Taschenatlas Pathophysiologie E-Book

Stefan Silbernagl

• Herausgeber: Thieme
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 715

Veröffentlichungsjahr: 2019

Beschreibung

Pathophysiologie verstehen ist der erste Schritt in Richtung Klinik. Mit dem Taschenatlas Pathophysiologie schaffst du das mit links!

Erfahre alles über die wichtigsten pathophysiologischen Mechanismen der Krankheitsentstehung. Fast 200 anschauliche Farbtafeln und verständliche Texte machen es dir leicht:

• Kombiniere Text und Bild: Jede Doppelseite gibt dir einen vollständigen Überblick über das behandelte Thema.
• Finde dich schnell zurecht: Die Inhalte sind konsequent gegliedert, und ein Farbleitsystem mit Daumenregister sorgt für gute Orientierung. Wo es nötig ist, werden die physiologischen Grundlagen für ein besseres Verständnis noch einmal erklärt.
• Stell den Bezug zur Klinik her: Lerne schon jetzt kennen, womit du es später in der Klinik zu tun hast.

Plus: Ausführliche Informationen zur Malaria sowie zu Energiestoffwechsel, Essstörungen und Adipositas.

Jederzeit zugreifen: Die Inhalte dieses Buches kannst du dir online freischalten und sie dann mit allen gängigen Smartphones, Tablets und PCs nutzen.

Leseprobe

Taschenatlas Pathophysiologie

Stefan Silbernagl, Florian Lang

6., vollständig überarbeitete Auflage

195 Abbildungen

Vorwort zur 6. Auflage

Die Pathophysiologie ist ein entscheidender Baustein im wissenschaftlichen Fundament der Medizin und bildet eine unverzichtbare Brücke zwischen der theoretischen Medizin und der Klinik. Das Fach versetzt Ärztinnen und Ärzte der Medizin und Zahnmedizin sowie Angehörige der Pflegeberufe in die Lage, die Vorgänge im erkrankten Körper zu verstehen, und liefert daher eine solide Grundlage für die bestmögliche Betreuung ihrer Patienten. In der derzeit stürmischen Entwicklung der wissenschaftlichen Medizin werden laufend neue molekulare, genetische und epigenetische Ursachen, pathogenetische Zusammenhänge sowie aussichtsreiche Angriffsstrukturen einer rationalen Therapie von immer mehr Krankheiten bekannt. Pathophysiologie und Pathobiochemie werden daher in der klinischen Ausbildung und im ärztlichen Alltag eine weiter zunehmende Bedeutung erfahren.

Das sehr erfreuliche Interesse an diesem Buch und der erhebliche Wissenszuwachs erfordert nun eine weitere Neuauflage. Unter Beibehaltung der bewährten Text-Bild-Zusammenschau des Kernwissens moderner Pathophysiologie und Teilen der Pathobiochemie haben wir eine Reihe neuer Erkenntnisse eingearbeitet sowie einige Unklarheiten und Fehler beseitigt, auf die uns unsere Leser aufmerksam gemacht haben. Wir bedanken uns sehr dafür und würden uns freuen, wenn wir von ihnen auch zukünftig kritische Anregungen und Hinweise bekommen könnten.

Die sechste Auflage dieses Atlas ist wieder getragen von der außergewöhnlichen Sachkenntnis und Professionalität des Grafikteams, Frau Astried Rothenburger und Herrn Rüdiger Gay. Für die erneut so gute Zusammenarbeit mit ihnen möchten wir uns ganz herzlich bedanken. Unser Dank gilt auch dem Verlag für die so angenehme Zusammenarbeit, insbesondere für die hohe Planungskompetenz von Frau Marianne Mauch sowie für die wieder sehr engagierte und sorgfältige redaktionelle Betreuung des Buches durch Frau Dr. Karin Hauser. Bei Herrn Michael Zepf bedanken wir uns sehr für seine Arbeit bei der Herstellung des Buches und bei Frau Katharina Völker für die sorgfältige Betreuung des Sachverzeichnisses

Wir hoffen, dass dieser Atlas den Lesern auch weiterhin hilft, pathophysiologische Zusammenhänge zu verstehen, und dass sie Spaß haben, mit diesem Buch in Studium und Beruf zu arbeiten.

Würzburg und Tübingen, im August 2019

Stefan Silbernagl und Florian Lang

Vorwort zur 1. Auflage

Medizin war von Anfang an eine eigenartige Mischung aus Aberglauben, Empirie und sorgfältiger, gezielter Beobachtung (Abraham Flex­ner). Der Weg zur modernen Medizin ist gesäumt vom Bemühen der Ärzte, den Aberglau­ben zu vertreiben und ärztliches Handeln immer weniger auf Empirie und immer mehr auf die Ergebnisse medizinischer Forschung zu gründen. Die Pathophysiologie ist unverzichtbarer Teil dieses wissenschaftlichen Funda­ments. Sie beschreibt die Mechanismen, die von der primären Ursache über einzelne Fehlfunktionen zum Krankheitsbild mit seinen möglichen Komplikationen führen. Dieses Verständnis dient dem Patienten, wenn es gilt, für ihn eine Therapie zu entwicklen, seine Symptome zu lindern und drohende Folgeschäden seiner Krankheit abzuwenden.

Unser Ziel ist es, mit diesem Pathophysiologie-Atlas den Medizinstudenten in Vorklinik und Klinik, aber auch den fertigen Ärztinnen und Ärzten sowie ihren Helfern in Pflege und Therapie, eine übersichtliche Text-Bild-Zusammenschau des Kernwissens moderner Pa­thophysiologie und Teilen der Pathobiochemie an die Hand zu geben. Wieweit uns dies gelungen ist, müssen unsere Leser entscheiden, um deren kritische Anregungen und Hinweise wir jetzt schon bitten.

Das Buch beginnt mit den Grundmechanismen der Zelle und ihren Störungen wie Zellteilung, Zelltod, Tumorwachstum und Altern, spannt dann den Bogen von Störungen des Wärme- und Energiehaushaltes über die Pa­thomechanismen der Blut-, Lungen-, Nieren-, Magen-Darm-, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselkrankheiten zu denen der endokrinen Störungen, der Erkrankungen der Muskulatur, der Sinne sowie des peripheren und zentralen Nervensystems. Ausgehend von einer kurzen Wiederholung der physiologischen Grundlagen werden Ursachen, Verlauf, Symptome und Komplikationen der Krankheitsprozesse be­schrieben sowie ggf. die Möglichkeiten ange­deutet, wie therapeutisch eingegriffen werden kann. Eine Auswahl von weiterführender und ergänzender Literatur kann dem Interessierten bei der Vertiefung seines Wissens behilflich sein, und ein ausführliches Sachregister, das zugleich Abkürzungsverzeichnis ist, soll dem raschen Auffinden gesuchter Themen und Termini dienen.

