). Unterschieden davon werden Pseudoattacken oder Pseudoexazerbationen, also paroxysmale Verschlechterungen durch Änderungen der Körperkerntemperatur (Uhthoff-Phänomen; Uhthoff 1890) oder im Rahmen von Infekten. Der Verdacht auf stattgehabte Schübe kann sich aus subjektiven Patientenberichten und der Anamnese ergeben. Für die Diagnosestellung einer MS sind allerdings objektivierbare klinische Befunde korrespondierend zu einer entsprechenden ZNS-Läsion erforderlich. Einzelne paroxysmale Episoden (wie z. B. tonische Spasmen) werden nicht als Schub definiert. Multiple derartige Episoden mit einer Dauer von mehr als 24 Stunden werden jedoch ebenfalls als Schub gewertet. Das Kriterium für das Vorliegen zweier separater Schübe ist definitionsgemäß ein Zeitintervall von 30 Tagen zwischen dem Beginn des ersten und des zweiten Schubes (Poser et al. 1983; McDonald et al. 2001; Polman et al. 2011; Polman et al. 2005). Schubveränderungen oder neue Schübe innerhalb von 30 Tagen oder weniger bezeichnet man als Schubkomplex.

1.2       Verlauf und Prognose

Die schubförmige MS ist eine Erkrankung des jungen Erwachsenenalters und manifestiert sich meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr (Median 28 Jahre). Nur wenige Patienten entwickeln die Erkrankung vor dem 15. oder nach dem 55. Lebensjahr, wenn auch die Häufigkeit der Diagnose Multiple Sklerose im Kindesalter zunimmt ( Kap. 1.3.1). Im klinischen Gebrauch wird die Definition von Lublin aus dem Jahr 2013 verwendet; die im Vergleich zur früheren Einteilung insbesondere das klinisch isolierte Syndrom als Frühstadium mit aufnahm (Lublin und Reingold 1996; Lublin et al. 2014). In den Kriterien wurde das klinisch isolierte Syndrom als mögliche Erstmanifestation einer Multiplen Sklerose gewertet, bei dem das Kriterium der zeitlichen Dissemination jedoch noch nicht erfüllt ist ( Abb. 1.1 Verlaufsformen der MS). Die Anerkennung des klinischen isolierten Syndroms (CIS) ist für die frühe Therapie und Prognose von Bedeutung. Das radiologisch isolierte Syndrom wurde dagegen nicht als neue Verlaufsform gewertet.

Weiterhin werden verschiedene Formen der progredienten MS unterschieden, bei der es schubunabhängig zu einer Zunahme der Behinderung kommt. Dabei handelt es sich um die sekundär chronisch progrediente Form (SPMS), bei der es nach einem zunächst schubförmigen Verlauf zu einer schleichenden schubunabängigen Verschlechterung kommt, und die primär chronisch progrediente Form (PPMS) ohne Schübe. Es existieren bislang keine im Alltag gebräuchlichen Kriterien, die die Transition von einer RRMS in eine SP-MS definieren. 2016 wurden Kriterien vorgeschlagen, die zur Definition das Fortschreiten der Behinderung ohne Schübe, bestätigt nach drei Monaten, einen EDSS ≥ 4 und einen Pyramidenbahnscore ≥ 2 umfassen (Lorscheider et al. 2016). Die progredienten Verlaufsformen der SPMS (sekundär progredient) und der PPMS (primär progredient) werden zusammen als PMS bezeichnet. In den 2013 definierten Kriterien wurden als zusätzliche Parameter die Aktivität und Progression einer Erkrankung eingeführt, wobei die Aktivität die klinischen Schübe und die MR-tomografische Krankheitsaktivität umfasst und die Progression das Fortschreiten klinischer Behinderung bei den progredienten Verlaufsformen (Lublin et al. 2014). Dieses soll insbesondere in Therapiestudien eine bessere Vergleichbarkeit des Patientenkollektivs gewährleisten. Die Begriffe einer benignen oder malignen Multiplen Sklerose sollten dagegen nicht mehr verwendet werden, da die Beurteilung aufgrund von Schwankungen im individuellen Verlauf nur retrospektiv erfolgen kann.

Bei der Mehrzahl der Patienten (etwa 85 %) manifestiert sich die Erkrankung mit einem schubförmig remittierenden Verlauf (RRMS)

Abb. 1.1a: Verlaufsformen: Einordnung der Verlaufsformen (2013), adaptiert nach Lublin et al. (2014) Aktivität bestimmt anhand klinischer Schübe und/oder MRT-Aktivität (Kontrastmittel aufnehmende Läsionen; neue oder eindeutig vergrößerte T2-Läsionen). Progression bei mindestens jährlicher Untersuchung); bei nicht verfügbaren Untersuchungsergebnissen: Aktivität »unbestimmt«. Die Progression wird durch eine klinische Beurteilung gemessen, die mindestens einmal jährlich durchgeführt wird. Wenn keine Beurteilungen verfügbar sind, sind Aktivität und Progression »unbestimmt«. CIS: klinisch isoliertes Syndrom(geht in schubförmig-remittierende MS (RRMS) über, sobald anhand weiterer Krankheitsaktivität die aktuellen Diagnosekriterien der MS erfüllt). PPMS: primär progrediente MS; PRMS: progredient remittierende MS; SPMS: sekundär progrediente MS. PP: fortschreitende Akkumulation von Behinderung ab Krankheitsbeginn, SP: fortschreitende Akkumulation von Behinderung nach zunächst schubförmigem Verlauf.

Abb. 1.1b: Aktuelle Einordnung der Verlaufsformen (eigene Abbildung)

