Psicodélicos E-Book

David E. Nichols

• Herausgeber: Jacinto Martínez Olvera
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Spanisch

Seitenzahl: 551

Veröffentlichungsjahr: 2024

Beschreibung

El cerebro es uno de los más importantes milagros de la especie humana, orgullo evolutivo cuyos misterios se nos han ido develando con el desarrollo tecnológico, mismo que ha ido descubriendo sus partes, sus conexiones y sus mecanismos. Uno de esos descubrimientos revela el coctel químico que le hace funcionar, un extraño intercambio de sustancias y su procesamiento que determina las emociones, pensamientos y percepción; es decir, todo lo que nos permite ser. Entre el metabolismo celular y la sinapsis neuronal, la formación y concreción de la experiencia consciente toma la forma de los neurotransmisores que en ellas intervienen. La LSD, la psilocibina, la mescalina y la DMT, ahora conocidos como psicodélicos clásicos, son fármacos que actúan principalmente como agonistas en los receptores de serotonina 5-HT2A, y son sustancias capaces de producir profundos cambios en la percepción y la conciencia humanas. Tras cuarenta años de rigurosa prohibición, la investigación con agentes psicodélicos ha ido derrumbando obstáculos, volviendo gradualmente al laboratorio y mostrando continuamente prometedores beneficios terapéuticos.

Leseprobe

Psicodélicos

fenomenología y química cerebral

David Nichols

Traducción de Mario Manjarrez

Psicodélicos,fenomenología y química cerebral

David Nichols

D.R. © LunariaEdiciones

Primera edición

Nueva Tenochtitlan, México

2019

© David Nichols, 2004

© Mario Manjarrez, traducción

Diseño de interiores y forros / Jacinto Martínez Traducción y prólogo / Mario Manjarrez Cuidado de la edición / José Pulido Mata Encuadernación / Libros Chidos Viñeta de frontispicio / Sinapsis

https://www.lunariaediciones.com

[email protected]

Fb: /EdLunaria

ISBN: 978-607-98881-2-1

ETNÓSFERA

COLECCIÓN

Contenidos

Anexos

Prólogo

Nota para la edición en español

Introducción

A. Uso histórico

B. ¿Qué son los psicodélicos?

C. Los psicodélicos pueden producir estados extáticos con cambio positivo de personalidad

II. Seguridad de los psicodélicos

A. Temas generales de seguridad y salud mental en los usuarios de psicodélicos

B. Reacciones adversas

C. Trastorno de Percepción Persistente

D.NBOMe / N-(2-metoxibencil)-2,5-dimetoxi-4-fenetilaminas sustituidas

III. Mecanismos de acción

A. Evidencia de acción agonista y acción agonista parcial en receptores 5-HT2A

B. Producción de tolerancia

C. Selectividad funcional en el receptor 5-HT2A

D. La función del glutamato

E. La función del ácido γ-aminobutírico

F. Posible función de otros receptores

IV. ¿Dónde se expresa el receptor de serotonina 5-HT2A?

A. Corteza

B. Tálamo y el núcleo reticular

C. Corteza visual primaria (V1)

D. Disparo de células del rafé

E. Área tegmental ventral (VTA)

F. Locus cerúleo (LC)

G. Amígdala

H. ¿Una función para el claustrum?

V. Efectos sobre la percepción visual

VI. Efectos sobre el sueño

VII.  Efectos sobre la percepción del tiempo

VIII.  Uso de modelos animales

A. Modelo de rata

B. Modelo de ratón

C. Modelo de conejo

D. Modelo de peces

E. Modelo de mosca

F. Modelo de primates

IX.  Potencial valor terapéutico de los psicodélicos

A. Ansiedad y depresión en enfermedades de riesgo

B. Depresión

C. Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC)

D. Alcoholismo y adicción a la nicotina

E. Cefalea en racimos

F. Autismo

G. Función cognitiva

H. Creatividad

I.MDMA y Estrés Post-Traumático

J. Hipotensores oculares para glaucoma

K. Regeneración de tejidos

L. Respuesta inmunitaria

M. Diferenciación celular y el crecimiento

X. Modelos de psicosis

XI. Función cerebral y la conectividad

XII.  Conclusión y perspectivas

Notas

Referencias

Anexos

Abreviaturas

2C-I

2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl) aminoethane

2C-T-7

2,5-dimethoxy-4-n-propylthiophene-thylamine

5-CSRTT

Five-choice serial reaction time task

5-HT

5-hydroxytryptamine (serotonin)

5-HTP

L-5-hydroxytryptophan

5-MeO-DIPT

5-methoxy-N,N-diisopropyltryptamine

5-MeO-DMT

5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine

5D-ASC

Five-dimensional altered states of consciousness

8-OH-DPAT

7-(dipropylamino)-l,2,3,4-tetrahydro naphthalene

A-381393

2-[4-(3,4-dimethylphenyl)piperazin-l-yl-methyl]-lH-benzoimidazole

AA

Arachidonic acid

ABT-724

2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)me-thyl]-lH-benzimidazole)

ACC

Anterior cingulate cortex

ACh

Acetylcholine

ACP-103

N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(l-methylpi-peridin-4-yl)-N9-(4-(2-methylpropyloxy) phenylmethyl)carbamide

AD

Alzheimer's disease

AMRS

Adjective Mood Rating Scale

AMS

α-methylserotonin

APZ

Abnormal Mental States

ASC

Altered state of consciousness

ASR

Acoustic startle response

BDI

Beck Depression Inventory

BDNF

Brainderived neurotrophic factor

BOL

BOL-148, 2-bromo-lysergic acid-N,N-diethylamide

BOLD

Blood oxygen level–dependent

BP554

l-[3-(3,4-methylenedioxyphenoxy) propyl]-4-phenyl-piperazine

BPD

Borderline personality disorder

BPM

Behavioral pattern monitor

CBF

Cerebral blood flow

CHO

Chinese hamster ovary

CIMBI-5

N-(2-methoxybenzyl)-2,5-dimethoxy-4-iodophenethylamine

Cimbi-36

N-(2-[llC]methoxybenzyl)-2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine

CMRglu

Cerebral metabolic rate of glucose

CNS

Central nervous system

CRPD

Cancer-related psychosocial distress

CSTC

Cortico–striato–thalamocortical

CT

Complete transection

DH

Double hemisection

DMN

Default mode network

DMT

N,N-dimethyltryptamine

DOB

l-(4-bromo-2,5-dimethoxyphenyl)-2-aminopropane

DOC

l-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-2-aminopropane

DOI

l-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-2-aminopropane

DOM

2,5-dimethoxy-4-methylamphetamine

DPT

N,N-dipropyltryptamine

DSA

Dichoptic stimulus alternation

DSM-IV

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition

EEG

Electroencephalography

EGF

Epidermal growth factor

EGFP

Enhanced green fluorescent protein

EMD

7- [ [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-l-pipera-zinyl]carbonyl]-lH-indole-3-carbonitrile hydrochloride

EPSC

Excitatory postsynaptic current

EPSP

Excitatory postsynaptic potential

ERK

Extracellular signal-regulated kinase

FAIR

Frankfurt Attention Inventory

FDG

Fludeoxyglucose

fMRI

Functionalmagnetic resonance imaging

FR

Fixed ratio

GAD

Glutamate decarboxylase

GPCR

G protein–coupled receptor

GTPgS

Guanosine 59-3-0-(thio)triphosphate

H-reflex

Hoffman reflex

HAM-A

Hamilton Rating Scale for Anxiety

HAM-D

Hamilton Rating Scale for Depression

HEK-293

Human embryonic kidney 293

HPPD

Hallucinogen persisting perception disorder

HTR

Head twitch response

i3

Intracellular loop 3

IL

Interleukin

IOP

Intraocular pressure

IP

Inositol phosphate

ISI

Interstimulus interval

JHU

Johns Hopkins University

KO

Knockout

L-745,870

3-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl] methyl]-1-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

LC

Locus coeruleus

LFCO

Low frequency cortical oscillation

LFP

Local field potential

LOC

Lateral occipital complex

LSD

(5R,8R)-(+)-lysergic acid-N,N-diethylamide

LY293558

(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(2H-tetrazol-5-yl ethyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroiso-quinoline-3-carboxylic acid

LTP

Long-term potentiation

LY294002

2-morpholin-4-yl-8-phenylchromen-4-one

LY341495

2-[(1S,2S)-2-carboxycyclopropyl]-3-(9H-xanthen-9-yl)-D-alanine

LY354740

(1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyclo[3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid;

LY379268

[(1R, 4R,5S,6R)-4-amino-2-oxabicy-clo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid

LY566332

N-(49-cyano-biphenyl-3-yl)-N-(3-pyridinylmethyl)-ethanesulfonamide hydrochloride

M100907

(R)-(+)-a-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-pipidinemethanol

MAO

Monoamine oxidase

MAPK

Mitogen-activated protein kinase

MDD

Major depressive disorder

MDL100907

(R)-(+)- a -(2,3-dimethoxyphen-yl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperinemethanol

MDL11939

a-phenyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidine methanol

MDMA

3,4-methylenedioxymethamphetamine

MEF

Mouse embryonic fibroblast

MEG

Magnetoencephalography

MEK

Mitogen-activated protein kinase kinase

mGluR

Metabotropic glutamate receptor

MK-212

6-chloro-2-(1-piperazinyl)pyrazine

MK-801

(5R,10S)-(2)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cylcohepten-5,10-imine

MPEP

2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine

mPFC

Medial prefrontal cortex

MUA

Multiunit activity

NE

Norepinephrine

NMDA

N-methyl-D-aspartate

NMS

Nmethylspiperone

NSDUH

National Survey on Drug Use and Health

NT-3

Neurotrophin-3

NYU

New York University

OCD

Obsessive-compulsive disorder

OFC

Orbitofrontal cortex

OVA

Ovalbumin

PAG

Periaqueductal gray matter

PCC

Posterior cingulate cortex

PCP

Phencyclidine

PCR

Polymerase chain reaction

PD

Parkinson’s disease

PD98059

2-(2-amino-3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one

PET

Positron emission tomography

PFC

Prefrontal cortex

phMRI

Pharmacological magnetic resonance imaging

PI

Phosphoinositide

PI3K

Phosphoinositide 3-kinase

PKC

Protein kinase C

PLA2

Phospholipase A2

PLC

Phospholipase C

PMA

Phorbol ester

PP2

4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(dimethylethyl)pyrazolo [3,4-d]pyrimidine

PPI

Prepulse inhibition

PTSD

Post-traumatic stress disorder

RA

Rheumatoid arthritis

REM

Rapid eye movement

R025-6981

(aR,bS)-a-(4-hydroxyphenyl)-b-me-thyl-4-(phenylmethyl)-1-piperidinepropanol

Ro60-0175

(S)-6-chloro-5-fluoro-1H-indole-2-propanamine

ROI

Region of interest

RS102221

N-{5-[5-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl)pentanayl]-2,4-dimethoxyphen-y1}-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide

RSC

Retrosplenial cortex

RSK

Ribosomal S6 kinase

RT

Reverse transcription

SB-206553

3,5-dihydro-5-methyl-N-3-pyridinylbenzo[l,2-b:4,5-b’]dipyrrole-1(2H)-carboxamide hydrochloride

SB-242084

6-chloro-5-methyl-N-{6-[(2-metliylpyridin-3-yl)oxy]pyridin-3-yl}indoline-1-carboxamide

SB-243213

2,3-dihydro-5-methyl-N-[6-[(2-methyl-3-pyridinyl)oxy]-3-pyridinyl]-6-(trifluoromethyl)-1H-indoie-1-carboxamide

SCH23390

7-chloro-3-methyl-1-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-8-ol

SCI

Spinal cord injury

SER-082

[(+)-cis 4, 5,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-7H-10-methylindolo[1,7-bc] [2,6]-naphthyridine

sEPSC

Spontaneous excitatory postsynaptic current

SERT

Serotonin transporter

SL0101

3-[(3,4-di-O-acetyl-6-deoxy-a-L-mannopyranosyl)oxy]-5,7-dihydro-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1benzopyran-4-one

SNP

Single nucleotide polymorphism

SPECT

Single-photon emission computed tomography

SSRI

Selective serotonin reuptake inhibitor

STAI

State-Trait Anxiety Inventory

TCB-2

4-bromo-3,6-dimethoxybenzocyclobu-ten-1-yl)methylamina

TNT

Tumor necrosis factor

TPN

Task positive network

U0126

1,4-diamino-2,3-dicya-no-1,4-bis[2-aminophenylthio]butadiene

U73122

1-[6-[[(17b)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1H-pyrrole-2,5-dione

VEGF

Vascular endothelial growth factor

VI

Variable interval

VP

Ventral pallidum

VTA

Ventral tegmental area

WAY-100635

N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridyl)cyclohexanecarboxamide

WAY-161503

[(R)-8, 9- dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-one

WT

Wild type

YFP

Yellow fluorescent protein.

Estructura molecular de las sustancias psicodélicas clásicas

Navegación: https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Estructura del cerebro humano

1 - Tronco cerebral / Brain stem

2 Bulbo raquídeo / Médula oblangata

3 Puente troncoencefálico / Pons

4 Mesencéfalo / Midbrain

> Función: necesidades básicas, como la respiración, la circulación o la digestión

> Entrada y salida de información / Nervios sensoriales y motoros

5 - Cerebelo / Cerebellum

> Función: Control motriz, memoria física

6 - Tálamo / Thalamus

> Función: Administración de información

7 - Hipotálamo / Hypothalamus

> Función: Homeóstasis, ritmo circadiano

8 - Hipófisis / Pituitary

9 - Neurohipófisis / Posterior pituitary

> Función: Glándulas endócrinas - tiroides, suprarrenales y gónadas Regula una ámplia gama de actividades fisiológicas

10 - Cerebro

> Función: Redes neuronales, integración de la información

11 - Cuerpo calloso / Corpus collosum

> Función: Conecta los hemisferios cerebrales y coordina sus funciones

12 - Ganglios basales / Basal ganglia

> Función: Control motriz

13 - Corteza cerebral / Cerebral cortex

14 - Lóbulo frontal / Frontal lobe

> Funciones ejecutivas, control emocional, expresión oral

> Corteza motora

15 - Lóbulo parietal / Parietal lobe

> Sensaciones y reacción al entorno

> Interpretación de señales somatosensoriales como dolor, tempreatura, presión, etc. > Equilibrio

16 - Lóbulo occipital / Oxcypital lobe

> Interpretación de señales visuales

17 - Lóbulo temporal / Frontal lobe

> Interpretación de señales auditivas

> Comunicación y lenguaje

> Regulación de algunas emociones

> Memoria

Navegaciónhttps://youtu.be/mGxomKWfJXs

https://youtu.be/kMKc8nfPATI

https://www.youtube.com/watch?v=FXYX_ksRwIk

Familias psicoactivas

(A) Alcaloides

(Op) Opiáceos

(In) Indolaminas

(T) Triptaminas

(F) Fenetilaminas

(E) Ergolinas

(C) Canabinoides

Efectos sobre el Sistema Nervioso Central (SNC):

Estimulantes

Disociativos

Psicodélicos

Depresivo

Neurotransmisores

Colinérgicos: acetilcolina

Adrenérgicos: catecolaminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina indolaminas: serotonina, melatonina, histamina

Aminoacidérgicos: GABA, taurina, ergotioneina, glicina, beta alanina, glutamato, aspartato

Peptidérgicos: endorfina, encefalina, vasopresina, oxitocina, orexina, neuropéptido Y, sustancia P, dinorfina A, somatostatina, colecistoquinina, neurotensina, hormona luteinizante, gastrina y enteroglucagón.

Radicales libres: óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO), adenosin trifosfato (ATP) y ácido araquidónico.

Sustancias psicoactivas en el libro

Fenetilaminas (F)

2C-T-7

2,5-dimetoxi-4-n-propiltiofenetilamma

DOB

2,5 dimetoxi-4-bromoanfetamina

DOI

2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina

DOM

2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina

DOEt

2,5-dimetoxi-4-etilanfetamina

DOPt

2,5-dimetoxi-4-propilanfetamina

DOPr

2, 5-dimetoxi- 4-n-propilanfetamina

BrDragonFly

1- (bromobenzol [1,2-b; 4,5 - b9] difuran-4-il)-2-aminopropano

DOC

2,5 dimetoxi-4-cloroanfetamina

MDMA

Metil-dioxi-metanfetamina

2C-I

2-(4-iodo-2,55-diimetoxi)-aminoetanol

25I-NBOMe

N-(2-metoxibencil)-2. 5-dimetoxi-4-fenetilamina

25B-NBOMe

N-(2-[11C] metoxibencil) - 2, 5-dimetoxi-4-bromofenetilamina

25C-NBOMe

N-(2-[11C] metoxibencil) - 2, 5-dimetoxi-4-clorofenetilamina

TMA-2

2, 4, 5-trimetoxianfetamina

2CB-2

4-bromo-(3, 6-dimetoxibenzociclobuten-1-il)metilamina

Fenciclidina

1-(1-Fenilciclohexil)piperidina

Metoxetamina

2-(Etilamino)-2-(3-metoxifenil)cyclohexanona

Dizolcipina

(+/-)-

MK

801

Mescalina

3, 4, 5-trimetoxi-β-feniletilamma

PCP

1-(1-fenilciclohexil)piperidina

2C-N

2, 5-dimetoxi-4-nitrofenetilamina

Triptaminas (T)

DPT

N, N-dipropiltriptamina

5-MeO-DIPT / Foxy

5-metoxi-N,N disopropiltriptamina

5-MeO-DALT

5-metoxi-dialiltriptamina

5-MeO-DMT

5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina

DMT

N, N-dimetiltriptamina

Psilocibina

O-fosforil-4-hidroxy-N-N-dimetiltriptamina

Bufotenina

N, N-dimetilserotonina

DET

N,N-dietiltriptamina

4-HO-DIPT

4-hidroxi-

N,N

-diisopropiltriptamina

DHT

5, 7-dihidroxitriptamina

Ergolamina (E)

LSD-25

N, N-dietil-7-metil-4, 6, 6

a

, 7, 8, 9-hexahidronidol [4, 3-fg]-quinolin-9-carboxamida

BOL

2-bromo-lisergico-N,N-dietilamida

Opiaceos (O)

DAMGO

[D-ala2, N-MePhe4,Gly-ol]-enkhepalin

Otros

Ketamina

(+-)-ketamina

DXM

( )-3-Metoxi-N-metilmorfinon

99-HMPAO

99mTc-hexametilpropilenaminoxina

AMS

a-metilserotonina

m-CPP

meta-cloro-fenilpiperazina

Prólogo

Se puede decir que el inicio de la neurociencia ocurrió en 1954, con la idea de que la acción de la LSD podría estar relacionada con el sistema de serotonina cerebral.