Das Zustandekommen auch dieses Atlas ist nicht denkbar ohne das große Engagement und die außergewöhnliche Sachkenntnis und Professionalität des Graphikteams, Frau Astried Rothenburger und Herrn Rüdiger Gay. Für die erneut so produktive Zusammenarbeit mit ihnen möchten wir uns ganz herzlich be­danken. Unser Dank gilt auch dem Verlag, insbesondere den Herren Dr. Jürgen Lüthje und Rainer Zepf für ihre entgegenkommende Be­treuung, Frau Marianne Mauch für ihre unge­wöhnlich hohe Kompetenz und Einsatzfreude als Redakteurin sowie Frau Susanne Hauser für ihre wertvolle Arbeit bei der Herstellung. Frau Annette Ziegler hat beim Satz Hervorra­gendes geleistet, Frau Katharina Völker hat mit großer Sorgfalt das Sachverzeichnis geord­net und geschrieben, und Frau Dr. Heidi Silber­nagl stand uns während all der Jahre, die das Buch im Werden war, mit ihrem stets enga­giert-kritischen Blick auf unsere Bilder und Manuskripte zur Seite.

Ebenso waren uns einige Kollegen sehr be­hilflich. Allen voran danken wir Prof. Niels Bir­baumer für seine wertvollen Hinweise zum Kapitel Nervensystem, Muskulatur und Sinne, aber auch den Drs. Michael Gekle, Erich Gul­bins, Albrecht Lepple-Wienhues, Carsten Wag­ner und Siegfried Waldegger. Für die freundli­che Überlassung von Fotos bedanken wir uns schließlich bei den Profs. Eva-Bettina Bröcker, Andreas Warnke und Klaus Wilms.

Wir hoffen nun, daß die Leser in diesem At­las das finden, was sie suchen, daß das ver­ständlich wird, was wir Ihnen mit Text und Bild nahebringen wollen, und daß sie Spaß ha­ben, mit diesem Buch in Studium und Beruf zu arbeiten.

Würzburg und Tübingen, im August 1998 Stefan Silbernagl und Florian Lang

Widmung

Die Medizin wird eine Wissenschaft sein, oder sie wird nicht sein.

Bernhard Naunyn, ca. 1900

Die Wissenschaft ist eine notwendige, aber keine hinreichende Grundlage ärztlichen Handelns.

Wolfgang Gerok, 1993

Für Jakob

Stefan Silbernagl

Für Viktoria und Undine, Karl, Philipp, Lisa

Florian Lang(1)

Inhaltsverzeichnis

Titelei

Vorwort zur 6. Auflage

Vorwort zur 1. Auflage

Widmung

1 Grundlagen

1.1 Zellwachstum und Zellanpassung

1.2 Störungen der intrazellulären Signalübertragung

1.3 PI3-Kinase-abhängige Signaltransduktion

1.4 Nekrotischer Zelltod

1.5 Apoptotischer Zelltod

1.6 Entstehung von Tumorzellen

1.7 Tumorfolgen

1.8 Altern und Lebenserwartung

2 Temperatur, Energie

2.1 Fieber

2.2 Hyperthermie, Hitzeschäden

2.3 Hypothermie, Kälteschäden

3 Blut

3.1 Übersicht

3.2 Erythrozyten

3.2.1 Erythropoese, Anämie

3.3 Erythrozytenumsatz: Störungen, Kompensation und Diagnostik

3.4 Megaloblastische Anämien durch Störung der DNA-Synthese

3.5 Anämien durch Störungen der Hämoglobinsynthese

3.6 Eisenmangelanämien

3.7 Hämolytische Anämien

3.8 Malaria

3.9 Immunabwehr

3.10 Entzündung

3.11 Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien)