(Weinshenker et al. 1989). Die Erkrankten haben Schübe bzw. Episoden akuter neurologischer Dysfunktionen, die sich häufig innerhalb weniger Wochen wieder zurückbilden. Die Erstsymptome der MS unterscheiden sich bei Patienten mit frühem und späterem Erkrankungsalter. Bei jüngeren Patienten beginnt die RRMS häufig monosymptomatisch mit einer Optikusneuritis (36 %) oder Parästhesien (33 %). Paresen allein oder in Kombination mit sensiblen Ausfällen findet man häufiger bei älteren Patienten (50 %). Neue neurologische Dysfunktionen entwickeln sich typischerweise über mehrere Stunden bis wenige Tage. Paroxysmal auftretende Symptome wie neuropathische oder neuralgiforme Schmerzen oder dystone Bewegungen kommen bei der MS ebenfalls häufig vor. Zur Definition des Schubs siehe Kapitel 4.4.1. Ein Schub dauert meist ein bis drei Wochen, selten länger als acht Wochen, wobei letzterer eine schlechtere Rückbildungstendenz aufweist. Ob es zu einer vollständigen Remission kommt, hängt jedoch nicht nur von der Schubdauer, sondern auch von den jeweiligen Krankheitszeichen ab. Parästhesien, Optikusneuritis oder Doppelbilder bilden sich zumindest zu Beginn der Erkrankung meistens gut zurück. Paresen, zerebelläre Symptome oder autonome Störungen haben dagegen eine schlechtere Prognose. Obwohl einige Patienten im gesamten Krankheitsverlauf jeweils komplett remittierende Schübe haben, wird in späteren Krankheitsphasen der schubförmige Verlauf bei einem Teil der Patienten von einer sekundären Progression (kontinuierliche Zunahme der neurologischen Defizite) abgelöst (SPMS), die mit oder ohne zusätzliche Schübe abläuft. Die Rückbildung der Schübe ist dann zumeist inkomplett, zudem ist eine schleichende Progression der Behinderung feststellbar. Das Risiko, nach der Diagnose eines klinisch isolierten Syndroms innerhalb von fünf Jahren eine klinisch sichere Multiple Sklerose zu entwickeln, liegt – abhängig von den MRT-Befunden zum Diagnosezeitpunkt und der Präsenz oligoklonaler Banden – zwischen 30 und 87 % (Kuhle et al. 2015). Patienten, bei denen zu Beginn der Erkrankung oligoklonale Banden (OKB) nachgewiesen werden können, haben ein mehr als doppelt so hohes Risiko wie Patienten ohne OKB-Nachweis im Liquor. Ebenso ist ein erhöhter Immunglobulin (Ig)G-Index mit einer höheren Konversionsrate assoziiert. Patienten mit zwei bis neun Läsionen im MRT zu Krankheitsbeginn haben ein mehr als doppelt so hohes Risiko, eine MS zu entwickeln als Patienten mit keiner oder nur einer Läsion. Das Risiko eines erneuten Schubes steigt darüber hinaus mit der Zahl der Läsionen an und der Abstand zwischen den Schüben nimmt statistisch ab. Allerdings haben auch Patienten mit sehr wenigen Läsionen zu Beginn der Erkrankung ein hohes Risiko, in den ersten zehn Jahren nach dem CIS eine klinisch sichere MS zu entwickeln (Simon et al. 2015; Voortman et al. 2017; van der Vuurst de Vries et al. 2017), sodass in Zukunft möglicherweise noch weitere Marker zur Risikoeinschätzung gefunden werden müssen. Der frühzeitige Einsatz von Immuntherapien verzögert die Konversion zu einer klinisch definitiven MS signifikant und reduziert vermutlich die Behinderungsprogression, zumindest die schubgebundene (Spelman et al. 2016; Jokubaitis et al. 2015; Kappos et al. 2016; Comi et al. 2009). Nach einer isolierten Optikusneuritis liegt das Risiko, eine klinisch sichere Multiple Sklerose zu entwickeln, mit etwa 50 % etwas niedriger. Möglicherweise ist dieses auch einer Unschärfe bei der Diagnose der Optikusneuritiden geschuldet. Eine Übersicht dazu findet sich bei Miller et al. 2005a, Soderstrom 2001, Miller et al. 2005a und b und Sorensen et al. 1999. Auch bei der Optikusneuritis sind der Nachweis oligoklonaler Banden sowie eine höhere Läsionslast im MRT prädiktive Faktoren (Soderstrom et al. 1998; Skov et al. 2011; Miller et al. 2005a; Miller et al. 2005b; Tintore et al. 2006; Swanton et al. 2010).

Während der ersten zwei Jahre nach Diagnosestellung hat ein Großteil aller Patienten mit einem schubförmigen Verlauf eine klinische und paraklinische Krankheitsaktivität. Zumindest in der Frühphase der RRMS werden Schubfrequenzen von 0,5–1,3/Jahr beobachtet. Zu den nachgewiesenen, den Schub provozierenden Faktoren gehören virale Infekte (Sibley et al. 1985). Obwohl bakterielle Infekte per se offenbar das Risiko für Schübe nicht steigern, können Infektionen als solche (z. B. Harnwegsinfekt) eine signifikante symptomatische Verschlechterung bewirken, die bei der klinischen Evaluation in Betracht gezogen werden muss. Eine Beziehung zwischen einer Verschlechterung oder Schüben und Stress, Traumata und chirurgischen Eingriffen ist in verschiedenen anekdotischen Berichten zu finden. Bis heute allerdings fehlen überzeugende Beweise für solche Assoziationen (Goldacre et al. 2006; D’Hooghe et al. 2010). Sobald die sekundär progrediente Verlaufsform erreicht ist, steigt das Risiko bleibender Behinderungen. Während in früheren Studien ohne Medikamente von einer Konversion in eine sekundär-progrediente Form nach im Median zehn Jahren ausgegangen wurde, zeigt eine neuere Kohortenstudie, dass nach zehn Jahren nur 6,4 % der Patienten eine sekundär-progrediente Verlaufsform erreicht haben, nach 20 Jahren waren es 24,2 % (University of California et al. 2016). In den früheren Untersuchungen vor dem Einsatz von Immuntherapien, benötigten Patienten im Median nach 15 Jahren eine einseitige Gehhilfe, die neueren Untersuchungen zeigen einen deutlich langsameren Anstieg der Behinderung. Nach im Median 16,8 Jahren erreichten nur 10,7 % einen EDSS ≥ 6 (Weinshenker et al. 1989 a, b; University of California et al. 2016). Wenngleich die langsamere Progression im Vergleich zu früheren Untersuchungen nicht beweisend auf die zu Verfügung stehenden Immuntherapien zurückgeführt werden kann, zeigen Untersuchungen, dass Medikamente gegen eine aktive/hochaktive Verlaufsform die Behinderungsprogression verzögern, und zwar auch dann, wenn bereits eine moderate Behinderung bestand (Lizak et al. 2017). Das Europäische Komitee für Behandlung und Erforschung der Multiple Sklerose (ECTRIMS) und die Europäische Akademie für Neurologie (EAN) haben sich 2016 in einer gemeinsamen Stellungnahme für einen frühzeitigen Therapiebeginn bei CIS und einen frühzeitigen Wechsel zu einer wirksameren Therapie ausgesprochen (ECTRIMS 2016), sodass bei einer weiteren konsequenten Frühtherapie eine weitere Verbesserung der Prognose erwartet wird.

Merke

Der frühzeitige Einsatz von Immuntherapien verzögert die Konversion zu einer klinisch definitiven MS signifikant und reduziert ebenfalls die schubgebundene Behinderungsprogression. Die mediane Zeit von der Erstmanifestation zur Konversion in eine sekundär progrediente Form liegt bei mehr als 20 Jahren (Lizak et al. 2017; University of California et al. 2016). Nach 17 Krankheitsjahren benötigt heute nur noch jeder zehnte Patient, der eine Basistherapie anwendet, eine Gehhilfe, vor Einführung der Basistherapien war es jeder zweite.

Der Begriff der benignen MS wurde für Verläufe geprägt, bei denen die Patienten trotz der Diagnose einer MS über viele Jahre bis Jahrzehnte kaum nennenswerte neurologische Defizite aufweisen. Patienten, die nach zehn Jahren einen EDSS von 2 aufweisen, haben eine Wahrscheinlichkeit weiterhin stabil zu bleiben von mehr als 90 % (Pittock et al. 2004). Die biologische Grundlage dieser Variabilität im klinischen Langzeitverlauf ist wenig verstanden, ebenso sind auf individuellem Niveau keine Prädiktoren bekannt (Kantarci et al. 2005). Obwohl generell angenommen wird, dass die Anzahl der Schübe mit der Krankheitsaktivität korreliert und damit die Progression von bleibenden neurologischen Defiziten mitbestimmt, besteht diese Korrelation offenbar nur in der frühen/schubförmigen Phase der Erkrankung (z. B. Weinshenker et al. 1989b). Schübe in der progredienten Phase haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Progression, unabhängig davon, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Progression handelt (Confavreux et al. 2000; Kremenchutzky et al. 2006). Die primär progrediente MS (PPMS) hat die schlechteste Prognose: die Betroffenheit von drei Funktionssystemen und eine frühe und schnelle Progression bestimmen hier eindeutig die ungünstige Prognose der Behinderung (Cottrell et al. 1999; Tremlett et al. 2006).