David E. Nichols

Después de 40 años de pausa forzada, iniciada por el Gobierno de Estados Unidos en su cruzada prohibicionista en contra de los psicodélicos a finales de los sesenta, se ha reanudado el interés por la investigación científica de los psicodélicos, sobre sus prometedoras funciones terapéuticas y sobre su posible papel relevante en la función de la consciencia humana.

En su larga trayectoria de investigación, David E. Nichols y su equipo, junto a otros investigadores de psicodélicos, han avanzado en esclarecer la neurobiología de la dietilamida de ácido lisérgico (LSD) y otros psicodélicos clásicos agonistas de los receptores 2A1 de la serotonina. La molécula de la LSD y de la psilocibina, por mencionar algunas, tienen una estructura similar a la de la serotonina,2 así que cuando se consume un psicodélico su molécula se enlaza de manera estrecha a los receptores serotoninérgicos; la diferencia está en que, mientras la serotonina se enlaza a una gran cantidad de subtipos de receptores, los psicodélicos clásicos lo hacen en mayor proporción al subtipo 2A. Algunos psicodélicos, como la LSD, se enlazan también a otros subtipos de receptores de serotonina, además de hacerlo a diferentes subtipos de receptores de dopamina.

Figura 1. Representación esquemática de un receptor acoplado a proteínas G (GPCR), del cual el receptor de serotonina 5-HT2A es un ejemplo. El receptor consiste de 7 hélices alfa, representadas aquí por tubos, conectadas en el interior y exterior con lazos continuos de proteínas. Tomado de Nichols, The Medicinal Chemistry of Phenethylamine Psychedelics.

La molécula psicodélica, al sustituir a la de la serotonina, se acopla en sus receptores y se comporta como un neurotransmisor.3 Cuando un neurotransmisor encaja en un receptor, las siete hélices alfa se reordenan de forma diferente a la que estaban orientadas. Al unirse el neurotransmisor con el receptor se producen cambios bioquímicos en la neurona, cambios que alteran su estado y la señal que envía a la siguiente célula cerebral.

Figura 2. Molécula de LSD enlazada a un receptor de serotonina. Tomada de Bryan Roth, UNC School of Medicine.

Se cree que en estado normal de consciencia el receptor 5-HT2A no está activo de manera significativa. Es decir, que el flujo de serotonina es más bajo y por eso no se produce un estado parecido al psicodélico, con lo que es evidente su papel en los efectos neurobiológicos y subjetivos producidos por los psicodélicos clásicos.

Sobre la relación entre la serotonina y la LSD, los psicodélicos clásicos y sus efectos sobre la conciencia

Es muy poco conocido el papel que tuvo la LSD en el desarrollo del estudio de la neurofarmacología moderna, de la neuroquímica de la serotonina y en el paradigma actual de las neurociencias. La idea de que los psicoactivos implican más que efectos euforizantes era por completo extraña para la comunidad científica antes del descubrimiento de la dietilamida y de la síntesis de psilocibina a partir de hongos, por parte de Albert Hofmann.

Figura 3. Estructura química de la LSD y de la serotonina.

Fue un psicofarmacólogo británico, Sir John G. Gaddum, pionero en la investigación de la serotonina, quien propuso una relación entre ésta y la acción de la LSD. Gaddum consumió la sustancia en cuatro ocasiones y fueron estos experimentos los que lo llevaron a la hipótesis de que los efectos de la LSD en coacción con la serotonina eran los principales responsables de sus potentes efectos sobre la conciencia. El descubrimiento de la serotonina en el cerebro se realizó a mediados de los cincuenta; para entonces, y desde 1947, los laboratorios Sandoz ya habían patentado la dietilamida y enviado muestras a laboratorios y hospitales en todo el mundo, con la recomendación de que podría ser útil como droga psiquiátrica. Teniendo esto en cuenta, se puede decir que Hofmann y Gaddum fueron los científicos pioneros en sugerir que la serotonina tiene un papel importante en las patologías mentales y en los procesos de la conciencia.

En los apuntes de Gaddum se puede leer un experimento con 85 microgramos de LSD (además de 5 mg de metedrina, nombre comercial de la metanfetamina), fechado el 1 de junio de 1953.

9:48. Mi mano se veía como una imagen monstruosa, que se retorcía hasta que la fijé con la vista. Presenta interesantes contrastes en los colores. Veo esta mano como una imagen irreal, como si fuera de alguien más. Todo en la habitación es bastante inestable. La metedrina no eliminó los efectos sobre las sensaciones.

Figura 4. Apuntes del diario de laboratorio de Gaddum, escritos durante la autoadministración de LSD. Tomada de los archivos en línea de la Royal Society.

Gaddum concluyó: “La evidencia de la presencia de serotonina en ciertas partes del cerebro puede utilizarse como soporte para apoyar la teoría de que los efectos mentales de la LSD se deben a alguna interferencia anormal en la acción de la serotonina”.

Psicodélicos y conectividad

Anteriormente se creía que los psicodélicos aumentaban la actividad en ciertas áreas del cerebro. Con los nuevos resultados en estudios de neuroimagen,4 ahora se sabe que los psicodélicos reducen temporalmente la mayor parte de los puertos de conexión neuronales que se utilizan durante el estado normal de conciencia (vigilia, sobriedad) del adulto. Al cerrar ciertos puertos de comunicación, el cerebro comienza a comunicarse de maneras diferentes. Sabemos ahora que los potentes efectos de las sustancias psicodélicas sobre la conciencia tienen que ver con la conectividad y no con la potencia o la mayor o menor actividad neuronal, y que una administración significativa de LSD disminuye la conectividad funcional entre las redes visuales, sensomotoras, visuales y auditivas. En recientes estudios liderados por el neuropsicofarmacólogo Robin L. Carhart-Harris se utilizó LSD y psilocibina en voluntarios para examinar sus efectos sobre la actividad cerebral, además de las diferentes técnicas modernas de neuroimagen. Los resultados revelaron marcados cambios en el flujo sanguíneo cerebral, en la actividad eléctrica y en los patrones de comunicación de las redes neuronales que se correlacionaban con las propiedades alucinatorias de la LSD. Estos resultados son determinantes para la neurobiología de la conciencia y para aplicaciones potenciales de la LSD en investigación psicológica.

Figura 5. Esta gráfica muestra las regiones del cerebro que se comunican entre sí en (a) estado normal de consciencia o (b) después de administrar psilocibina. A la izquierda se observa que las regiones codificadas por afinidad se comunican entre sí; pero bajo la influencia de un psicodélico, los puntos comienzan a enlazarse con todo tipo de regiones cerebrales. Tomado de Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging.

Nichols ha remarcado la importancia de la experiencia psicodélica-mística5 en la terapéutica con psicodélicos. En otras palabras, la reorganización de las redes neuronales, relacionadas con el estado subjetivo de “disolución del ego” —nos dice Nichols—, es lo que cura. Tras el seguimiento con diferentes instrumentos para observar la mejoría a largo plazo de diferentes patologías (depresión mayor, ansiedad por enfermedad terminal, adicciones) en los voluntarios de los ensayos con psicodélicos, sólo los que habían llegado al punto mayor de entropía,6 el estado más caótico entre las redes neuronales, aquellos que experimentaron una nueva y significativa forma de conectividad neuronal, son los que tuvieron mejores resultados terapéuticos. La experiencia psicodélica-mística se relaciona con la desorganización de los patrones neuronales regularmente bien establecidos. Utilizando conceptos de la metapsicología freudiana, se ha teorizado que el estado místico-psicodélico de entropía neuronal es una regresión a estados infantiles y primitivos de conciencia (procesos primarios, en Freud). A estas mismas conclusiones habían llegado otros investigadores de psicodélicos anteriormente, quienes calificaron la experiencia mística-psicodélica como prelingüistica-precognitiva.