3.12 Autoimmunkrankheiten

3.13 Immundefekte

3.14 Blutstillung (Hämostase) und ihre Störungen

4 Atmung, Säure-Basen-Haushalt

4.1 Übersicht

4.2 Ventilation, Perfusion

4.3 Diffusionsstörungen

4.4 Verteilungsstörungen

4.5 Restriktive Lungenerkrankungen

4.6 Obstruktive Lungenerkrankungen

4.7 Lungenemphysem

4.8 Lungenödem

4.9 Störungen der Atemregulation

4.10 Akutes Respiratorisches Distress Syndrom

4.11 Hypoxie

4.12 Hyperoxie, Oxidativer Stress

4.13 Entstehung von Alkalosen

4.14 Entstehung von Azidosen

4.15 Auswirkungen von Azidosen und Alkalosen

5 Niere, Salz-Wasser-Haushalt

5.1 Übersicht

5.2 Störungen der renalen Ausscheidung

5.3 Pathophysiologie renaler Transportprozesse

5.4 Störungen der Harnkonzentrierung

5.5 Zystennieren

5.6 Störungen der glomerulären Funktion

5.7 Störung der glomerulären Permselektivität, nephrotisches Syndrom

5.8 Interstitielle Nephritis

5.9 Akutes Nierenversagen

5.10 Chronische Niereninsuffizienz

5.11 Renale Hypertonie

5.12 Schwangerschaftsnephropathie

5.13 Hepatorenales Syndrom

5.14 Urolithiasis

5.15 Störungen des Wasser- und Kochsalzhaushalts

5.16 Störungen des Kaliumhaushalts

5.17 Störungen des Magnesiumhaushalts

5.18 Störungen des Calciumhaushalts

5.19 Störungen des Phosphathaushalts

5.20 Pathophysiologie des Knochens

6 Magen, Darm, Leber

6.1 Funktion des Magen-Darm-Trakts

6.2 Ösophagus

6.3 Übelkeit und Erbrechen

6.4 Gastritis (Gastropathie)

6.5 Ulkus

6.6 Störungen nach Magenoperationen

6.7 Durchfall

6.8 Maldigestion und Malabsorption

6.9 Obstipation und (Pseudo-)Obstruktion

6.10 Chronische Darmentzündungen

6.11 Akute Pankreatitis

6.12 Chronische Pankreatitis

6.13 Mukoviszidose (zystische Fibrose)

6.14 Gallensteinerkrankung (Cholelithiasis)

6.15 Ikterus und Cholestase

6.15.1 Ikterus

6.15.2 Cholestase

6.16 Portaler Hochdruck

6.17 Fibrose und Zirrhose der Leber

6.18 Leberinsuffizienz (s. auch S. 194 ff.)

7 Herz und Kreislauf

7.1 Übersicht

7.2 Aktionsphasen des Herzens (Herzzyklus)

7.3 Erregungsbildung und -leitung im Herzen

7.4 Elektrokardiogramm (EKG)

7.5 Rhythmusstörungen des Herzens

7.6 Mitralstenose

7.7 Mitralinsuffizienz

7.8 Aortenstenose

7.9 Aorteninsuffizienz

7.10 Trikuspidal- und Pulmonalklappenfehler

7.10.1 Kreislaufshunts

7.11 Arterieller Blutdruck und seine Messung

7.12 Hochdruck

7.13 Pulmonaler Hochdruck

7.14 Koronardurchblutung

7.15 Koronare Herzerkrankung

7.15.1 Herzinfarkt

7.16 Herzinsuffizienz

7.17 Perikarderkrankungen

7.18 Kreislaufschock

7.19 Ödeme

7.20 Arteriosklerose

7.21 Nichtsklerotische arterielle Durchblutungsstörungen

7.21.1 Venenkrankheiten

8 Stoffwechsel, Fetthaushalt

8.1 Übersicht

8.1.1 Aminosäuren

8.2 Kohlenhydrate

8.2.1 Lipidosen

8.3 Störungen des Lipoproteinstoffwechsels

8.4 Energiehomöostase, Adipositas

8.4.1 Essstörungen

8.5 Hyperurikämie, Gicht

8.6 Eisenhaushalt, Hämochromatosen

8.7 Kupfer-Haushalt, Morbus Wilson

8.7.1 α1-Antitrypsinmangel

8.8 Dysproteinämien

8.9 Häm-Synthese, Porphyrien

9 Hormone

9.1 Allgemeine Pathophysiologie der Hormone

9.2 Störungen endokriner Regelkreise

9.3 Antidiuretisches Hormon

9.3.1 Prolactin

9.4 Somatotropin

9.5 Nebennierenrindenhormone: Enzymdefekte bei der Bildung

9.6 Nebennierenrindenhormone: Ursachen gestörter Ausschüttung

9.7 Überschuss an Nebennierenrindenhormonen: Morbus Cushing

9.8 Mangel an Nebennierenrindenhormonen: Morbus Addison

9.9 Ursachen und Folgen von Androgenüberschuss und -mangel

9.10 Ausschüttung weiblicher Sexualhormone

9.11 Wirkungen weiblicher Sexualhormone

9.11.1 Östrogene

9.11.2 Gestagene (Progesteron)

9.11.3 Folgen von Überschuss und Mangel

9.12 Intersexualität

9.13 Ursachen von Hypothyreose, Hyperthyreose und Struma

9.14 Folgen und Symptome der Hyperthyreose

9.15 Folgen und Symptome der Hypothyreose

9.16 Ursachen des Diabetes mellitus

9.17 Akute Auswirkungen des Insulinmangels (Diabetes mellitus)

9.18 Spätkomplikationen langfristiger Hyperglykämie (Diabetes mellitus)

9.19 Hyperinsulinismus, Hypoglykämie

9.20 Histamin, Bradykinin und Serotonin

9.21 Eicosanoide

10 Nervensystem, Muskel, Sinne

10.1 Übersicht

10.2 Pathophysiologie von Nervenzellen

10.3 Demyelinisierung

10.4 Störungen der neuromuskulären Übertragung

10.5 Erkrankungen der motorischen Einheit und der Muskulatur

10.6 Läsionen deszendierender motorischer Bahnen

10.7 Erkrankungen der Basalganglien

10.7.1 Morbus Parkinson

10.7.2 Hyperkinesien

10.8 Läsionen des Kleinhirns

10.9 Störungen der Sensorik

10.10 Schmerz

10.11 Auges

10.12 Erkrankungen der Retina

10.13 Pathophysiologie von Sehbahn und visueller Informationsverarbeitung

10.14 Schwerhörigkeit

10.15 Gleichgewicht, Nystagmus

10.15.1 Geruch

10.15.2 Geschmack

10.16 Störungen des vegetativen Nervensystems

10.17 Läsionen des Hypothalamus

10.18 Elektroenzephalogramm (EEG)

10.19 Epilepsie

10.20 Schlafstörungen

10.21 Bewusstsein

10.22 Aphasien

10.23 Gedächtnisstörungen

10.24 Morbus Alzheimer, Demenz

10.25 Depressionen

10.26 Schizophrenie

10.27 Abhängigkeit, Sucht

10.28 Liquor, Blut-Hirn-Schranke

10.29 Hirndruck, Hirnödem

10.30 Störungen der Hirndurchblutung, Schlaganfall

11 Weiterführende und ergänzende Literatur

11.1 Gesamte Physiologie

11.2 Gesamte Pathophysiologie

11.3 Einzelgebiete der Pathophysiologie und Physiologie

11.3.1 Zellphysiologie

11.3.2 Blut und Immunologie

11.3.3 Atmung und Säure-Basen-Haushalt

11.3.4 Niere und Elektrolythaushalt

11.3.5 Darm, Leber

11.3.6 Herz und Kreislauf

11.3.7 Hormone

11.3.8 Nervensystem, Muskel, Sinne

11.3.9 Pathologie, Anatomie und Histologie

11.3.10 Pharmakologie

11.3.11 Wissenschaftliche Tabellen und medizinische Lexika

11.3.12 Zeitschriften

Anschriften

Sachverzeichnis

Impressum

1 Grundlagen

S. Silbernagl und F. Lang

1.1 Zellwachstum und Zellanpassung

In der Mitte des 19. Jahrhunderts hat Rudolf Virchow mit seiner These der Zellularpathologie Krankheiten erstmals als Störungen der physiologischen Lebensvorgänge der Zelle aufgefasst. Sie ist die kleinste Einheit des Lebendigen (Wilhelm Roux), d. h., die Zelle (und keine kleinere Einheit) ist in der Lage, die Grundfunktionen des Organismus, also Stoffwechsel, Bewegung, Wachstum, Vermehrung und Vererbung, zu erfüllen. Die drei letzteren Prozesse sind nur durch Zellteilung möglich, während auch nicht mehr teilbare Zellen stoffwechselaktiv und z. T. beweglich sind.