Der Begriff »benigne« MS

Die biologische Grundlage der Variabilität im klinischen Langzeitverlauf der MS ist wenig verstanden, ebenso sind auf individuellem Niveau keine Prädiktoren bekannt (Kantarci und Weinshenker 2005). Auch die deutliche Heterogenität hinsichtlich der unterschiedlichen Verläufe von Patienten mit sog. benigner MS unterstreicht, dass es gegenwärtig keine geeigneten und reliablen Kriterien gibt, um Patienten zu definieren, die möglicherweise einen milden Krankheitsverlauf über längere Zeit haben werden. Da die Diagnose benigne MS nur retrospektiv möglich ist, sollte der Begriff nicht mehr angewandt werden.

Der zunehmende Gebrauch der Kernspintomografie hat eine neue Dimension der prognostischen Einschätzung der MS mit sich gebracht. Die Anzahl der Kontrastmittel aufnehmenden Läsionen korreliert mit klinischen Schüben (Smith et al. 1993), die Anzahl von T2-Läsionen korreliert in einigen, aber nicht allen Studien bei schubförmiger MS mit der Wahrscheinlichkeit einer schnelleren Behinderung und Progression (Brex et al. 2002; Rudick et al. 2006; Wattjes et al. 2015), Hirnparenchymatrophie, Reduktion in der Magnetisations-Transfer-Ratio, Reduktion des zervikalen Rückenmarkdurchmessers und persistierende T1 Black Holes können Hinweise auf eine schlechte Langzeitprognose sein (McFarland et al. 2002; Bermel et al. 2006; Wattjes et al. 2015).

Die Multiple Sklerose selbst führt nur sehr selten zum Tod. Die Lebenserwartung von MS-Kranken ist trotzdem statistisch verkürzt (Kantarci et al. 2005). Dies ist die Folge der häufigen Sekundärkomplikationen bei Patienten mit schweren Verlaufsformen (z. B. Aspirationspneumonie, Dekubitus, Harnwegsinfekte, Stürze). Lebensbedrohliche Situationen entstehen insbesondere bei großen Läsionen in den oberen Zervikalsegmenten oder im Hirnstamm.

Tab. 1.1: Behinderungsskala zur MS (EDSS = Expanded Disability Status Scale; erstellt auf Grundlage von Kurtzke 1983, S. 1451).

EDSS-WertKennzeichen

* Die Angaben der Grade beziehen sich auf die Untersuchung der funktionellen Systeme (FS)

Merke

Als Faustregel gilt: Ein Drittel der Patienten bleibt lebenslang ohne wesentliche Behinderungen; ein Drittel akkumuliert zwar neurologische Defizite, die alltägliche Tätigkeiten beeinträchtigen, jedoch ein normales Leben erlauben (z. B. Berufstätigkeit, Familienplanung); ein Drittel erreicht einen Behinderungsgrad, der zur Berufsunfähigkeit, zum Verlust der Gehfähigkeit und teilweise zur Vollpflege führt.

1.3       Sonderformen entzündlicher ZNS-Erkrankungen

Neben dem in Kapitel 1.1 und 1.2 ausgeführten Spektrum der MS im Erwachsenenalter gibt es weitere Krankheitsbilder, die dem Formenkreis der entzündlichen ZNS-Erkrankungen zugeordnet werden. Bei manchen von ihnen herrscht inzwischen Einigkeit, dass es sich um eigenständige, MS-unabhängige, Erkrankungen handelt. Bei anderen wird diese Frage weiterhin kontrovers diskutiert. Im Folgenden werden daher MS-Sonderformen als auch andere chronisch entzündliche Erkrankungen, die aktuell davon getrennt werden, besprochen. Insbesondere letztere stellen klinisch im Hinblick auf Therapie und Diagnose eine größere Herausforderung dar.

1.3.1     Multiple Sklerose im Kindesalter

MS wird zunehmend bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert. Sie präsentiert sich nahezu ausschließlich als schubförmig verlaufende Erkrankung, wobei auch hier im weiteren Verlauf eine sekundäre chronische Progredienz 15–20 Jahre nach Auftreten des ersten Schubereignisses beobachtet werden kann. Die differentialdiagnostische Herausforderung beim ersten akuten demyelinisierenden Ereignis im Kindes- und Jugendalter ist die Abgrenzung zur akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM). Risikofaktoren für die Entwicklung einer MS sind das weibliche Geschlecht und ein Alter über elf Jahre. In einer prospektiven Studie an 296 Kindern mit akut aufgetretener Demyelinisierung zeigten 81 ein fokal neurologisches Defizit, 119 erhielten die Diagnose einer ADEM und 96 Kinder zeigten Symptome, die auf eine bereits bestehende MS hinwiesen (basierend auf typischen MRT-Veränderungen in Assoziation mit entsprechenden klinischen Symptomen) (Mikaeloff et al. 2004). Nach etwa dreijähriger klinischer Beobachtung hatten bereits 168 Kinder eine MS entwickelt, davon immerhin in 47 % der Patienten mit initialem fokal neurologischem Defizit und 29 % der Kinder mit der initialen Diagnose einer ADEM.

2007 wurden erstmalig Kriterien für die Diagnosestellung einer MS im Kindesalter vorgeschlagen (Krupp et al. 2007). Diese wurden im Verlauf mehrfach und insbesondere im Hinblick auf die 2010 revidierten McDonald-Kriterien überarbeitet (Krupp et al. 2013) und beziehen sich auf Kinder ab zwölf Jahren. In der Überarbeitung hat man insbesondere der Diagnosestellung mithilfe der MRT Rechnung getragen und folgende Kriterien hinzugefügt, von denen eines zwingend erfüllt sein muss:

•  Zwei oder mehr klinische, im Raum disseminierte, demyelinisierende Episoden ohne begleitende Enzephalopathie mit einem Abstand von mindestens 30 Tagen.

•  Eine klinische, MS-typische Episode mit MRT-Befunden, die Kriterien der räumlichen Dissemination nach den McDonald-Kriterien (2010) erfüllen und einer neuen Läsion in der Folge-MRT (mit oder ohne Kontrastmittelaufnahme).

•  Ein Schub einer ADEM gefolgt von einem klinischen Schub ohne Zeichen einer Enzephalopathie, der mit neuen MRT-Läsionen einhergeht, die die Kriterien der Dissemination im Raum nach McDonald erfüllen. Der Mindestabstand zwischen beiden Ereignissen muss drei Monate betragen.

•  Ein klinischer Schub, der nicht die ADEM-Kriterien erfüllt, in Kombination mit Befunden in der MRT, die die Kriterien der Dissemination in Raum und Zeitnach McDonald (2010) erfüllen.

Die 2010 publizierten McDonald-Kriterien beziehen hingegen bereits Patienten ab zehn Jahren mit ein und weisen nach ersten Untersuchungen insgesamt eine gute Spezifität und Sensitivität auf (Sedani et al. 2012; Hummel et al. 2013; Kornek et al. 2012). Allerdings wird bei den McDonald-Kriterien von 2010 nicht speziell zur Abgrenzung zur ADEM Stellung genommen.

Die frühe Diagnose ist insbesondere wichtig, da etwa 3–10 % aller MS-Patienten einen Krankheitsbeginn vor dem 18. Lebensjahr haben (Boiko et al. 2002, Simone et al. 2002, Ghezzi et al. 1997; Waldman et al. 2014). Beobachtungsstudien zeigen, dass mehr als 97 % der Diagnosen initial einer RRMS entsprachen und nur sehr selten eine PPMS diagnostiziert wurde (Reinhardt et al. 2014). 50–70 % der Kinder präsentierten sich mit multifokalem Defizit, wobei jüngere Kinder eher multifokale Defizite und schwerere Symptome zeigen als ältere (Huppke et al. 2014). Von den Kindern mit einem monofokalen Defizit hatten 10–22 % eine Retrobulbärneuritis, 30 % Paresen, 15–30 % Sensibilitätsstörungen, 5–15 % eine Ataxie und 25 % Hirnstammsymptome (Banwell et al. 2007). Es bleibt derzeit unklar, ob dieser augenfällige Unterschied in der klinischen Manifestation gegenüber der MS im Erwachsenenalter Ausdruck einer altersabhängigen Immunogenität verschiedener Myelinproteine oder Ausdruck einer veränderten Immunreaktivität des Immunsystems ist, oder ob er auf anderen altersassoziierten Faktoren basiert.