En 1973, Robert Soskin explicó la noción de que la experiencia “auto-relevante” inducida por los psicodélicos es quizá la más significativa para sus efectos terapéuticos:

La LSD parecía ser de un valor primordial para permitir al paciente trascender la red de juicios sociales aprendidos que anteriormente habían constituido su sentido de identidad. Al hacerlo estableció contacto con su yo real, definido por Horney como esa fuerza interior central, común a todos los seres humanos y, sin embargo, única en cada uno, que es la fuente profunda de crecimiento.7

Con demasiada frecuencia asumimos que lo reprimido consiste en tendencias negativas o antisociales. Sin embargo, las ideas más importantes desarrolladas por los pacientes generalmente involucran correcciones de las distorsiones en su autoimagen, la afirmación de su autoestima básica y la consciencia de sus recursos previamente desconocidos para el crecimiento y la realización.

La continuidad de los estudios sobre las funciones neuronales de los psicodélicos augura importantes avances en el entendimiento de la estructura y función de la conciencia humana. Estos y otros resultados de los diferentes estudios reseñados por Nichols en esta revisión prometen abrir una dimensión completamente nueva en un gran número de enfoques de la investigación científica, además de que con base en datos científicos redimen a las sustancias, eliminando finalmente los mitos surgidos a partir de la prohibición iniciada a finales de los años sesenta por motivos políticos. Un gran número de investigaciones con psicodélicos realizadas en los cincuenta y sesenta fueron prohibidas y relegadas a un estado marginal y de desprestigio. Aun cuando el descubrimiento de la LSD y su estructura química tuvo gran importancia para el estudio de la serotonina y de la neurociencia moderna, las investigaciones con psicodélicos fueron continuamente desacreditadas hasta el año 2006, cuando se realizó el primer estudio clínico legal con un psicodélico después de la prohibición.

Recientes progresos en el campo de la investigación científica con psicodélicos han mostrado prometedores beneficios terapéuticos: en estudios con psilocibina asistida con psicoterapia en pacientes con angustia psicosocial se obtuvo un alivio positivo sin precedentes de la ansiedad y la depresión, mientras otros estudios indican buenos resultados en el tratamiento de adicciones, con calificaciones positivas muy por encima de los tratamientos convencionales. Se entiende entonces por qué los psicodélicos, cuando logran el estado de mayor criticidad —y que se correlaciona de manera subjetiva con lo que Stanislav Grof llamó “disolución o muerte del ego”—, son especialmente efectivos para atender patologías como las mencionadas, que se han relacionado con la repetición de conductas difíciles de erradicar. La experiencia psicodélica/mística, como herramienta psicoterapéutica y utilizada como instrumento tecnológico, podría ayudar al surgimiento de patrones conductuales y cognitivos benéficos y a la formación de nuevos paradigmas epistemológicos que superarían la clínica moderna. A partir de las últimas investigaciones neurofarmacológicas y neuropsiquiátricas, nuevas teorías sobre la conciencia han surgido; en conjunto con estos resultados, una nueva filosofía de la conciencia sería beneficiada en su búsqueda por los saberes.

Mario Manjarrez Briseño

Diciembre, 2018

Notas al pie

1 5-HT2A es un subtipo de una de las siete clases de receptores de serotonina. Este receptor no está vinculado a un canal iónico, sino que está asociado a un complejo de proteína G trimérica. El subtipo 5-HT2A parece ser importante para mediar los efectos alucinógenos de muchos fármacos, además se ha convertido en un objetivo de interés clínico pues se relaciona con trastornos en el sueño, la alimentación y la regulación del estado de ánimo en varias psicopatologías.

2 La serotonina es un neurotransmisor conocido por tener un importante rol en las actividades neuronales y los comportamientos sociales. Desde los años cincuenta, el comportamiento de la serotonina y otros neurotransmisores como la dopamina se relaciona de forma inmediata con patologías psiquiátricas.

3 Biomolécula que realiza la transmisión de información hacia otra neurona a través de la sinapsis.

4 Se utilizaron ASL (Arterial Spin Labelling), BOLD (Blood Oxigenation Level-Dependant) y MEG (Magnetoencephalography).

5 La experiencia psicodélica-mística refiere a la correlación subjetiva de la pérdida del sentido del Yo. La experiencia psicodélica ocurre en varias etapas progresivas en las que la experiencia mística es la misma que ha definido de manera fenomenológica la tradición histórica: muerte del Yo, unión con el Todo, sentimiento de unidad, estado prelingüístico, precognitivo, etc., véase la figura 4.

6 La teoría del cerebro entrópico fue publicada en 2014 por varios científicos investigadores de la neurobiología y psicofarmacología de los psicodélicos.

Entropía es aplicada aquí en el contexto de los estados de conciencia y sus neurodinámicas asociadas, con un enfoque particular en el estado psicodélico, el cual se considera un ejemplo de un estado primitivo de conciencia que precedió al desarrollo de la vigilia normal, humana, adulta, moderna. Con base en los datos de neuroimagen con psilocibina, una droga psicodélica clásica, se ha sugerido que la característica definitoria de los “procesos primarios” es la elevada entropía en ciertos aspectos de la función cerebral, como el repertorio de motivos de conectividad funcional que se forman y fragmentan a través del tiempo. De hecho, dado que hay un mayor repertorio de motivos de conectividad en el estado psicodélico que vigilia, esto implica que los procesos primarios pueden exhibir criticidad, es decir, la propiedad de estar en un punto “crítico”, en una zona de transición entre orden y desorden... Además, si los procesos primarios son críticos, esto sugiere que la entropía se suprime durante la vigilia, lo que significa que el cerebro funciona justo por debajo de la criticidad. Se argumenta que esta supresión de entropía permite la conciencia de vigilia con una calidad restringida y funciones metacognitivas asociadas, incluidas la prueba de la realidad y la autoconsciencia. También se ha planteado que la entrada a los estados de procesos primarios depende de un colapso de la actividad normal y altamente organizada de la red neuronal por defecto (DMN) y de un desacoplamiento entre ésta y los lóbulos temporales medios (que normalmente están acoplados de manera significativa). Estas hipótesis pueden probarse examinando la actividad cerebral y la cognición asociada en otros procesos primarios como el sueño REM y la psicosis temprana (The entropic brain: a theory of conscious states informed by neuroimaging research with psychedelic drugs, 2014).

7 Soskin, “The Use of LSD in Time-Limited Psychotherapy” en The Journal of Nervous and Mental Disease, diciembre de 1973.

Agradezco al profesor Alexandre Franco,de la Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul,en Porto Alegre, Brasil, por leer críticamente el material,ayudarme a discutir e interpretar los datos fMRI,además de contribuir a la escritura del manuscrito.

David Nichols

Nota para la edición en español

¡Me sentí encantando cuando me enteré de que mi artículo "Psychedelics" del 2016 estaba siendo traducido al español en México! Cuando escribí un artículo similar en el 2004 llamado "Hallucinogens", muchos de mis colegas me confesaron que era la mejor reseña que habían leído sobre el tema. Debido a mi experiencia tanto en química como en farmacología, pude integrar ambas disciplinas en esta reseña. Diez años después aproximadamente, habían sucedido tantas cosas que una nueva actualización parecía necesaria. De forma afortunada, en esa época, uno de los editores asociados de la Pharmacological Reviews me invitó a escribir una nueva reseña sobre el tema de los psicodélicos. Escribir esta nueva reseña fue una labor de amor que me tomó alrededor de 18 meses, trabajando en ella principalmente durante las tardes y los fines de semana. El acceso digital en línea a publicaciones de revistas relevantes en el tema hizo que esta tarea fuera aún más pertinente que escribir la reseña en 2004, cuando tuve que hacer muchos viajes a la biblioteca para obtener fotocopias y solicitar numerosos prestamos bibliotecarios. Aunque mucha gente lee inglés, en especial los científicos, tener una traducción al español hace que este tema sea aún más accesible a muchas más personas interesadas en la ciencia de los psicodélicos. En especial, en estos tiempos en los que hay un creciente interés en el estudio de los psicodélicos y en los que tenemos algunos primeros resultados muy prometedores en los ensayos clínicos con MDMA, LSD y psilocibina, podríamos estar en la cúspide de un gran cambio de percepción pública sobre el valor de estas herramientas. Espero que esta reseña pueda servir como un antecedente de conocimiento fundacional para aquellos que contemplan entrar en este campo de investigación. Cuando comencé a investigar en el campo de los psicodélicos como estudiante de posgrado en 1969, no existía ninguna fuente de información apropiada o exhaustiva sobre los que entonces eran conocidos como “psicomiméticos”. Desde entonces, he visto crecer este campo de conocimiento a medida que ha ido ganado -de forma lenta- ímpetu e importancia. Mi expectativa es que dentro de diez años, alrededor del 2026, alguien (¡yo no!) escribirá una nueva reseña sobre la investigación con psicodélicos y lo hará desde una perspectiva completamente diferente. Espero que para entonces se pueda discutir cómo la aprobación de la psilocibina y la MDMA como medicamentos cambió por completo el panorama de la psiquiatría, con una sólida financiación institucional; quizás también el descubrimiento de nuevos usos de los psicodélicos en medicina que ahora mismo no nos son evidentes. Aún más emocionante, para entonces debería haber mucho qué discutir sobre de qué manera los psicodélicos producen realmente sus efectos terapéuticos. Además, como un beneficio secundario muy importante, los estudios clínicos con psicodélicos que utilizan tecnologías modernas de neuroimagen cerebral sin duda nos darán una profunda comprensión sobre cómo funciona nuestro cerebro y cómo nos hace quienes somos. Esperamos para entonces, que el famoso Problem child del Dr. Albert Hofmann ¡pueda ser redimido y reconocido como el Wonder child!