Mit Ausnahme der Keimzellen, bei deren Reifeteilung (Meiose) der Chromosomensatz halbiert wird, teilen sich die meisten Zellen nach vorheriger Verdoppelung des Chromosomensatzes: indirekte Kernteilung (Mitose) mit Zellteilung (Zytokinese). Dabei durchläuft jede mitosefähige Zelle einen Zell- oder Generationszyklus (A), in dem eine Mitose (Dauer ca. 0,5–2 h) von der nächsten immer durch eine Interphase (Dauer je nach Teilungsfrequenz 6–36 h) getrennt ist. Gesteuert wird der Zellzyklus v. a. durch bestimmte, zyklusphasenspezifische Proteine, die Cykline. Diese bilden einen Komplex mit einer während aller Phasen exprimierten Proteinkinase, genannt cdc2 oder p34cdc2. Nach vollendeter Zytokinese (= Ende der Telophase; A) treten Zellen, die sich kontinuierlich teilen (sog. labile Zellen, s. u.) in die G1-Phase (gap phase 1) ein, während der sie zu voller Größe heranwachsen, redifferenzieren und ihre gewebetypischen Aufgaben erfüllen (hohe RNA-, dann hohe Proteinsynthese). Daran schließt sich die etwa 8-stündige S-Phase an, während der der Chromosomensatz verdoppelt wird (hohe DNA-Synthese). Nach der anschließenden, 1–2 stündigen G2-Phase (hohe Protein- und RNA-Synthese; Energiespeicherung für die anschließende Mitose; Zentriolenteilung mit Aufbau des Spindelapparates) beginnt die nächste Mitose: An die Prophase (Entdifferenzierung der Zelle, z. B. Verlust von Mikrovilli und Golgi-Apparat; Chromosomenspiralisierung) schließen sich die Metaphase (Kernhülle verschwindet, Chromosomen in Äquatorialebene), Anaphase (Chromosomenteilung und -wanderung zu den Polen) und Telophase (Kernhüllenbildung) an, wobei die Zytokinese in der späten Anaphase mit der Einschnürung der Zellmembran beginnt. Danach beginnt eine neue G1-Phase.

Diesen Zellzyklus durchlaufen Zellen mit kurzer Lebensdauer, sog. labile Zellen, kontinuierlich, um laufend zerstörte Zellen zu ersetzen und damit die Gesamtzellzahl konstant zu halten. Zu den Geweben mit labilen Zellen gehören Oberflächenepithelien wie die von Haut, Mundschleimhaut, Vagina und Zervix, die Epithelien von Speicheldrüsen, Magen-Darm-Trakt, Gallengängen, Uterus und unteren Harnwegen sowie die Zellen des Knochenmarks. Bei den meisten dieser Gewebe entstammen die neuen Zellen der Teilung wenig differenzierter ▶ Stammzellen. Dabei bleibt gewöhnlich eine Tochterzelle undifferenziert (Stammzelle), während die andere Tochterzelle sich zu einer nicht mehr teilbaren Zelle ausdifferenziert, z. B. Erythrozyt, Granulozyt (A). Eine solche differenzielle Zellteilung ist z. B. auch Kennzeichen der Spermatogenese.

Die Zellen mancher Organe und Gewebe proliferieren gewöhnlich nicht (s. u.). Solche stabilen oder ruhenden Zellen treten nach der Mitose in einen Ruhezustand ein, der G0-Phase genannt wird (A). Dazu gehören die Parenchymzellen von Leber, Nieren und Pankreas sowie die Bindewebs- und Mesenchymalzellen (Fibroblasten, Endothelzellen, Chondro- und Osteozyten, glatte Muskelzellen). Erst besondere Stimuli, etwa Organüberlastung nach Organschäden oder -verkleinerung (z. B. einseitige Nephrektomie oder Tubulusnekrose; Entfernung oder Untergang großer Leberanteile) bzw. Gewebeverletzungen (z. B. Hautwunden) lassen diese Zellen wieder in die G1-Phase eintreten (A, B). Während sich normalerweise z. B. weniger als 1 % der Leberzellen teilen, sind dies nach teilweiser Hepatektomie mehr als 10 %.

Dieser Regenerationsprozess wird durch die angiokrinen Signalstoffe β1-Integrin und vascular endothelial growth factor 3 (VEGFR3) aus dem Endothel gesteuert. Sie werden dann vermehrt ausgeschüttet, wenn die im erhaltenen Restgewebe erhöhte Blutperfusion die Gefäße ausdehnt (Mechanotransduktion). Bei diesem Signalweg in Endothelzellen wird also die durchblutungsabhängige Gefäßdehnung in Wachstum und Aufrechterhaltung der Gewebemasse umgesetzt (Lorenz L. et al. Nature 562, 128, 2018).

Der Übertritt von der G0- in die G1-Phase und, ganz allgemein, der Anstoß zur Zellproliferation, bedarf u. a. der Bindung von Wachstumsfaktoren (growth factors, GF) und wachstumsfördernden Hormonen an spezifische Rezeptoren, die meist auf der Zelloberfläche, für Steroide jedoch im Zytoplasma oder im Zellkern lokalisiert sind (C). Dabei werden die Wachstumsfaktor-Rezeptoren aktiviert (meist Tyrosinkinase-Aktivität; ▶ A10), was die Phosphorylierung einer Reihe von Proteinen zur Folge hat. Schließlich erreicht die Signalkette den Zellkern, die DNA-Synthese wird stimuliert, und die Zelle ▶ teilt sich. Neben gewebespezifischen Wachstumsfaktoren (z. B. HGF in der Leber) gibt es solche mit breiterem Wirkungsspektrum, nämlich EGF (epidermal GF), TGFα (transforming GF), PDGF (platelet-derived GF), FGFs (fibroblast GF) sowie bestimmte Zytokine wie Interleukin 1 und TNF (tumor necrosis factor). Zur ▶ Wachstumshemmung kommt es z. B. in einem Epithel, in dem durch Zellteilung eine Lücke geschlossen worden ist, dann, wenn benachbarte Zellen miteinander in Kontakt treten (Kontakthemmung). Auch das kompensatorische Wachstum der Leber (B) hört auf, wenn die ursprüngliche Organmasse wieder erreicht ist.

Die Regeneration labiler und stabiler Zellen beinhaltet nicht zwingend, dass die ursprüngliche Gewebestruktur wiederhergestellt wird. Dazu ist nämlich die Intaktheit der extrazellulären Matrix notwendig, die als Leitsystem für Zellform, -wachstum, -migration und -differenzierung dient (C). Diese Matrix besteht aus fibrösen Strukturproteinen (Kollagene I, II und V; Elastin) und einer Zwischenzellmatrix adhäsiver Glykoproteine (u. a. Fibronectin und Laminin), die in ein Gel von Proteoglykanen und Glucosaminoglykanen eingebettet sind. Als Basalmembran liegt sie Epithel-, Endothel- und glatten Muskelzellen an (E). Integrine sind Zellmembranproteine, die die extrazelluläre Matrix mit dem intrazellulären Zytoskelett verbinden und Signale für Zellwachstum, -migration und -differenzierung ins Zellinnere weitergeben (C). Ist, wie bei schwereren Gewebeschäden, auch die Matrix weitgehend zerstört (z. B. ▶ tiefes Magenulkus oder große Hautwunden), wird das ursprüngliche Gewebe durch Narbengewebe ersetzt. Dazu proliferieren dann die ansonsten ruhenden Bindewebs- und Mesenchymalzellen (s. o.).

Wenn sog. permanente Zellen untergegangen sind, können sie kaum mehr ersetzt werden, da diese Zellen nicht teilungsfähig sind. Dazu gehören v. a. viele Nervenzellen des Erwachsenen; aber auch die Regenerationsfähigkeit seiner Herz- und Skelettmuskelzellen ist sehr begrenzt (z. B. ▶ Herzinfarkt).