Die Schubfrequenz zeigt sich in den vorliegenden Untersuchungen äußerst variabel, in großen retrospektiven Untersuchungen liegt sie zwischen 0,38 bis 1,0 pro Jahr (Deryck et al. 2006, Gusev et al. 2002), dabei scheint sie in der Gesamttendenz und insbesondere im ersten Jahr höher zu liegen als bei erwachsenen Patienten (Gorman et al. 2009). Die Krankheitsprogression der langfristigen körperlichen Behinderung wurde nur in kleineren Fallstudien untersucht. Im Vergleich zu ähnlichen Analysen bei Kohorten mit Erwachsenen-MS zeigte sich, dass Patienten mit kindlicher MS etwa zehn Jahre länger benötigten, um einen ähnlichen Grad klinischer Behinderung zu erreichen, dann aber im Schnitt zehn Jahre jünger waren als die erwachsenen MS-Patienten mit gleicher Behinderung (Renoux et al. 2007; Huppke et al. 2014). Der klinische Verlauf der MS im Kindesalter zeigt somit deutliche Parallelen zu der MS im Erwachsenenalter. Die kognitiven Auswirkungen einer MS bei Kindern gewinnen zunehmend an Aufmerksamkeit. In drei Studien wiesen 30 % der insgesamt 300 untersuchten Patienten kognitive Defizite auf. In Langzeitstudien an einer allerdings geringeren Zahl von Patienten konnte ein kognitiver Abbau in 25 % der Fälle nach einem Jahr und in 75 % der Fälle nach zwei Jahren gezeigt werden (Till et al. 2013; Amato et al. 2010).

Die gegenwärtige Herausforderung bleibt die frühzeitige Diagnosestellung inklusive der Abgrenzung zur ADEM, um eine entsprechende Therapie einleiten zu können.

1.3.2     Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen

Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) sind eine Gruppe von entzündlichen, immunvermittelten Erkrankungen des zentralen Nervensystems, bei denen es zu einer schubförmigen Demyelinisierung und axonalen Schädigung vor allem, aber nicht ausschließlich des N. opticus und des Rückenmarks kommt. Die Neuromyelitis optica (NMO; auch Devic-Syndrom, Morbus Devic) wird heutzutage als Subtyp zu diesem Erkrankungsspektrum gerechnet. Diese nach dem französischen Neurologen Eugène Devic benannte Erkrankung wurde Ende des 19. Jahrhunderts erstmals beschrieben (Devic 1894; Devic 1895; Albutt 1870; Erb 1880). Ätiologisch handelt es sich dabei am ehesten um eine Autoimmunerkrankung. Fortschritte in der Diagnostik und insbesondere der Nachweis von NMO-Antikörpern, die sich gegen Aquaporin-4 richten, haben dazu geführt, dass das Erkrankungspektrum als gesonderte Entität und nicht mehr als Subform der MS angesehen wird. Weiterhin zeigen Studien, dass zur Therapie beider Krankheiten unterschiedliche Konzepte notwendig sind, sodass der differentialdiagnostischen Unterscheidung eine besondere Bedeutung zukommt.

Epidemiologie und Genetik

Genaue Daten zur Inzidenz und Prävalenz der NMO und der NMOSD waren lange Zeit aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht verfügbar. In Japan wurde eine geschätzte Prävalenz von 1,64/100.000 für die NMO und von 3,42 /100.000 für die NMOSD gefunden (Miyamoto et al. 2018), in den USA lag die Prävalenz bei 3,9/100.000 (Flanagan et al. 2016). Insgesamt ist die Prävalenz offenbar weltweit homogener als bei der MS, allerdings wurde wiederholt nachgewiesen, dass die Ethnie Unterschiede in der Prävalenz verursacht (Pandit et al. 2015; Mori et al. 2018).

In Martinique wurde die höchste Prävalenz mit 10/100.000 bei Karibik-Bewohnern afrikanischen Ursprungs gefunden. Die Prävalenz bei Kindern scheint noch geringer zu sein und neuere Studien weisen auf einen möglichen Einfluss der Geschlechtshormone auf den Verlauf der Erkrankung hin (Borisow et al. 2017). Untersuchungen, die auf unterschiedliche Krankheitsverläufe in Abhängigkeit von der Ethnie hindeuten, müssen noch dahingehend evaluiert werden, ob sozioökonomische Faktoren eine Rolle spielen. Aktuelle Daten legen nahe, dass vor allem das Alter zu Erkrankungsbeginn und die rasche Einleitung einer Immuntherapie entscheidende prognostische Faktoren sind (Kim et al. 2018). Vor allem Frauen erkranken an der NMO. Das Verhältnis zu betroffenen Männern liegt zwischen 5 : 1 und 9 : 1 (MS 2 : 1) (Wingerchuk et al. 1999; Jarius und Wildemann 2007), bei den Aquaporin-4-AK-positiven Patienten liegt der Frauenanteil mit bis zu 23 : 1 noch höher. Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn beträgt ca. 35–40 Jahre und ist damit höher als bei der Multiplen Sklerose (hier 28 Jahre) (Wingerchuk et al. 2006; Mealy et al. 2012), aber auch Kinder und ältere Menschen können erkranken (Jeffery und Buncic 1996).

In asiatischen Ländern, insbesondere Japan, wurde bereits seit langem eine optikospinale Form der MS (OSMS) beschrieben. Klinische Charakteristika (Erkrankungsalter) dieser Sonderform ähneln eher der NMO als der MS. Zusätzlich wurde bei ca. 58 % der japanischen Patienten mit einer OSMS Antikörper gegen Aquaporin-4 nachgewiesen, sodass zumindest bei vielen Patienten die Erkrankung identisch mit der NMO zu sein scheint (Weinshenker et al. 2006; Ochi and Fujihara 2016). In Fernostasien weist sie eine höhere Prävalenz als die typische MS auf (Kira 2003). Das MHC-Klasse-II-Allel DPB1*0501 wurde gehäuft bei japanischen Patienten mit OSMS und NMO nachgewiesen (Kira 2003; Yamasaki et al. 1999; Matsushita et al. 2009). Allerdings ist das Allel bei 60 % der japanischen Bevölkerung zu finden (Yamasaki et al. 1999).

Klinik und Verlauf

Die NMO befällt bevorzugt die Sehnerven und das Rückenmark (Wingerchuk et al. 1999; Wingerchuk et al. 2006; Sato et al. 2013; Bruscolini et al. 2018), aber auch das Gehirn kann betroffen sein (Pittock et al. 2006). In einer multizentrischen Studie zeigten sich bei über 30 % der Patienten Hirnstammsymptome, insbesondere Schluckauf und Erbrechen (Kremer et al. 2014). Eine japanische Studie beobachtete bei 17 % von 47 NMO-Patienten einen persistierenden Schluckauf (Misu et al. 2005). Supratenorielle Läsionen werden bei ca. der Hälfte der Patienten gefunden und meist als nicht MS-typisch eingestuft (Jarius und Wildemann 2012). Die Erkrankung beginnt zumeist monosymptomatisch mit einer Optikusneuritis oder einer akuten Myelitis (90 %), während das klassische Devic-Syndrom mit beidseitiger Optikusneuritis und gleichzeitiger akuter Myelitis nur in 10 % der Fälle auftritt (Jarius et al. 2008). Bei den Patienten ohne Nachweis von Aquaporin-4-AK tritt das klassische Devic-Syndrom häufiger auf (Jarius et al. 2012). Klinisch kann es im Rahmen der Optikusneuritis zu Visusverlust und okulärem Schmerz kommen. Die spinale Symptomatik nimmt unterschiedliche Ausmaße an, die von milden sensiblen Störungen bis hin zum kompletten Querschnittssyndrom reichen. Typische Symptome sind eine hochgradige symmetrische Paraparese, ein sensibles Querschnittssyndrom sowie Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen. Die Myelitis kann auch den Hirnstamm betreffen und birgt dann die Gefahr einer akuten zentralen Ateminsuffizienz (Wingerchuk et al. 1999; Misu et al. 2005; Wingerchuk und Weinshenker 2003), die bei der MS nur selten vorkommt (Pittock et al. 2004).