David E. Nichols

Chapel Hill, Carolina del Norte

Abril del 2018

I

Introducción

Cuando comencé mis estudios de posgrado en 1969, en los círculos científicos lo políticamente correcto era referirse a las sustancias psicodélicas solamente como “psicomiméticos”, un término negativo que sugiere que estos propician un estado mental parecido a la psicosis.1 Más tarde, cuando se comprendió que estos compuestos no brindaban un modelo realista del estado psicótico o de enfermedades mentales, lo correcto entonces fue referirse a ellos como “alucinógenos”, de nuevo un término peyorativo que sugiere que estos producen principalmente alucinaciones. No es esto lo que producen en la mayoría de los usuarios a dosis comunes, así que este término tampoco resulta particularmente útil o descriptivo, aunque se sigue utilizando ampliamente y parece seguir siendo el nombre preferido para referirse a estas sustancias en la mayoría de las publicaciones científicas. Además, el término alucinógeno es a menudo utilizado como una categoría más amplia que incluye muchos diferentes tipos de moléculas psicoactivas, por ejemplo, cannabinoides, agentes empatógenos o disociativos, entre otros.

Esta publicación se enfocará exclusivamente en los llamados alucinógenos serotoninérgicos clásicos (psicodélicos), las cuales son sustancias que ejercen sus efectos principalmente por una acción agonista• (o agonista parcial) en los receptores serotoninérgicos 5-hidroxitriptamina (5-HT) del cerebro, como se discutirá más adelante. No se incluirán los cannabinoides, los disociativos como la ketamina, la salvinorina A (un agonista opioide κ), ni sustancias entactógenas•• como la MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina). En determinados contextos, todas estas sustancias y otros agentes relacionados han sido incluidos en esta categoría comodín de “alucinógenos”; aunque todos ellos pueden producir profundos cambios en la conciencia, estos tienen un diferente mecanismo de acción y no serán discutidos en esta publicación a menos que se dé una razón específica para hacerlo.

El término “psicodélico” fue acuñado por Humphrey Osmond en 1957, connotando una capacidad de “manifestación de la mente”, revelando propiedades útiles o benéficas.2 Este término ha sido popular entre el público en general por más de cinco décadas, pero ha sido generalmente desaprobado dentro de la comunidad científica porque implica que estas sustancias tienen propiedades benificiosas. Hasta ahora la noción de que los psicodélicos pueden tener efectos positivos no ha sido aceptada en la mayoría de los círculos médicos o científicos; de hecho, agencias de financiamiento federal (por ejemplo, el National Institute on Drug Abuse y el National Institute of Mental Health) no tienen ninguna misión de apoyo a la investigación sobre propiedades potencialmente beneficiosas de los psicodélicos. Sin embargo, este término ha sido ampliamente utilizado e incluso parece estar ganando popularidad. Como intento demostrar en este documento, la idea de que los psicodélicos pueden tener propiedades útiles no es en absoluto exagerada, y estudios clínicos muy recientes han reforzado el argumento de que son sustancias que vale la pena estudiar desde diferentes perspectivas. De hecho, uno de los desarrollos más llamativos en este campo ha sido la iniciación y conclusión exitosa de una variedad de estudios clínicos con psicodélicos durante los últimos 15 años, la mayoría de los cuales se han orientado a indicaciones médicas específicas. Como se verá más adelante, los resultados han sido, en general, notablemente positivos.

Debe tenerse en cuenta que la relativa escasez de investigación sobre psicodélicos en el último medio siglo no se debe a la falta de interés científico, sino que es consecuencia de disputas políticas que se manifestaron principalmente en los Estados Unidos en los años sesenta y setenta.3 El uso de la lsd [(5R,8R)-(+)-ácido lisérgico -N,N-dietilamida] y la marihuana por los hippies que se manifestaron contra la Guerra de Vietnam en los sesenta provocó gran consternación entre las autoridades y los cuerpos legislativos a nivel estatal y federal. La actitud de los adolescentes y los estudiantes universitarios contra la guerra y su rechazo de las normas sociales convencionales fueron percibidas a menudo por la cultura dominante como una consecuencia del uso de las drogas; por lo tanto, se creía que estas sustancias estaban “pervirtiendo” las mentes de la juventud. Además, el profesor de la Universidad de Harvard, Timothy Leary animaba a los jóvenes con su lema “turn on, tune in, and drop out”, a que utilizaran drogas, a descubrir su verdadero yo y así abandonar lo establecido. Tales mensajes no fueron compatibles con la convención dominante, mientras los medios de comunicación avivaron la histeria colectiva con informes exagerados de locura inducida por fármacos, daño cromosómico, intentos de volar, etc. En consecuencia, rápidamente fueron promulgadas leyes estrictas. Después de la aprobación de la Ley de Sustancias Controladas de 1970, la LSD y otros psicodélicos conocidos en ese momento fueron colocados en la categoría más restrictiva de drogas, la Clasificación 1:• que hizo imposible su estudio clínico y clausuró por más de tres décadas cualquier investigación significativa médica y farmacológica que se pudiera desarrollar con psicodélicos.

A pesar del uso recreativo de los psicodélicos, hay una cita del libro de Grinspoon y Bakalar3 que debe tenerse en cuenta:

Muchas personas recuerdan vagamente que la LSD y otras drogas psicodélicas se usaron experimentalmente en psiquiatría, pero pocos saben cuánto y durante cuánto tiempo. Esto no fue una moda rápidamente rechazada y olvidada. Entre los cincuenta y mediados de los años sesenta hubo más de mil artículos clínicos sobre 40 000 pacientes, varias docenas de libros y seis conferencias internacionales sobre terapia con drogas psicodélicas. Esto despertó el interés de muchos psiquiatras que en ningún sentido eran rebeldes culturales o especialmente radicales en sus actitudes.

También, a menudo se pasa por alto una consecuencia científica muy importante del descubrimiento de la LSD. El poderoso efecto psicológico de la LSD fue descubierto accidentalmente por Albert Hofmann en 1943,4 seguido una década después, en 1953, por la identificación de la serotonina en el cerebro de los mamíferos.5 La presencia de la estructura de la triptamina dentro de la LSD también se vio rápidamente como la plataforma para la estructura química de la serotonina (las figuras aparecen al principio del documento).

Este reconocimiento llevó a que en 1954 Woolley y Shaw propusieran sólo un año después que “los trastornos mentales causados por la dietilamida del ácido lisérgico debían atribuirse a una interferencia con la acción de la serotonina en el cerebro”. Por lo tanto, se podría argumentar, con razón, que todo el campo neurocientífico enfocado a la serotonina, y especialmente en su papel en la función cerebral ¡fue catalizado por el descubrimiento de la LSD! A modo de ilustración, en 1952 había sólo diez publicaciones en la Biblioteca Nacional de Medicina en relación con la serotonina, casi todas ellas tratando algún aspecto de su capacidad para contraer los vasos sanguíneos. Sólo ocho años después, en 1960, había 300 publicaciones sobre la serotonina, 35 de las cuales se centraban en estudios de serotonina en el cerebro. A modo de comparación, en 1960 sólo hubo 197 publicaciones sobre norepinefrina (NE)/nora-drenalina, un neurotransmisor que había sido descubierto y estudiado a mediados de la década de 1940. Richard Green6 ofrece una visión interesante del período entre 1950-1970, por su intensa actividad de investigación tras el descubrimiento de la serotonina en el cerebro.

Se han hecho numerosas revisiones recientes sobre este tema, usualmente tituladas como "alucinógenos", y se recomienda al lector que consulte estas obras para obtener más detalles.7 Escribí una reseña exhaustiva sobre el tema en 2004, por lo que la literatura considerada para esta revisión se enfocará principalmente, pero no exclusivamente, en los años 2004 y hasta el 2016.

A. Uso histórico

Los psicodélicos son una clase de drogas que no pueden ser entendidas por completo sin referencia a otros campos de investigación, entre ellos la antropología, etnofarmacología, psiquiatría, psicología y sociología, entre otros. Esta reseña se centrará principalmente en la farmacología, tanto preclínica como clínica, pero en ocasiones hará referencia a aspectos de algunas de esas otras áreas.