Eine Anpassung (Adaptation) an geänderte physiologische oder an unphysiologische Anforderungen kann mit einer Erhöhung oder Verringerung der Zellzahl (Hyperplasie bzw. Aplasie; D, E) erreicht werden. Dies kann hormonal ausgelöst sein (z. B. Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale; Wachstum des Brustdrüsenepithels während der Schwangerschaft) oder der Kompensation dienen, wie etwa bei der Wundheilung oder nach Verminderung des Leberparenchyms (B). Wenn sich die Zellgröße ändert, spricht man von Hypertrophie bzw. Atrophie (E). Auch diese Adaptation kann hormonell oder durch erhöhte bzw. verminderte Beanspruchung ausgelöst werden. Während der Uterus in der Schwangerschaft sowohl hyperplasiert als auch hypertrophiert, können Skelett- und Herzmuskel ihre Kraft nur durch Hypertrophie steigern. So hypertrophiert die Skelettmuskulatur durch Training (Bodybuilding!) bzw. atrophiert bei Ruhigstellung (Gipsbein; Innervationsverlust). Eine Herzhypertrophie entwickelt sich bei Sportlern mit hohem Herzzeitvolumenbedarf (Radfahrer, Skilangläufer!) oder, pathologischerweise, z. B. bei ▶ Hypertoniepatienten. Atrophische Zellen sind nicht tot, sie können, mit Ausnahme der permanenten Zellen (Hirnatrophie!), wieder reaktiviert werden. Allerdings führen ähnliche Signalwege zur Atrophie wie zur Apoptose, dem „ ▶ programmierten Zelltod“, so dass in einem atrophischen Gewebe auch vermehrt Zellen untergehen können (D).

Metaplasie ist eine reversible Umwandlung von einem Erwachsenenzelltyp in einen anderen (E). Auch dies ist meist ein adaptiver Vorgang. So metaplasiert z. B. das Übergangsepithel der Harnblase bei traumatisierenden Harnsteinen zu einem Plattenepithel, ebenso das Speiseröhrenepithel bei ▶ Refluxösophagitis oder das respiratorische Flimmerepithel bei starken Rauchern. Das Ersatzepithel mag zwar der unphysiologischen Beanspruchung besser widerstehen, doch können die Reize, die eine dauerhafte Metaplasie unterhalten, auch die Entwicklung von Karzinomzellen▶ fördern.

Tafel 1.1 Zellwachstum und -anpassung I

Tafel 1.2 Zellwachstum und -anpassung II

1.2 Störungen der intrazellulären Signalübertragung

Hormone beeinflussen Zellfunktionen in der Regel über sekundäre, intrazelluläre Signale. Ein Teil der Hormone bindet an Rezeptoren der Zellmembran (A1 – 3, 8), die, meist unter Vermittlung von G(uaninnukleotid-bindenden)-Proteinen, die Freisetzung eines intrazellulären Botenstoffs (Second messenger) veranlassen. Ein Hormon kann die Bildung unterschiedlicher intrazellulärer Botenstoffe bewirken. Störungen treten u. a. dann auf, wenn die Rezeptoranzahl vermindert (z. B. Down-Regulation bei anhaltend hohen Hormonkonzentrationen), die Affinität des Rezeptors für das Hormon herabgesetzt oder die Koppelung an die intrazelluläre Signalkette beeinträchtigt ist (A: Rezeptordefekte).

Die großen, heterotrimeren G-Proteine bestehen aus drei Untereinheiten, α, β und γ. Bindet das Hormon an den Rezeptor, so wird GTP im Austausch gegen GDP an die α-Untereinheit gebunden und diese von der β-Untereinheit gelöst. Die derart aktivierte α-Untereinheit wird dann wieder inaktiviert, indem das GTP zu GDP dephosphoryliert wird (intrinsische GTPase) und sie dadurch wieder mit der β-Untereinheit zusammentritt.

Viele Peptidhormone aktivieren über ein G-Protein (Gαs) die Adenylylcyclase (AC), ein Enzym, das zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) bildet (A1). cAMP aktiviert eine Proteinkinase A (PKA), welche u. a. Enzyme und Transportmoleküle an Serin oder Threonin phosphoryliert und damit reguliert. Über PKA und Phosphorylierung eines „cAMP-responsive element-binding protein“ (CREB) greift cAMP auch in die Genexpression ein. Durch intrazelluläre Phosphodiesterasen wird cAMP in nichtzyklisches AMP umgewandelt und dadurch das Signal abgeschaltet. Einen Anstieg der cAMP-Konzentration bewirken z. B. Corticotropin (= ACTH), Lutropin (= LH), Thyrotropin (= TSH), Prolactin, Somatotropin, ein Teil der Liberine (releasing hormones, RH) und Statine (release inhibiting hormones, RIH), Glucagon, Parathormon (= PTH), Calcitonin, Adiuretin (= ADH, V2-Rezeptor), Gastrin, Sekretin, VIP, Oxytocin, Adenosin (A2-Rezeptor), Serotonin (S2-Rezeptor), Dopamin (D1-Rezeptor), Histamin (H2-Rezeptor) und Prostaglandine. Andererseits hemmen z. B. Somatostatin, Adenosin (A1-Rezeptor), Dopamin (D2-Rezeptor). Serotonin (S1α-Rezeptor), Angiotensin II, Acetylcholin (M2-Rezeptor) über ein inhibierendes G-Protein (Gαi) die AC und senken damit die intrazelluläre cAMP-Konzentration (A2). Einige Hormone können – durch Bindung an unterschiedliche Rezeptortypen – die cAMP-Konzentration sowohl steigern (z. B. Adrenalin: β-Rezeptor; Dopamin: D1-Rezeptor) als auch herabsetzen (Adrenalin: α2-Rezeptor; Dopamin: D2-Rezeptor). Die cAMP-Signalkette kann durch Toxine und Medikamente beeinflusst werden: Das Choleratoxin aus dem Erreger der Cholera und andere Toxine verhindern die Deaktivierung der αs-Untereinheit. Folgen sind eine unkontrollierte Aktivierung der AC und damit von cAMP-abhängigen Cl–-Kanälen, so dass eine ungezügelte Sekretion von Kochsalz in das Darmlumen massive Durchfälle ▶ auslöst. Pertussistoxin, ein Gift aus dem Erreger des Keuchhustens (Pertussis), blockiert das Gi-Protein und steigert dadurch u. a. die cAMP-Konzentration (Desinhibierung der AC). Forskolin stimuliert die AC, Xanthinderivate (z. B. Theophyllin), hemmen die Phosphodiesterase und damit den cAMP-Abbau (A4). Xanthinderivate wirken allerdings v. a. über purinerge Rezeptoren.