Typischerweise verläuft die Erkrankung schubförmig (ca. 80–90 %) (Wingerchuk 2007; Jarius et al. 2012; Wingerchuk et al. 1999; de Seze 2002). Innerhalb eines Jahres kommt es bei 60 %, innerhalb von drei Jahren bei 90 % der Patienten zu einem weiteren Schubereignis (Wingerchuk et al. 1999). Dabei tritt der zweite Schub bei Patienten mit einer Myelitis früher auf als bei Patienten mit einer Optikusneuritis (Jarius et al. 2012). Sehr selten beobachtet man eine (sekundär) chronische Progression (2 %) (Wingerchuk 2007a). Der seltener beschriebene monophasische Verlauf ist prognostisch im Hinblick auf die Behinderung eher ungünstig (Sato et al. 2013). Im Unterschied zur MS kommt es bei der NMO nach einem Schubereignis nur selten zu einer spontanen Remission. Zudem sind die Remissionen meist inkomplett, weswegen betroffene Patienten oftmals einen schwereren Krankheitsverlauf als MS-Patienten mit Kumulation von neurologischen Defiziten aufweisen (Jarius et al. 2012). Dennoch sind innerhalb von fünf Jahren nach Krankheitsbeginn über 50 % der Patienten nahezu blind (Visus kleiner 20/200) oder können nicht mehr ohne Unterstützung laufen (Wingerchuk et al. 1999). Als prognostisch ungünstig gelten dabei eine hohe Schubfrequenz in den ersten beiden Jahren, ein schwerer erster Schub (dann auch monophasisch) und eine autoimmunologische Begleiterkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (Wingerchuk et al. 1999; Ghezzi 2004).

In einer nordamerikanischen Studie mit 71 Patienten wurde eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 68 % ermittelt (die Patienten verstarben z. B. an einer zentralen Ateminsuffizienz) (Wingerchuk et al. 1999), während eine europäische Studie eine nur unwesentlich geminderte Fünf-Jahres-Überlebensrate von 92 % bei der NMO zeigte (Ghezzi 2004) und bei einer prospektiven Studie mit einer medianen Beobachtungszeit von knapp vier Jahren die krankheitsbezogene Sterberate bei < 5 % lag (Jarius et al. 2012).

Bildgebung

Die spinale Bildgebung mittels MRT zeigt bei der NMO zumeist eine ausgeprägte, langstreckige Myelitis (≥ drei Segmente), die im akuten Schub mit einer Gadolinium-Aufnahme, Ödem und auch Nekrosen einhergehen kann (Filippi und Rocca 2004) und als wichtigster nicht serologischer Marker gilt ( Abb. 4.7 a, b). Dabei sind bevorzugt die zentralen Myelonanteile betroffen. Kurzstreckige Läsionen werden nur selten beobachtet (Wingerchuk et al. 2006). Diese finden sich im Unterschied zur NMO eher bei MS-Patienten. Allerdings können verschiedene spinale Läsionen konfluieren und somit den Anschein einer langstreckigen Läsion hervorrufen (Wingerchuk et al. 2006; Lycklama à Niehold und Barkhof 2000; Tartaglino 1995). Das Auftreten zerebraler Herde bei NMO-Patienten wurde in einer 2006 veröffentlichten Studie an 60 Patienten analysiert. Bei 60 % der untersuchten Patienten fanden sich Läsionen im kraniellen MRT. Bei sechs von ihnen (10 %) wurden MS-typische, asymptomatische Läsionen festgestellt. Das entspricht neueren Daten, nach denen sich bei 50 % der NMO-Patienten zerebrale Läsionen fanden (Jarius et al. 2012), die mehrheitlich als nicht MS-typisch eingestuft wurden. In einer lateinamerikanischen Studie wurde bei 81 % der Patienten zu Beginn der Erkrankung zerebrale Läsionen gesehen, vor allem im Bereich des Hirnstamms und Kleinhirns (32,9 %), im Chiasma opticum (20 %) und der Area Postrema (16 %) (Carnero Contentti et al. 2018). Bisweilen wurden bei Läsionen im Bereich des Thalamus und Hypothalamus/Dienzephalon endokrinologische Symptome beschrieben (Pittock et al. 2006; Vernant et al. 1997; Poppe et al. 2005).

Merke

Zerebrale Läsionen schließen das Vorliegen einer NMO sogar dann nicht aus, wenn sie die Barkhof/McDonald-Kriterien für eine MS erfüllen.

Liquor

In der Liquoranalyse kann bei der NMO während eines akuten Schubereignisses eine lymphozytäre und neutrophile Pleozytose zwischen 50/µl und 1.000/µl beobachtet werden, während die Zellzahl in der Remission oftmals unauffällig oder nur leichtgradig erhöht ist (Wingerchuk et al. 1999). Schwere Pleozytosen mit > 100 Zellen/µl sind dennoch eher selten (Jarius et al. 2011). Oligoklonale Banden im Liquor, die bei ca. 95 % der MS-Patienten zu finden sind (Ebers und Paty 1980; McLean et al. 1990), kommen nur in ca. 15–30 % der NMO-Fälle vor (Wingerchuk et al. 1999; de Sèze 2002; O’Riordan et al. 1996; Bergamaschi 2004; Jarius et al. 2011) und verschwinden häufig im Krankheitsverlauf (35–40 %) (Wingerchuk et al. 1999; Ghezzi 2004; Bergamaschi 2004). Eine positive intrathekale MRZ-Reaktion (Masern, Röteln, Varizella Zoster) im Rahmen einer unspezifischen B-Zell-Aktivierung, wie bei den meisten MS-Patienten zu sehen, ist bei der NMO nicht nachweisbar (Jarius et al. 2008; Reiber 1998; Meinl et al. 2006). Eine japanische Studie zeigte des Weiteren bei Patienten mit einer möglichen NMO einen erhöhten Protein 14-3-3-Liquorspiegel, der als Korrelat des ausgeprägten neuronalen Untergangs im Schub zu sehen ist (Satoh 2003).