Los psicodélicos podrían ser la clase más antigua de agentes psicofarmacológicos conocidos por el hombre. Ejemplos importantes incluyen una sustancia usada en la India antigua conocida como soma, que fue altamente venerada y se menciona frecuentemente en el RigVeda con numerosos himnos védicos escritos en alabanza.8 En la antigua aldea de Eleusis, fuera de Atenas, durante más de 2 000 años hubo una ceremonia secreta anual que se cree implicaba la ingestión de una infusión alucinógena conocida como kykeon.9 No sabemos casi nada acerca de la ceremonia, solo que se podían lograr profundas percepciones internas sobre la vida y, aparentemente, era una preciada oportunidad única para cualquier ciudadano griego que no hubiera sido condenado por asesinato.

Los hongos psilocibios fueron utilizados por los chamanes mesoamericanos en la curación y en una variedad de rituales religiosos y adivinatorios. Estos hongos eran conocidos como teonanacatl, que significa “carne de dios”.10 El uso de varios materiales y sustancias vegetales psicoactivas fue común en las sociedades mesoamericanas precolombinas, incluyendo las culturas olmeca, zapoteca, maya y mexica.11 En el arte rupestre de Bradshaw, en la región de Kimberly, Australia, y en el arte rupestre de Sandawe, en la región de Kolo de Tanzania Oriental, se pueden encontrar imágenes similares, como las “cabeza de hongo”, símbolo del uso de psilocibina,* lo que sugiere que las dos culturas estaban vinculadas y tenían prácticas chamánicas en las que utilizaban hongos psicoactivos.12

El peyote (Lophophora williamsii) es un pequeño cactus nativo del suroeste americano y del norte de México que se ha utilizado durante milenios, y actualmente se consume como sacramento durante los servicios religiosos de la Iglesia Nativa Americana. Dos muestras de peyote encontradas en una cueva de Río Grande, en Texas, fueron analizadas y sometidas a datación por radiocarbono. La edad de las muestras, que contenían mescalina,* data de 3 780-3 660 a. C.13 Esta evidencia muestra el uso del peyote por los nativos norteamericanos desde hace ya 5 700 años14 (Además de la mescalina, los psicodélicos clásicos que han sido ampliamente estudiados incluyen la LSD, psilocibina y la DMT).

La ayahuasca, también conocida como yagé o hoasca, tiene una larga historia de uso por los nativos en el valle del Amazonas de América del Sur.15 La ayahuasca es una decocción preparada a partir de una mezcla de dos plantas: la corteza machacada de lianas de Banisteriopsis caapi y las hojas de Psychotria viridis. Esta última contiene el alucinógeno DMT, una sustancia controlada en la Clasificación 1, bajo la ley de los Estados Unidos, la cual se considera responsable de los efectos psicoactivos de la ayahuasca. Aunque la DMT no es activa por vía oral, Banisteriopsis caapi contiene alcaloides de β-carbolina que inhiben la monoamino oxidasa hepática (MAO) que normalmente descompone la DMT; así, la ayahuasca se toma oralmente. Su uso se ha incorporado como sacramento en las prácticas religiosas de dos iglesias sincréticas brasileñas (União Do Vegetal y el Santo Daime) que tienen ramas en los Estados Unidos después de que la Corte Suprema les permitiera en 2006 el uso de la ayahuasca bajo la Ley de Restauración de la Libertad Religiosa.

B. ¿Qué son los psicodélicos?

En vista del generalizado uso histórico de los psicodélicos como sacramentos, entre una gran variedad de culturas, la definición de Jaffe16 puede ser muy apreciada:

La característica que distingue a los agentes psicodélicos de otras clases de drogas es su capacidad para inducir de manera fiable estados de percepción alterada, pensamientos y sentimientos que no se experimentan de otra manera excepto en sueños o en momentos de exaltación religiosa.

¡Todos los farmacólogos reconocerán que esta definición para una clase de fármacos psicoactivos es de hecho única!

Uno de los pioneros de la investigación con LSD, el fallecido Daniel X. Freedman, señaló que

Una dimensión básica del comportamiento [...] revelada convincentemente en los estados de la LSD está la "portentosidad", definida como la capacidad de la mente para ver más de lo que se puede decir, experimentar más de lo que se puede explicar, de creer y ser impresionado por más de lo que es justificable racionalmente, experimentar lo ilimitado y los sucesos "sin fronteras", desde lo banal hasta lo profundo.17

La observación de Freedman es totalmente coherente con la definición de Jaffe. El uso de psicodélicos como una característica central de muchas prácticas religiosas, así como los efectos psicofarmacológicos profundos y singulares sugeridos por la definición de Jaffe y las observaciones de Freedman, nos hace conscientes de que los psicodélicos son una categoría excepcional de sustancias que producen cambios significativos en la mente. De hecho, este conocimiento motivó a Carl Ruck y otros investigadores18 para acuñar la palabra “enteógeno” como un reemplazo para los términos alucinógeno y psicodélico, los cuales ellos sentían tienen connotaciones negativas. Enteógeno se deriva de las raíces griegas entheos, que significa Dios (theos), y generar (genos). La palabra enteógeno, por lo tanto, se refiere esencialmente a una sustancia o material que genera a Dios o lo divino dentro de alguien. Aunque el término enteógeno ahora tiene amplia aceptación entre aquellos que usan estas sustancias de forma recreativa, en una búsqueda del término en la Biblioteca Nacional de Medicina, en Maryland, se encuentran sólo cinco referencias. Aunque parece improbable que el término enteógeno sea adoptado dentro de la comunidad científica formal, el lector debe darse cuenta de que en algunos círculos enteógeno es generalmente sinónimo de psicodélico. No obstante, debe apreciarse que los efectos producidos por los psicodélicos son altamente dependientes del set (expectativa mental del usuario) y el setting (entorno). Un set y setting• diseñado para facilitar una experiencia mística aumentará la probabilidad de tal ocurrencia, mientras que uno no estructurado o del tipo de una fiesta multitudinaria, por ejemplo, es menos probable que conduzca a un resultado positivo.

Studerus y su equipo19 investigaron la importancia de 24 variables predictoras sobre respuesta aguda a la psilocibina y confirmaron que los factores no farmacológicos desempeñan un papel importante en sus efectos. Las variables examinadas incluyeron edad, sexo, educación, rasgos de personalidad, experiencia previa con fármacos, estado mental antes del consumo de la psilocibina, entorno experimental y dosis. Su análisis se basó en datos agrupados de 23 estudios experimentales controlados en los que colaboraron 261 voluntarios sanos y que habían participado en 409 administraciones de psilocibina en un período de 19 años en el laboratorio de los autores. Múltiples modelos de efectos mixtos lineales se ajustaron para cada una de las 15 variables de respuesta. Se demostró que la dosis del fármaco era el predictor más importante para todas las variables de respuesta medidas, pero algunas variables no farmacológicas contribuyeron significativamente a los efectos de la psilocibina, específicamente: tener un alto puntaje en el rasgo de la personalidad, un estado emocionalmente excitable y activo inmediatamente antes de la ingesta de drogas, y haber experimentado pocos problemas psicológicos en las últimas semanas fueron los que más se asociaron con experiencias agradables y de tipo místico. Una elevada excitabilidad emocional, edad temprana y un entorno experimental que incluía la tomografía por emisión de positrones (PET) predijeron con mayor certeza reacciones desagradables o ansiosas a la psilocibina. Además de confirmar que las variables no farmacológicas juegan un papel importante en los efectos, se demostró que un entorno experimental que involucra PET predijo más reacciones desagradables.

Dos instrumentos han sido los más utilizados para evaluar los efectos subjetivos de las drogas alucinógenas. El primero de ellos, la Escala de Puntuación de Alucinógenos (HRS, Hallucinogen Rating Scale) fue desarrollado por Strassman y su equipo,20 durante sus estudios sobre administración intravenosa de DMT. La HRS fue primero redactada basándose en entrevistas con 19 usuarios que experimentaron con DMT y fue modificada durante las primeras etapas de su estudio. La versión final, utilizada para un estudio doble ciego, contenía 126 elementos individuales. Los elementos de la HRS fueron colocados en seis grupos conceptualmente coherentes: somaestesia (efectos interoceptivos, viscerales y cutáneos/táctiles), afectos (respuestas afectivas/emocionales), percepción (experiencias visuales, auditivas, gustativas y olfativas), cognición (alteración en procesos de pensamiento o contenido), volición (un cambio en la capacidad para interactuar consigo mismo o el medio ambiente) e intensidad (fuerza de los diversos aspectos de la experiencia). Se pidió a los sujetos que recordaran sus experiencias de la sesión inmediatamente anterior. La mayoría de las preguntas se puntuaron en una escala 0-4, donde 0 significó no en absoluto; 1, ligeramente; 2, moderadamente; 3, un poco; y 4, extremadamente.