Neben cAMP dient zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) als zellulärer Botenstoff (A5). cGMP wird durch die Guanylylcyclasen gebildet. Auch cGMP erzielt seine Wirkungen in erster Linie über Aktivierung einer Proteinkinase (G-Kinase). Über cGMP wirken u. a. der atriale natriuretische Faktor (ANF) und Stickoxid (NO).

Weitere intrazelluläre Transmitter sind 1,4,5-Inositoltrisphosphat (IP3), 1,3,4,5-Inositoltetrakisphosphat (IP4) und Diacylglycerin (DAG): Eine membranständige Phospholipase C (PLC) spaltet nach Aktivierung durch ein Gαq-Protein Phosphatidylinositol-diphosphat (PIP2) in IP3 und DAG. Diese Reaktion wird u. a. durch Adrenalin (α1), Acetylcholin (M1-Rezeptor), Histamin (H1), ADH (V1-Rezeptor), CCK (= Pankreozymin), Angiotensin II, Thyroliberin (TRH), Substanz P und Serotonin (S1-Rezeptor) ausgelöst. IP3 setzt u. a. Ca2+ aus intrazellulären Speichern frei. Die Entleerung der Speicher öffnet Ca2+-Kanäle der Zellmembran (A6). Außerdem kann Ca2+ über Liganden-gesteuerte Kanäle eindringen. Ca2+ beeinflusst, z. T. an Calmodulin gebunden und über eine Calmodulin-abhängige Kinase (CaM-Kinase), u. a. epithelialen Transport, Hormonausschüttung und Zellproliferation. DAG und Ca2+ stimulieren u. a. die Proteinkinase C (PKC). Die PKC stimuliert u. a. den Na+/H+-Austauscher, der über zytosolische Alkalisierung und Zellvolumenzunahme u. a. Stoffwechsel, K+-Kanal-Aktivitäten, Zellteilung beeinflusst. Die Proteinkinase C wird ferner durch Phorbolester aktiviert (A7). Ca2+ stimuliert eine endotheliale NO-Synthase, die aus Arginin NO abspaltet. NO stimuliert u. a. in glatten Muskelzellen eine Proteinkinase G, die den Export von Ca2+ fördert und damit über Abnahme der zytosolischen Ca2+Konzentration die Gefäße dilatiert. NO wirkt ferner über Nitrosylierung von Proteinen.

Insulin und ▶ Wachstumsfaktoren aktivieren Tyrosinkinasen (A8), die selbst Teil des Rezeptors sind oder sich bei Aktivierung an den Rezeptor anlagern. Häufig wirken Kinasen durch Phosphorylierung weiterer Kinasen und lösen damit eine Kinasekaskade aus. So können aktivierte Tyrosinkinasen unter Vermittlung des kleinen G-Proteins Ras die Proteinkinase Raf stimulieren, die über eine MAP-Kinase-Kinase die MAP(mitogen activated)-Kinase aktiviert. Durch diesen „Schneeballeffekt“ kommt es zu einer lawinenartigen Verstärkung des zellulären Signals. Die Januskinasen (JAK) aktivieren über Tyrosinphosphorylierung den Transkriptionsfaktor STAT und vermitteln so Wirkungen von Interferon, Somatotropin und Prolaktin. In ähnlicher Weise aktiviert Aktivin, das Anti-Müller-Hormon und der Tumor growth Factor TGFβ über eine Serin/Threoninkinase die Smad Transkriptionsfaktoren.

Die durch Kinasen phosphorylierten Moleküle können durch Phosphatasen dephosphoryliert, und damit die Wirkung der Kinasen abgeschalten werden. Die Ca2+-aktivierte Phosphatase Calcineurin aktiviert u. a. den Transkriptionsfaktor NFAT, der u. a. Hypertrophie von Gefäßmuskelzellen und Aktivierung von T-Lymphocyten vermittelt.

▶ Transkriptionsfaktoren (A9) regulieren die Neubildung von Proteinen. Sie wandern in den Zellkern, binden an entsprechende Abschnitte der DNA und kontrollieren so die Genexpression. Transkriptionsfaktoren können durch Phosphorylierung reguliert werden (s. o.).

Nicht nur die Neubildung, sondern auch der Abbau von Proteinen ist streng reguliert. Ubiquitinligasen heften das Signalpeptid Ubiquitin an das zum Abbau bestimmte Protein. Ubiquitinierte Proteine werden dann im Proteasomweg abgebaut. Die Ubiquitinligasen können wiederum durch Phosphorylierung reguliert werden.

Aus Membranlipiden, inklusive DAG, kann durch Phospholipase A Arachidonsäure abgespalten werden (A10), eine mehrfach ungesättigte Fettsäure. Arachidonsäure hat selbst einige zelluläre Wirkungen (z. B. auf Ionenkanäle), kann aber auch durch Cyclooxygenase zu Prostaglandinen und Thromboxan umgebaut werden, die ihre Wirkungen z. T. über Aktivierung von Adenylyl- und Guanylylcyclasen entfalten. Arachidonsäure kann ferner durch Lipoxygenase zu Leukotrienen umgebaut werden. Prostaglandine und Leukotriene spielen v. a. bei Entzündungen eine ▶ entscheidende Rolle und dienen nicht nur als intrazelluläre Botenstoffe, sondern auch als ▶ extrazelluläre Mediatoren. Lipoxygenasehemmer und die therapeutisch (z. B. als Entzündungs- und Thrombozytenaggregationshemmer) häufig eingesetzten Cyclooxygenasehemmer unterbinden die Bildung von Leukotrienen bzw. Prostaglandinen.

Einige Mediatoren (z. B. der Tumornekrosefaktor [TNF] und der CD 95[Fas/Apo1]-Ligand) aktivieren eine saure Sphingomyelinase, die aus Sphingomyelin Ceramid abspaltet (A11). Ceramid löst wiederum eine Reihe von zellulären Wirkungen aus, wie Aktivierung von kleinen G-Proteinen (z. B. Ras), von Kinasen, Phosphatasen usw. Die Wirkungen von Ceramid spielen u. a. bei der Signaltransduktion der Apoptose▶ eine Rolle.

Steroidhormone (Glucocorticoide, Aldosteron, Sexualhormone) sowie Schilddrüsenhormone (TR), Calcitriol (VDR), Retinoide (RAR) und Lipide (PPAR) binden an intrazelluläre Rezeptorproteine (A12). Der Hormon-Rezeptor-Komplex lagert sich an die DNA des Zellkerns an und reguliert auf diese Weise die Proteinsynthese.

Hormone können Transkription auch hemmen. Beispielsweise hemmt Calcitriol über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) den ▶ Transkriptionsfaktor NFκB.