Serologische Biomarker- NMO-IgG/Aquaporin-4AK

Serologische Biomarker tragen zur frühen Diagnostik der NMO und Unterscheidung der NMO von der MS bei. 2004 wurde erstmals ein Antikörper nachgewiesen, der an den Astrozytenendfüßen bindet (NMO-IgG) (Lennon et al. 2004). Im Verlauf wurde gesichert, dass es sich bei dem Ziel-Antigen um Aquaporin-4 handelt, den häufigsten Wasserkanal im ZNS (Lennon et al. 2005). Der Nachweis führte zu einer Verbesserung der Diagnosestellung und Revision der Diagnosekriterien 2006, die 2015 erneut überarbeitet wurden (Wingerchuk et al. 2015,  Abb. 1.2)

Aquaporin-4 ist ein bidirektionaler Wasserkanal, der zur Unterfamilie der mamillären Aquaporine gehört, welche impermeabel für Anionen und Glycerol sind. Es befindet sich

Abb. 1.2: Schematische Darstellung der Diagnosekriterien (Pfeuffer et al. 2017, S. 16).

in den perivaskulären astrozytären Endfüßchen, sowie in der Pia mater, dem Plexus choroideus und dem Ependym, ist aber auch in der Niere (distale Sammelröhrchen) und im Magen (Parietalzellen) (Guo et al. 2017). In Neuronen, Oligodendrozyten oder choroidalen Epithelzellen ist es nicht nachweisbar (Jung 1994). Studien konnten belegen, dass Aquaporin-4 im Sehnerv, der grauen Substanz des Rückenmarks und auch im Hirnstammbereich stärker exprimiert wird, was mit den typischen Läsionsregionen korreliert (Roemer et al. 2007; Pittock und Lucchinetti 2016). Tierexperimentell scheint ein Fehlen des zerebralen, perivaskulären Aquaporin-4 zu einem leichten Anschwellen der astrozytären Endfüßchen zu führen, allerdings ohne nachweisbares funktionelles Defizit. Die entsprechenden defizienten Mäuse neigen zu einer geringeren Ödembildung nach hyposmotischem Stress und nach experimenteller Ischämie (Manley 2000). In anderen Tierexperimenten entwickelten Alpha-syntrophin-Null Mäuse, die nahezu Aquaporin-4 depletiert sind, bei der artifiziellen Anfallsinduktion schwerere Anfälle, vermutlich aufgrund eines gestörten Kaliummetabolismus, da Aquaporin-4 räumlich eng mit einem koexprimierenden Kaliumkanal (Kir4.1) assoziiert ist (Amiry-Moghaddam et al. 2003).

Die Beteiligung von Aquaporin am Pathomechanismus der Erkrankung konnte in vitro belegt werden. Hier führte die Applikation von aufgereinigten Aquaporin-4-AK sowohl zum komplement-abhängigen als auch zum komplement-unabhängigen Astrozytenuntergang (Nishiyama et al 2016).

Neben der initial angewandten gewebeabhängigen Nachweismethode stehen inzwischen sowohl zellbasierte (ICC, FACS, cell-ELISA) als auch proteinbasierte Assays zum Nachweis der Antikörper zur Verfügung (RIPA/FIPA, WB, ELISA) (Jarius und Wildemann 2013). Zur Diagnostik sind zellbasierte Verfahren mit Bestätigungstest ratsam, da diese in gepoolten Analysen die höchste Sensitivität von 76,7 % aufwiesen (Wingerchuk et al. 2015; Jarius und Wildemann 2013; Waters et al. 2012; Sato et al. 2013), die Spezifität erreicht dagegen bei 85–100 % (Wingerchuk et al. 2006; Lennon et al. 2004; Jarius und Wildemann 2007; Nakashima et al. 2006; Jarius und Wildemann 2013).

Bei Aquaporin-4-Antikörper-positiven Kindern wurden neben den typischen NMO-Symptomen in 45 % der Fälle zerebrale Symptome wie eine Enzephalopathie oder Krampfanfälle festgestellt (McKeon et al. 2008), hier wurde eine eigene Krankheitsentität postuliert.

Merke

Bei einem großen Teil der betroffenen Patienten können NMO-IgG (Aquaporin-4-Antikörper) nachgewiesen werden. Ist der Nachweis jedoch unmöglich, schließt das eine NMO nicht aus.

Der Nachweis von Aquaporin-4-AK im Liquor wird aktuell noch kritisch diskutiert, denn möglicherweise handelt es sich um extrathekal produzierte Antikörper. Der Test wird daher nicht in der klinischen Routine angewandt (Jarius und Wildemann 2013). Ein Zusammenhang der Titerhöhe mit dem klinischen Verlauf konnte nicht nachgewiesen werden (Kessler et al. 2017).

Beim Monitoring in der klinischen Praxis werden NMO-IgG bisher nicht als Parameter bestimmt, um die Therapieeffizienz zu evaluieren. Retrospektive Analysen zeigen allerdings, dass Antikörper bei initial seropositiven Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie im schubfreien Intervall nicht nachweisbar sind (Weinstock-Guttman et al. 2006), sodass eine dauerhaft NMO-IgG-Negativität möglicherweise ein Korrelat für einen guten therapeutischen Effekt darstellen kann. Ebenso konnte gezeigt werden, dass der Titer unter einer erfolgreichen Rituximabtherapie sank, während dies vor Schüben und bei Non-Respondern nicht geschah (Valentino et al. 2016; Jarius et al. 2008).

Histologie und Pathogenese

Histopathologisch lassen sich zwei unterschiedliche Muster nachweisen. In der akuten Phase findet sich in den klassischen Läsionen eine ausgeprägte konfluierende oder perivaskuläre, entzündliche Demyelinisierung mit hochgradigem axonalen Schaden. Man findet die Veränderungen sowohl in der weißen als auch der grauen Substanz. Nekrosen, Hohlraumbildung und ein Verlust an Oligodendrozyten sind zu beobachten. In dem zweiten Läsionstyp finden sich Vakuolen im Myelin sowie eine reaktive Astrozyten- und Mikrogliaaktivierung, eine granulozytäre Entzündung mit nur geringem axonalen Schaden (Pittock und Lucchinetti 2016). Ob dieser zweite Läsionstyp ebenfalls in Nekrosen mündet oder reversibel sein kann, ist ungeklärt. (Mandler et al. 1993; Marignier et al. 2010; Roemer et al. 2007). Die entzündlichen Infiltrate setzten sich hauptsächlich aus einer Ansammlung von Makrophagen, T- und B-Lymphozyten, Plasmazellen sowie neutrophilen und eosinophilen Granulozyten zusammen. Auch lassen sich perivaskuläre Immunglobuline (vor allem IgM) und Komplementfaktoren nachweisen ebenso wie fibrotisch verdickte und hyalinisierte Gefäße (Lucchinetti et al. 2002; Pittock und Lucchinetti 2016). Insbesondere die vaskulozentrische Ablagerung von Komplement und Immunglobulinen, die vaskuläre Fibrose und die Beteiligung von Eosinophilen unterscheidet die Läsionen von MS-Läsionen. Ein weiterer Unterschied zur MS zeigt sich anhand der Astrozyten . Während die MS unter anderem durch eine ausgeprägte Astrozytose gekennzeichnet ist (Holley 2003; Ayers 2004), kommt es bei der NMO zu einer teilweise verminderten Expression des Astrozytenmarkers GFAP als auch von Aquaporin 1 und 4 (Roemer et al. 2007; Lucchinetti et al. 2014). Histopathologisch kommt es zu einem raschen Astrozytenuntergang, gefolgt von einer frühen Schädigung von Oligodendrozyten und einem axonalen Schaden (Pittock und Lennon 2008).

Diagnosekriterien

2015 wurden revidierte Diagnosekriterien publiziert (Wingerchuk et al. 2015). Dabei wird zwischen einer NMOSD mit Nachweis von Aquaporin-4-AK und einer Form ohne Aquaporin-4-AK-Nachweis unterschieden und damit die Bedeutung des AK-Nachweises hervorgehoben. Können AK nachgewiesen werden, genügt aktuell ein klinisches Kernkriterium, um die Diagnose zu sichern (Optikusneuritis, akute Myelitis, Area-Postrema-Syndrom, akutes Hirnstammsyndrom, dienzephales Syndrom mit typischen MRT-Läsionen oder symptomatisches zerebrales Syndrom mit typischen MRT-Läsionen). Fällt der Antikörpernachweis negativ aus oder ist nicht verfügbar, sind mindestens zwei klinische Kriterien notwendig, von denen eines eine Optikusneuritis, eine akute Myelitis mit LETM oder ein Area-Postrema-Syndrom sein muss. Weiterhin muss ein MR-tomografisches Korrelat für den Befund vorliegen. In den Kriterien wird zudem ein Ausschluss anderer Ursachen verlangt. Insbesondere, wenn der Nachweis von Antikörpern fehlt, kommt sowohl dem spinalen als auch der zerebralen MRT eine besondere Rolle zu ( Kasten 1.1, Wingerchuk et al. 2015 und  Abb. 1.2).