El segundo instrumento de evaluación ampliamente utilizado para cuantificar los efectos subjetivos de los alucinógenos es el cuestionario de Estados Mentales Anormales (APZ, Abnormal Mental States), desarrollado por primera vez por Dittrich en 1994, y actualizada en 1998, para medir Estados Alterados de Conciencia (ASC, Altered States of Consciousness). En una serie de 11 experimentos utilizando diferentes métodos de inducción en 393 sujetos sanos, se probó la hipótesis de que los ASC tienen grandes dimensiones en común, independientemente de su modo de inducción. La versión original contenía 158 elementos que abarcaban una gama de fenómenos potencialmente ocurridos durante un ASC. El denominador común del ASC fue descrito por tres dimensiones oblicuas primarias, designadas como “deslimitud oceánica” (OSE, más tarde como OBN, Oceanic boundlessness), “pavor a la disolución del ego” (AIA y posteriormente DED, Dread of ego dissolution) y “reestructuralización visionaria” (VUS, más tarde como VRS, Visionary restructuralization). El cuestionario APZ se convirtió en el estándar validado internacionalmente para la evaluación de las ASC y el nombre fue ajustado a las escalas de la OAV,21 y posteriormente al Cuestionario de Estados de Conciencia de 5 Dimensiones (5D-ASC).22 Los detalles de desarrollo del cuestionario original de APZ y sus ulteriores mejoras fueron resumidos por Studerus.23 Para superar una variedad de limitaciones metodológicas, estos investigadores realizaron una evaluación psicométrica de la OAV y 5D-ASC en una muestra relativamente grande, de 43 estudios experimentales agrupados, de sujetos sanos que habían recibido psilocibina, ketamina o MDMA.24 La muestra total estuvo compuesta por 591 sesiones con fármacos. Después de exhaustivos y detallados análisis estadísticos, los autores encontraron que las escalas originales de OAV eran constructos multidimensionales y llegaron a un modelo final mejorado que contiene 11 factores: experiencia de unidad, experiencia espiritual, estado de dicha, insightfulness,• desencarnación, control y cognición afectados, ansiedad, imaginería compleja, imaginería elemental, sinestesia audiovisual y cambio de significado de las percepciones. Se presentaron correlaciones entre los 11 factores y su asociación con las escalas originales de la OAV. Se propuso que las nuevas escalas de orden inferior eran más adecuadas para evaluar los ASC inducidos por fármacos.

De forma mecánica, los psicodélicos tienen actividad agonista o agonista parcial en los receptores 5-HT2A de la serotonina cerebral. Esta caracterización molecular será elaborada con cierto detalle más adelante en esta revisión, así como aspectos de importancia anatómica y funcional de este tipo de receptor también serán ampliamente explorados. Las discusiones a lo largo de los años con muchos colegas que trabajan en la industria farmacéutica me han informado que en los casos en los que se descubre que un nuevo fármaco tiene potencialmente actividad agonista de serotonina 5-HT2A, casi siempre indica el final de cualquier desarrollo adicional de esa molécula.

En un estudio reciente, Turton y su equipo25 informaron sobre la experiencia subjetiva de psilocibina intravenosa administrada durante un examen de resonancia magnética funcional (FMRI•). A 15 voluntarios se les administró una infusión intravenosa de placebo o 2 mg de psilocibina, sin informarles si recibieron placebo o fármaco, para un experimento en particular. La infusión del fármaco comenzó seis minutos después del inicio de un escáner de resonancia magnética. Los sujetos completaron una escala analógica visual calificando la intensidad de la experiencia del fármaco al inicio del escaneo y antes de la infusión del fármaco, cinco minutos después, y 12 minutos después. Todos los sujetos fueron posteriormente entrevistados acerca de los efectos de la droga y las entrevistas analizadas con un análisis fenomenológico interpretativo, es decir un método cualitativo. Todos los sujetos informaron que el inicio del efecto del fármaco fue muy rápido e intenso, con una duración de 10 a 15 minutos. Los investigadores identificaron nueve categorías fenomenológicas. Se reportaron sensaciones alteradas somatosensoriales, visuales, auditivas y propioceptivas, con 14 de 15 sujetos que describieron cambios perceptuales como el efecto principal del fármaco. Trece sujetos informaron cambios en la percepción del tiempo, ya sea de forma más rápida o más lenta. El informe describe una variedad de efectos sobre la cognición, el estado de ánimo, la memoria y sobre experiencias espirituales o místicas. En general, los sujetos encontraron la experiencia difícil de describir, pero la mayoría la encontró agradable y positiva.

En un nuevo estudio de Schmid y sus colegas,26 se administró LSD (200 μg) por vía oral a 16 sujetos sanos en un estudio cruzado doble ciego aleatorizado y controlado con placebo. La LSD produjo una pronunciada alteración en la conciencia de vigilia que duró 12 horas e incluyó alucinaciones visuales, sinestesia audiovisual y fenómenos de desrealización y despersonalización experimentados de manera positiva. En comparación con el placebo, la LSD aumentó el bienestar subjetivo, la felicidad, la cercanía a los demás, la apertura y la confianza. También se midieron los aumentos de la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca, la temperatura corporal, el tamaño de la pupila, el cortisol plasmático, la prolactina, la oxitocina y la epinefrina. En la escala 5D-ASC, la LSD produjo puntuaciones más altas que la psilocibina o la DMT. Los autores también describieron efectos subjetivos sobre el estado de ánimo que eran similares a los reportados para la MDMA y que podrían ser útiles en psicoterapia. No se observaron efectos adversos agudos severos y los efectos cesaron completamente pasadas las 72 horas.

En un estudio muy reciente de Carhart-Harris y su equipo,27 se demostró que la LSD mejora la respuesta a la sugestión. Su estudio fue motivado por informes muy tempranos que indicaban que la dietilamida aumentaba la respuesta a la sugestión.28 Así, los investigadores administraron LSD (40-80 μg, i.v.) a 10 voluntarios sanos en un diseño intrasujeto controlado con placebo. El estado de sugestionabilidad• y las imágenes mentales fueron evaluadas usando la Escala de Imaginación Creativa•• (CIS) y una prueba de imágenes mentales. Los dos instrumentos se administraron entre 110 y 140 minutos después de la infusión del fármaco, en el pico de su efecto. Los sujetos obtuvieron puntuaciones significativamente más altas, en comparación con el placebo, en la Escala de Imaginación Creativa, pero no en la prueba de imágenes mentales. La magnitud de la mejora de la sugestionabilidad se correlacionó positivamente con el rasgo de escrupulosidad••• normal del sujeto. Este aumento en la sugestionabilidad puede tener implicaciones para el uso de la LSD como un complemento de la psicoterapia, pero también indica que los individuos con un alto rasgo de escrupulosidad son particularmente sensibles al efecto de mejora de sugestionabilidad de la LSD.

Ha sido axiomático entre los usuarios de psicodélicos que la música adquiere una calidad intensificada y más agradable bajo los efectos de la LSD u otros psicodélicos, sin embargo, ningún estudio moderno controlado por placebo se ha llevado a cabo para confirmar esta creencia ampliamente aceptada. Los primeros estudios en el Centro de Investigación Psiquiátrica de Maryland encontraron que la música era un complemento y un estímulo muy efectivo en los efectos de la LSD.30 Gaston y Eagle31 también informaron que la presencia de música era mucho más preferible a su ausencia en pacientes alcohólicos sometidos a tratamiento terapéutico con LSD, tanto por la preferencia del paciente como por los resultados del tratamiento. Otros estudios han reportado el valor de la música en el contexto de varios enfoques chamánicos y terapéuticos.32 Por lo tanto, muy recientemente, Kaelen y su equipo33 probaron la hipótesis de que la respuesta emocional a la música se ve reforzada por la dietilamida de ácido lisérgico. Diez participantes recibieron placebo o varias dosis de LSD, incluyendo 40, 50, 70 y 80 μg, administradas por vía intravenosa durante tres minutos. A continuación, escucharon cinco pistas de música instrumental diferentes en cada uno de los dos días de estudio: un día placebo seguido de un día con LSD, separados por 5-7 días. Se seleccionaron pistas de música que produjeron el gusto más alto y la familiaridad más baja por una muestra separada de nueve participantes. La pregunta “¿Cómo te afectó emocionalmente la música?” fue realizada inmediatamente después de cada pista y sirvió como resultado primario del estudio. También se utilizó la Escala Musical Emocional de Ginebra• de nueve categorías.34 Las puntuaciones medias para todos los estímulos de la música en respuesta a la pregunta “¿Cómo te afectó emocionalmente la música?” fueron significativamente mayores para la condición de LSD que para el placebo. Además, los nueve factores de la Escala de Ginebra fueron calificados más altos después de la administración de LSD que después del placebo. Las emociones relacionadas con la trascendencia también fueron exacerbadas por la sustancia. Las emociones específicas que mostraban el mejoramiento más alto incluían maravilla, trascendencia, ternura y potencia. Además, hubo una relación significativamente positiva entre las calificaciones de la intensidad del efecto del fármaco y la estimulación emocional de la música. Los resultados de Zentner y su equipo35 apoyan la hipótesis de que la LSD realza la emoción evocada por la música.