Tafel 1.3/1.4 Signalübertragung I, II

Tafel 1.3/1.4 Signalübertragung I, II

1.3 PI3-Kinase-abhängige Signaltransduktion

Die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-Kinase) wird bei Aktivierung von Wachstumsfaktor- bzw. Insulinrezeptoren über phosphorylierte Tyrosinreste bzw. IRS 1 (insulin receptor substrate 1) gebunden (A1). Die PI3-Kinase bildet das in der Membran verankerte PI3,4,5P3 (Phosphatidylinositol-3,4,5 Trisphosphat). An PI3,4,5P3 binden die PDK1 (Phosphoinositide dependent kinase 1) und die Proteinkinase B (PKB/Akt). Dabei wird die PKB/Akt durch die PDK1 phosphoryliert und aktiviert (A2). Sie wird durch ▶ Calcitriol gehemmt.

PKB/Akt stimuliert mehrere Transportprozesse, wie u. a. den Glucosecarrier GLUT 4 (A3). Über Phosphorylierung und Inaktivierung des antiproliferativ und proapoptotisch wirkenden Forkhead-Transkriptionsfaktor FKHRL 1 (FoxO1) greift PKB/Akt in die Genexpression ein (A4). Über Phosphorylierung und Aktivierung von MDM 2 hemmt PKB/Akt den proapoptotisch wirksamen Transkriptionsfaktor p53 (A5).

PDK1 und PKB/Akt regulieren die Genexpression ferner über den Transkriptionsfaktor NFκB (A6). Der Transkriptionsfaktor wird durch das Inhibitorprotein IκB gebunden. IκB wird durch eine IκB-Kinase (IKK) phosphoryliert und in der Folge ubiquitiniert und abgebaut. Damit wird NFκB frei, kann in den Zellkern wandern und die Genexpression stimulieren. NFκB fördert u. a. die Bildung von Bindegewebsproteinen. PKB/Akt phosphoryliert und aktiviert IKK und fördert damit die Aktivität von NFκB. Die IKK kann auch durch TNFα und Interleukin 1 aktiviert werden.

PKB/Akt phosphoryliert ferner Bad (A7), ein Protein, das in der Mitochondrienmembran die Freisetzung von Cytochrom c stimuliert und damit ▶ Apoptose auslöst. Phosphoryliertes Bad wird an das Protein 14–3-3 gebunden und kann daher seine proapoptotische Wirkung nicht entfalten. PKB/Akt phosphoryliert und inaktiviert auch die Caspase 9, eine Protease, die gleichfalls bei der Signalkaskade beteiligt ist, die zur ▶ Apoptose führt. PKB/Akt wirkt somit antiapoptotisch.

PKB/Akt phosphoryliert und aktiviert ferner die NO-Synthase. Auch NO kann antiapoptotisch wirken. Ferner fördert PKB/Akt über Aktivierung von p47Phox die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) (A8).

Die PKB/Akt phosphoryliert und inaktiviert Tuberin, das, gemeinsam mit Hammartin einen Komplex bildet (tuberin sclerosis complex TSC), der das kleine G-Protein Rheb inaktiviert (A9). Aktiviertes Rheb stimuliert die Kinase mTOR (mammalian target of Rapamycin), ein Protein, das zelluläre Substrataufnahme, Proteinsynthese und Zellteilung stimuliert. Über Hemmung von Tuberin führt PKB/Akt zur Stimulation von mTOR. Der TSC wird im Übrigen durch die AMP-aktivierte AMP-Kinase stimuliert und damit mTOR gehemmt. Die AMP-Kinase wird bei Energiemangel durch Zunahme der AMP-Konzentration stimuliert.

PKB/Akt phosphoryliert und inaktiviert ferner die Glykogensynthasekinase 3 (GSK3α und GSK3β) (A10). Die GSK3 wird auch durch den Wachstumsfaktor Wnt (über den Rezeptor Frizzled und das Protein Dishevelled) gehemmt. GSK3 bindet u.a an einen Proteinkomplex mit Axin, von-Hippel-Lindau-Protein (vHL) und Adenomatosis Polyposis Coli (APC). Der Komplex bindet das mulifunktionelle Protein β-Catenin. GSK3 phosphoryliert β-Catenin und leitet damit dessen Abbau ein. β-Catenin kann andererseits an E-Cadherin binden, das eine Verbindung zu Nachbarzellen herstellt. Freies β-Catenin kann in den Zellkern wandern und über Interaktion mit dem TCF/Lef Transkriptionskomplex die Expression von mehreren Genen stimulieren, die für die Zellteilung bedeutsam sind. Wnt und Aktivierung der PKB/Akt fördern über Hemmung der GSK3 die β-Catenin-abhängige Genexpression.

PDK1 aktiviert ferner die Serum- und Glucocorticoid-induzierbare Kinase (SGK1), deren Expression u. a. durch Glucocorticoide, Aldosteron, TGFβ, Ischämie und Hyperosmolarität stimuliert wird und die eine Vielzahl von Carriern und Kanälen aktiviert. Sie reguliert ähnliche Zielproteine wie PKB/Akt und spielt v. a. eine Rolle, wenn sie induziert wurde (z. B. durch Glucocorticoide, Mineralocorticoide, TGFβ, Hyperglykämie oder Ischämie). Die SGK1 fördert Hypertonie, Fettsucht, Entwicklung von Diabetes, Aktvierung von Blutplättchen und Tumorwachstum.

Die Phosphatase PTEN dephosphoryliert PI3,4,5P3 und beendet damit die PI3,4,5P3-abhängige Signaltransduktion (A11). Damit wirkt PTEN u. a. antiproliferativ. ▶ Oxidativer Stress inaktiviert PTEN und steigert damit die Aktivität von Akt/PKB und SGK.

Tafel 1.5 Signalübertragung III

1.4 Nekrotischer Zelltod

Das Überleben der Zelle ist an die Aufrechterhaltung von Zellvolumen und intrazellulärem Milieu gebunden (A). Da die Zellmembran für Wasser meist sehr gut permeabel ist und Wasser dem osmotischen Gradienten folgt (A1), muss die Zelle für ein osmotisches Gleichgewicht über die Zellmembran sorgen. Die hohe intrazelluläre Proteinkonzentration und die Aufnahme der von ihr benötigten organischen Substrate (z. B. Aminosäuren, A7) gleicht sie durch Senkung der zytosolischen Ionenkonzentration aus. Dafür sorgt die Na+/K+-ATPase, die Na+ im Austausch gegen K+ aus der Zelle pumpt (A2). Die Zellmembran ist normalerweise für Na+ wenig (A3), für K+ jedoch gut permeabel, so dass K+ wieder nach außen diffundiert (A4). Dieser K+-Ausstrom erzeugt ein innen negatives Potenzial (A5), das Cl– aus der Zelle treibt (A6). Bei dieser ATP-verbrauchenden Ionenverschiebung ist die Senkung der zytosolischen Konzentration von Na+ und Cl– (um zusammen ca. 230 mosm/l) wesentlich größer als der Anstieg der K+-Konzentration (ca. 140 mosm/l).