Krankheitsspektrum

Neben der reinen NMO gibt es verwandte Krankheitsformen, die bei Nachweis von positiven NMO-IgG/ Aquaporin-4-Antikörpern zumeist zum Formenkreis der NMOSD gezählt werden. Zu nennen ist dabei die isolierte longitudinale transverse Myelitis (engl.: longitudinally extensive transverse myelitis, LETM) , die drei oder mehr Segmente betrifft, sowie rekurrierende,isolierteOptikusneuritiden(RION). Studien konnten bei 25–60 % dieser Patienten einen positiven NMO-IgG-Nachweis liefern (Wingerchuk et al. 1999, Lennon et al. 2004, Wingerchuk 2007a). Nach den neueren Diagnosekriterien sind diese Erkrankungen in

Kasten 1.1: Bildgebungscharakteristika der NMO-Spektrum-Erkrankungen (Wingerchuk et al. 2015, Übesetzung von: Table 3 Neuroimaging characteristics of NMOSD).

Rückenmarks-MRT, akut

LETM-Läsionen, assoziiert mit klinisch akuter transverser Myelitis (TM)

•  Verstärktes Signal bei sagittalen T2-gewichteten Aufnahmen (standardisiert, T2-gewichtet, Protonendichte-gewichtet oder STIR-Sequenzen), die sich über drei oder mehr komplette vertebrale Segmente ausbreitet

•  Treten vorherrschend im zentralen Rückenbark auf (> 70 % der Läsionen finden sich in der zentralen grauen Substanz)

•  Läsionen reichern in der T1-gewichteten Sequenz Gadolinium an (eine besondere Verteilung oder ein Muster in der Anreicherung ist nicht erforderlich)

Mögliche andere charakteristische Kennzeichen

•  Ausdehnung der Läsion in den Hirnstamm

•  Volumenzunahme/Schwellung des Rückenmarks, reduziertes Signal in T1-gewichteten Sequenzen, korrespondierend zu einem erhöhten Signal in T2-gewichteten Sequenzen

Rückenmarks-MRT, chronisch

Langstreckige extensive Rückenmarks-Atrophie (scharf abgegrenzte entmarkerte Atrophie über > 3 komplette aufeinanderfolgende vertebrale Segmente und caudal zu einem bestimmten Segment des Rückenmarks abgrenzbar) +/-fokale oder diffuse Veränderungen im T2-Signal des atrophierten Segments

MRT des Sehnervs

Ein- oder beidseitig angehobenes Signal in der T2-Wichtung oder in der T1-Wichtung Gadoliniumanreicherung im Sehnerv oder optischen Chiasma; relativ lange Läsionen (z. B. solche, die sich über mehr als die Hälfte der Strecke vom Orbit zum Chiasma erstrecken) und solche, die rückwärtige Aspekte des Sehnervs oder des Chiasmas betreffen

Zerebrales MRT: NMOSD-typische Läsionsmuster (erhöhtes Signal in T2-gewichteten MRT-Sequenzen, sofern nicht anders angegeben)

•  Läsionen, die die dorsale Medulla mit einbeziehen (besonders in der Area Postrema), entweder klein und lokalisiert, oft beidseits, oder im Zusammenhang mit einer Läsion im oberen Halsmark

•  Periependymale Oberfläche des vierten Ventrikels im Hirnstamm/Zerebellum

•  Läsionen, die den Hypothalamus, Thalamus oder die periependymale Oberfläche des dritten Ventrikels umfassen

•  Große, konfluierende, uni- oder bilaterale subkortikale Läsionen oder Läsionen der tiefen weißen Substanz

•  Lange (1/2 Länge des Corpus callosum oder größer), diffuse, heterogene oder ödematöse Läsionen des Corpus callosum

•  Lange Läsionen des kortikospinalen Trakts, uni- oder bilateral, die zusammenhängend die Capsula internal und Großhirnschenkell betreffen

•  Ausgedehnte periependymale Hirnläsionen, häufig mit Gadoliniumanreicherung ,

Abkürzungen: LETM = Longitudinally extensive transverse myelitis, NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen, STIR = short tau inversion recovery, TM = transverse Myelitis

Abhängigkeit des Antikörpernachweises zu den NMOSD zu rechnen oder nicht (Wingerchuk et al. 2015). In einer prospektiven Studie wurden Patienten mit dem ersten Schub einer LETM untersucht. Zu Beginn der Studie (29 Patienten) wurden 37,9 % der Patienten als seropositiv für NMO-IgG getestet. Innerhalb eines Jahres erlitten fünf von neun seropositiven Patienten (aus einer restlichen Gesamtzahl von 23 Patienten), aber keiner der seronegativen Patienten einen zweiten Schub einer erneuten Myelitis (vier Patienten) oder Optikusneuritis (ein Patient) (Weinshenker et al. 2006). Allerdings ist die Bedeutung der Höhe des Antikörpertiters als prognostischer Marker therapieunabhängig umstritten ( Kap. 1.3.2, Serologische Biomarker- NMO-IgG/Aquaporin-4 AK).

Therapie

Aufgrund der niedrigen Prävalenz weltweit im Vergleich zur MS beruhen die Empfehlungen weitgehend auf Expertenmeinungen. Da die Erkrankung im Allgemeinen keinen schleichenden Verlauf nimmt und daher die Behinderung an das Auftreten von Schüben gebunden ist, zielen die bislang eingesetzten Therapien auf die Behandlung des akuten Schubes und die Prophylaxe erneuter Schübe. Zumeist wird eine akute Optikusneuritis und Myelitis in Anlehnung an die Behandlung bei der MS mit einer hochdosierten, intravenösen Kortisonpulstherapie behandelt. Allerdings konnte gezeigt werden, dass ein rascher Beginn nach Auftreten der Symptome entscheidender für den Therapieerfolg ist als bei der MS. Die empfohlene Dosierung in einem NMO-Schub wird mit 1 g/d Methyprednisolon für drei bis fünf Tage angegeben (Wingerchuk und Weinshenker 2005; Kleiter und Gold 2016). Die komplette Remission wird im Allgemeinen nur bei jedem dritten bis fünften Patienten erreicht. Eine retrospektive Studie mit 871 NMO-Patienten zeigte, dass sich die Symptome mit einer eskalierten Schubtherapie deutlich besser zurückbildeten. Nach einem Behandlungszyklus verzeichneten 19,1 % der Patienten eine Komplettremission und 16,4 % keinerlei Verbesserung. Nach dem letzten Behandlungszyklus zeigten nur 6 % der Therapierten keinerlei Remission (Kleiter et al. 2016). Insbesondere wenn Patienten schwer betroffen sind und bei vergangenen Schüben gut auf Plasmapherese angesprochen haben, sollte erneut primär an eine Plasmapherese gedacht werden (Kleiter et al. 2016; Kleiter et al. 2018). Auch hier ist der frühe Beginn einer Therapie offenbar entscheidend (Bonnan et al. 2018). Zumindest, wenn unter Kortisontherapie keine Remission eintritt, sollte ein Plasmaaustausch mittels Plasmapherese oder Immunadsorption direkt im Anschluss durchgeführt werden (Watanabe et al. 2007, Bonnan et al. 2009; Merle et al. 2012; Kim et al. 2013). Ein Abwarten über zwei Wochen, wie es teilweise bei der MS nach Schubtherapie propagiert wird, sollte bei der NMOSD nicht erfolgen. Der Plasmaaustausch senkt den Spiegel von Aquaporin-4-Ak, allerdings ist die Therapie auch bei seronegativen Patienten wirksam, sodass möglicherweise noch nicht bekannte Antikörper involviert sind. Der Einsatz von intravenösen Immunglobulinen zeigte bei fünf von neun Patienten, bei denen eine erste Therapie versagt hatte, Erfolg. Größere Fallserien zu diesem Vorgehen stehen allerdings noch aus.