C. Los psicodélicos pueden producir estados extáticos con un persistente cambio positivo de personalidad

El estudio experimental de los estados místicos o extáticos producidos por los psicodélicos quizás comenzó con el llamado “Experimento de Viernes Santo”, realizado en la capilla Marsh de la Universidad de Boston, en 1962, por Walter Pahnke, como parte de su investigación para el doctorado en Religión y Sociedad de la Escuela de Divinidad de Harvard. Pahnke36 examinó las similitudes y diferencias entre las experiencias descritas por los místicos y las inducidas por la psilocibina. El Viernes Santo de 1962, 20 estudiantes voluntarios de teología cristiana asistieron a un servicio religioso de 2.5 horas en la Capilla Marsh de la Universidad. El escenario y preparación del entorno fue diseñado para optimizar una experiencia espiritual o mística. En un procedimiento doble ciego, a los sujetos se les administró una dosis oral de 30 mg de psilocibina o una dosis de 200 mg de ácido nicotínico como placebo, en cápsulas idénticas. Basados en respuestas a una variedad de instrumentos y cuestionarios, los sujetos que recibieron psilocibina tuvieron experiencias, poderosas y personalmente significativas, que eran indistinguibles de las vividas por los místico. Doblin37 informó de un seguimiento del estudio de Pahnke realizado en 1989, para el que fue capaz de localizar y entrevistar a 19 de los 20 participantes experimentales originales. Todos los sujetos que recibieron psilocibina concluyeron que la experiencia había afectado sus vidas de una manera significativa y positiva, y expresaron su aprecio por haber participado en el experimento.

Una extensión del experimento de Viernes Santo fue llevada a cabo recientemente por Griffiths y su equipo.38 Los investigadores utilizaron rigurosos métodos clínicos doble ciego para evaluar los efectos agudos y a largo plazo de la psilocibina (30 mg/70 kg) con un comparador activo de metilfenidato (40 mg/70 kg). Se utilizó un diseño complejo para ocultar qué tratamientos se administraron a los participantes del estudio, y para minimizar los efectos adversos. 36 voluntarios sanos fueron registrados, todos los cuales indicaron alguna participación regular en actividades religiosas o espirituales. Los instrumentos utilizados para evaluar los efectos siete horas después de la administración del fármaco fueron la HRS, el Inventario del Centro de Investigación de Adicciones, el Cuestionario de Estados de Conciencia y la Escala de Misticismo. Entre siete y ocho semanas después de cada sesión y antes de cualquier sesión adicional, los sujetos completaron el Cuestionario de Efectos Persistentes, la Escala de Misticismo-Transcurso de Vida, la Escala de Transcendencia Espiritual, el Inventario de Personalidad NEO y el Formulario Ampliado de Afecto Positivo y Negativo.• De acuerdo con las medidas de la experiencia mística, 22 de los 36 voluntarios tuvieron una experiencia mística completa después de la administración de psilocibina, mientras que sólo cuatro la tuvieron después de las sesiones de metilfenidato (placebo). El 67% de los voluntarios calificaron la experiencia de psilocibina como la experiencia más significativa de su vida o como una de las cinco más significativas. Con base en las calificaciones de observadores de la comunidad, las sesiones de psilocibina se asociaron con cambios positivos significativos en el comportamiento y las actitudes de los voluntarios.

Así, cuando la psilocibina se administró en condiciones estructuradas a voluntarios bien preparados, ocurrieron experiencias que tenían marcadas similitudes con las experiencias místicas clásicas, otorgando a los participantes un significado sustancial personal y una alta significación espiritual. Los investigadores señalan que el alto valor que algunos sujetos dieron a la experiencia con psilocibina puede explicar en parte el largo uso histórico de este psicodélico dentro de algunas culturas con fines adivinatorios y religiosos. Griffiths y su equipo39 concluyen con la afirmación de que “la capacidad de realizar experiencias místicas de forma prospectiva debe permitir rigurosas investigaciones científicas sobre sus causas y consecuencias”.

Posteriormente, los mismos investigadores realizaron en 2008 un seguimiento de 14 meses a los sujetos de su estudio anterior. Se pidió a los participantes que identificaran en qué sesión experimentaron los “cambios más pronunciados en su proceso mental ordinario”. Se encontró que las calificaciones de seguimiento retrospectivo no difirieron significativamente de las inmediatas a la sesión. En comparación con el metilfenidato, la experiencia con psilocibina produjo aumentos significativos en las valoraciones de actitudes positivas, humor, efectos sociales y comportamiento. En el seguimiento, el 58% de los 36 voluntarios todavía calificaron la experiencia como una de las cinco más significativas de su vida, y el 67% la calificaron como una de las cinco vivencias espirituales más relevantes.

En un segundo estudio se utilizó un protocolo similar con 18 voluntarios en el que se examinaron los efectos de la psilocibina, utilizando dosis de 0, 5, 10, 20 y 30 mg/70 kg.40 El porcentaje de sujetos que cumplieron los criterios para tener una experiencia completa de tipo místico aumentó con la dosis. En general, el 72.2% de los voluntarios tuvieron experiencias místicas completas en una o ambas dosis de 20 y 30 mg/70 kg. Las calificaciones positivas sobre la vida, las actitudes sobre el yo, el estado de ánimo, los efectos sociales y el comportamiento también aumentaron en función de la dosis. Las calificaciones en el seguimiento de 14 meses no disminuyeron en comparación con las calificaciones al mes después de las sesiones.

Otro equipo de investigadores liderados por MacLean41 analizaron los datos de los dos estudios controlados doble ciego realizados con psilocibina y reportados por Griffiths anterioremente. En particular, su objetivo era utilizar el Inventario de Personalidad de neo para analizar posibles cambios de personalidad que pudieran haber ocurrido después de las sesiones con dosis altas de psilocibina. De manera general, se cree que los rasgos de personalidad son relativamente duraderos y que en un individuo son predominantemente estables a lo largo de la vida. Sin embargo, también existe evidencia de que eventos significativos en la vida pueden cambiar la personalidad adulta de manera dramática.42 El modelo estructural de personalidad más aceptado es el de cinco factores, que describe cinco amplios dominios de la personalidad: neuroticismo, extraversión, apertura a la experiencia, agradabilidad y escrupulosidad.43 Los autores sugieren que numerosas afirmaciones de cambios subjetivos de largo plazo después del uso de alucinógenos parecen alinearse con el rasgo de personalidad de apertura a la experiencia, que abarca la apreciación y la sensibilidad estética, la imaginación y la fantasía, y amplia tolerancia a los puntos de vista y valores de otros. Por lo tanto, especulan que las experiencias místicas reportadas en los estudios de Griffiths podrían conducir a aumentos duraderos en la apertura a la experiencia. El análisis de la personalidad se evaluó de a uno y dos meses después de una sesión con dosis alta de psilocibina, y de nuevo 16 meses después para determinar la persistencia de cualquier cambio de personalidad. De acuerdo con su hipótesis, una experiencia mística tras la administración de psilocibina se correlacionó significativamente con el aumento de la apertura a la experiencia. No se observó tal efecto después del tratamiento con metilfenidato. Además, no hubo cambios significativos en ninguno de los otros cuatro factores de personalidad después de la administración. A los 16 meses de seguimiento, los niveles de apertura a la experiencia aún se mantuvieron significativamente elevados. Los autores señalan: “este es el primer estudio que ha demostrado cambios en la personalidad de adultos sanos después de un evento discreto manipulado de forma experimental”.

Studerus y sus colegas43 combinaron los datos brutos de ocho estudios doble ciego de psilocibina controlados con placebo realizados entre 1999 y 2008. Los datos se analizaron sobre los efectos subjetivos agudos de la psilocibina, a corto y largo plazo, en 110 humanos sanos que habían recibido entre una y cuatro dosis de 45-315 μg/kg. Los autores informaron que casi 40% de los participantes reportaron cambios positivos de largo plazo en su experiencia estética y en su relación con el medio ambiente (por ejemplo, la naturaleza). A los 8-16 meses después de las sesiones, más del 60% de los sujetos calificaron la experiencia como “muy enriquecedora” y más del 90% la describieron como enriquecedora al menos en un grado medio. Estos efectos se produjeron a pesar de que en sus experimentos no se intentó optimizar las condiciones para una experiencia espiritual o mística, lo que contrasta con el contexto y los preparativos utilizados en los dos estudios de Griffiths citados anteriormente.

El equipo de Bouso y sus colegas45 compararon a 127 usuarios regulares de ayahuasca con 115 controles activamente religiosos que no la usaban. Se tomaron medidas básicas de bienestar psicológico general, salud mental y cognición, y los grupos se compararon un año después para determinar si el uso regular del fármaco tuvo un efecto sobre estas mediciones. Los usuarios regulares demostraron puntuaciones más bajas en todas las escalas de psicopatología, según lo evaluado en la Lista Revisada de Verificación de Síntomas 90, así como en las medidas de “evitación de daño” y de “auto-dirección”. Los participantes obtuvieron calificaciones más altas en una medida de bienestar psicosocial y se desempeñaron mejor en la prueba de Stroop (un indicador de resistencia a la interferencia emocional) y en la Tarea de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin (una medida de memoria funcional). No se encontró evidencia de desajuste psicológico, deterioro de la salud mental o deterioro cognitivo en el grupo que usaba ayahuasca.

Los investigadores Lerner y Lyvers46