Langzeittherapie

Die optimale prophylaktische Therapie der NMO ist nicht bekannt. Viele NMO-Patienten wurden möglicherweise aufgrund der Fehldiagnose einer MS oder der früheren Annahme, dass die NMO eine Schubform der MS darstellt, mit entsprechenden Basistherapeutika wie Glatirameracetat oder Interferon (IFN)-β-Präparaten therapiert. Retrospektive Studien zeigen, dass sich viele Medikamente, die zur Behandlung einer MS zugelassen sind, negativ auf den Verlauf einer NMO auswirken können. Dazu zählen Interferon-β (Papeix et al. 2007; Shimizu et al. 2008; Shimizu et al. 2010; Palace J et al. 2010; Uzawa et al. 2010; Kim et al. 2012), Natalizumab (Barnett et al. 2012; Kleiter et al. 2012; Jacob et al. 2012) und Fingolimod (Min et al. 2012; Kira et al. 2014). Glatirameracetat ist, soweit das retrospektiv beurteilt werden kann, auch nicht ausreichend wirksam (Ayzenberg et al. 2016). Zu Dimethylfumarat liegen ebenfalls negative Einzelfallberichte vor (Yamout et al. 2017), ebenso zu Alemtuzumab (Kowarik et al. 2016). Eine Dauertherapie mit niedrigdosierten Kortikosteroiden wurde mit einer verminderten Schubaktivität assoziiert (Watanabe et al. 2007). Allerdings ist aufgrund des Nebenwirkungsprofils bei längerer Einnahmedauer eine Kombination mit einem nicht-steroidalen Immunsuppressivum sinnvoll.

Zur Dauertherapie wird aktuell vor allem Azathioprin als Purinsynthese-Inhibitor eingesetzt (Jarius et al. 2008; Bichuetti et al. 2010; Sahraian et al. 2010; Costanzi et al. 2011; Elsone et al. 2014; Mealy et al. 2014; Qiu et al. 2015). Dabei zeigte sich unter der Therapie eine Reduktion der Schubrate. (Yang et al. 2018). Neben Azathioprin liegen retrospektive Daten zu Mycophenolatmofetil vor, nach denen das Präparat allein und in Kombination mit Kortison zu positiven Effekten führte (Mealy et al. 2014; Jacob et al. 2009; Huh et al. 2014). Ebenso liegen kleinere Untersuchungen zu Methotrexat (Kitley et al. 2013; Ramanathan et al. 2014), Cyclosporin (Kageyama et al. 2013), Tacrolimus (Tanaka et al. 2015; Zheng et al. 2014), Cyclophosphamid (Mok et al. 2008; Yaguchi et al. 2013; Bichuetti et al. 2012) und Mitoxantron (Kim et al. 2011; Cabre et al. 2013; Weinstock-Guttman et al. 2006) vor.

Neben Immunsuppressiva wurde bislang vor allem Rituximab, ein gegen CD20 gerichteter monoklonaler Antikörper, angewandt. Rituximab führt zu einer raschen und selektiven Depletion von B-Lymphozyten (CD20-exprimierend). In einer initialen kleineren Fallserie wurde eine Krankheitsstabilisierung bei sieben von acht NMO-Patienten beobachtet, die auf eine Vorbehandlung mit verschiedenen Immunsuppressiva nicht adäquat reagiert haben (Cree et al. 2005). Inzwischen konnten zahlreiche Fallserien und retrospektive Studien die Wirksamkeit von Rituximab bestätigen (Kim et al. 2011; Kim et al. 2013a; Pellkofer et al. 2011; Bedi et al. 2011; Greenberg et al. 2012; Kim et al. 2015; Yang et al. 2013). In der Diskussion ist dabei noch die notwendige Dosierung von Rituximab, denn es gibt Hinweise, dass eine niedrigere Dosierung ebenfalls effektiv ist. Weiterhin werden andere B-Zell-depletierende Medikamente untersucht, so wurde eine placebokontrollierte randomisierte Studie zum monoklonalen Antikörper MEDI-551 aufgelegt (Cree et al. 2016).

Neben B-Zell-depletierenden Medikamenten wurden erste Berichte über Erfolge einer Therapie mit Tocilizumab, einem AK gegen den IL6-Rezeptor, veröffentlicht (Araki et al. 2013; Ayzenberg et al. 2013; Araki et al. 2014; Ringelstein et al. 2015). Im Serum und Liquor von NMOSD-Patienten wurden erhöhte IL-6-Spiegel nachgewiesen (Uzawa et al. 2010; Icoz et al. 2010; Kong et al. 2017). Zusätzlich führte die Blockade von IL-6 bei Plasmazellen zu einer verminderten Produktion von Aquaporin-4-Ak (Chihara et al. 2011). Neben Tocilizumab wurde mit SA237 ein weiterer IL-6-Rezeptor in einer Phase-III-Studie untersucht; die Ergebnisse stehen noch aus (Papadopoulos et al. 2014).

Histopathologische Befunde geben Hinweise darauf, dass neben der IL-6-Rezeptor-Blockade auch die Blockade von Komplementbestandteilen zur Therapie genutzt werden kann. Auch wurden kürzlich die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit Eculizumab publiziert. Dabei wurde Eculizumab allein oder als Add-on zu einer bestehenden immunsuppressiven Therapie gegenüber Placebo in einer doppelt-blinden randomisierten Studie bei Aquaporin-4-pos. NMOSD-Patienten untersucht (Pittock et al. 2019). Unter Eculizumab war die Wahrscheinlichkeit eines Schubes signifikant reduziert. Das Medikament wurde inzwischen in Europa zur Behandlung der NMOSD mit schubförmigen Verlauf und Nachweis von Aquaporin-4-AK zugelassen. Weiterhin wurde die Gabe von C1-Esterase-Inhibitoren in ersten Studien untersucht (Levy et al. 2014).

Zusammenfassung

Die NMOSD sind Erkrankungen, die sich innerhalb der Gruppe der demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS durch klinische, bildgebende und serologische Charakteristika von der MS abgrenzen lassen. In der Diagnosestellung kommen Aquaporin-4-AK eine besondere Bedeutung zu. Es gibt keine etablierte Standardtherapie der NMO, kontrollierte Studien fehlen bislang. Die bei der MS verwendeten Immunmodulatoren scheinen eher geringe Wirksamkeit zu haben, weswegen sie nicht empfohlen werden. Die Langzeittherapie wird entweder mit Immunsuppression oder immunselektiver Therapie durchgeführt. Dabei liegen am meisten Daten für Azathioprin (in Kombination mit Corticosteroiden) und Rituximab vor. Randomisierte Studien liegen zu Eculizumab vor, das 2019 erstmals zugelassen wurde. Künftig wird die Zulassung weiterer Medikamente erwartet (z. B. im Bereich der Komplementinhibition, Interleukin-6-Modulation).

1.3.3     MOG-Spektrum- Erkrankungen