Die Senkung der intrazellulären Na+-Konzentration durch die Na+/K+-ATPase schafft ein steiles elektrochemisches Gefälle für Na+, das durch einige Transportprozesse ausgenutzt wird. Der Na+/H+-Austauscher (A9) eliminiert ein H+ gegen ein Na+, der 3 Na+/Ca2+-Austauscher (A8) ein Ca2+ gegen 3 Na+. Na+-gekoppelte Transportprozesse erlauben auch die (sekundär-)aktive Aufnahme von Aminosäuren, Glucose, Phosphat usw. in die Zelle (A7). Die durch Öffnung von Na+-Kanälen (→ A10) erzeugte Depolarisation dient der Signalverarbeitung und -weiterleitung im Nervensystem sowie der Auslösung von Muskelkontraktionen.

Da über Na+-transportierende Carrier und Kanäle laufend Na+ in die Zelle gelangt, erfordert das Überleben der Zellen die ständige Aktivität der Na+/K+-ATPase. Zu Störungen der intrazellulären Na+-Homöostase kann es kommen, wenn die Tätigkeit der Na+/K+-ATPase durch ATP-Mangel beeinträchtigt ist (Ischämie, Hypoxie, Hypoglykämie). Das intrazelluläre K+ sinkt dabei ab, das extrazelluläre K+ steigt an, die Zellmembran depolarisiert, Cl– strömt in die Zelle, und die Zelle schwillt (B). Diese Störungen treten auch auf, wenn zwar die Energiezufuhr normal ist, der Na+-Einstrom jedoch so ansteigt, dass die Na+/K+-ATPase überfordert wird. Einige endogene Substanzen (z. B. der Neurotransmitter Glutamat) und exogene Gifte (z. B. Oxidanzien) steigern den Na+- und/oder Ca2+-Einstrom über Aktivierung entsprechender Kanäle (B).

Die Zunahme der intrazellulären Na+-Konzentration führt nicht nur zu Zellschwellung, sondern, über Beeinträchtigung des 3 Na+/Ca2+-Austauschers, auch zu einer Zunahme der zytosolischen Ca2+-Konzentration. Ca2+ löst eine Reihe zellulärer ▶ Wirkungen aus, u. a. dringt es in Mitochondrien ein und führt über Hemmung der mitochondrialen Atmung zu einem ATP-Mangel (B).

Bei O2-Mangel weicht der Energiestoffwechsel auf anaerobe Glykolyse aus. Die Bildung von Milchsäure, die zu Lactat und H+ dissoziiert, verursacht eine zytosolische Azidose, die mit der Funktion der intrazellulären Enzyme interferiert und somit in der Folge die Glykolyse hemmt, so dass auch diese letzte ATP-Quelle versiegt (B). Die Laktatbildung erzeugt ferner eine extrazelluläre Azidose, die über Aktivierung von H+-empfindlichen Rezeptoren und Kanälen die Zellfunktion beeinflusst. Bei Energiemangel ist die Zelle vermehrt oxidativen Schädigungen ausgesetzt, da die zellulären Schutzmechanismen gegen Oxidantien (O2-Radikale) ATP-abhängig sind (B). Damit droht die Zerstörung der Zellmembran (Lipidperoxidation) und die Freisetzung intrazellulärer Makromoleküle in den Extrazellulärraum. Da das Immunsystem normalerweise intrazellulären Makromolekülen nicht ausgesetzt ist, besteht diesen gegenüber auch keine Immuntoleranz. Es kommt zur Aktivierung des Immunsystems und zur Entzündung, die eine weitere Zellschädigung nach sich zieht.

Die Zeitspanne bis zum nekrotischen Zelltod durch Unterbrechung der Energiezufuhr hängt von der Höhe des Na+-Einstroms ab, also z. B. von der Aktivität erregbarer Zellen oder der Transportleistung epithelialer Zellen. Da die spannungsabhängigen Na+- und Ca2+- Kanäle erregbarer Zellen durch Depolarisation der Zellmembran aktiviert werden, kann Depolarisation den Zelltod beschleunigen. Die Aktivität der Kanäle kann u. a. durch Hypothermie herabgesetzt und damit bei Energiemangel das Auftreten des Zelltodes hinausgezögert werden.

Tafel 1.6 Nekrotischer Zelltod

1.5 Apoptotischer Zelltod

Täglich werden Hunderte von Milliarden an Zellen in unserem Körper eliminiert und durch Teilung bestehender Zellen ▶ ersetzt. Im Gegensatz zur ▶ Nekrose ist die Apoptose ein programmierter Zelltod und, ebenso wie die ▶ Zellteilung, ein fein regulierter physiologischer Mechanismus. Die Apoptose dient der Anpassung des Gewebes an wechselnde Belastungen, der Eliminierung überflüssig gewordener Zellen bei der Embryonalentwicklung sowie der Entfernung schädlicher Zellen, wie etwa Tumorzellen, Erreger-befallener Zellen oder immunkompetenter Zellen, die sich gegen körpereigene Antigene richten.

Apoptose wird durch eine Signalkaskade (A) vermittelt. Stimulation bestimmter Rezeptoren, exzessive Aktivierung von Ca2+-Kanälen, ▶ oxidativer Stress oder sonstige Zellschädigung (s. u.) führen zu Aktivierung von Protein-spaltenden Caspasen und einer Sphingomyelinase (SM), die Ceramid bildet. Durch Einbau der Proteine Bak oder Bax in die mitochondriale Membran kommt es zur Depolarisation von Mitochondrien, O–2- und Cytochrom-c-Freisetzung, Wirkungen, die z. T. durch die ähnlichen Proteine Bcl-2 und Bcl-x gehemmt werden. Die Wirkung von Bcl-x wird wiederum durch das verwandte Protein Bad gehemmt. Aus Mitochondrien freigesetztes Cytochrom c aktiviert nach Bindung an das Protein APAF-1 die Caspase 9. Die Kaskade führt letztlich zu Caspase 3, die eine DNA-spaltende Endonuklease aktiviert (DNA-Fragmentierung). Durch Aktivierung der Protease Calpain wird Zytoskelett abgebaut, über Aktivierung von Ionenkanälen verlieren die Zellen Elektrolyte und Osmolyte, die Zelle zerfällt in kleine Partikel. An der Zellmembran wird Phosphatidylserin (PS) von innen nach außen umgelagert (Scrambling). Die PS-präsentierenden Partikel werden durch Makrophagen erkannt, aufgenommen und abgebaut, ohne dass intrazelluläre Makromoleküle freigesetzt werden und eine Entzündung auslösen.

Bad wird durch PKB/Akt phosphoryliert und damit ▶ inaktiviert. Ferner können PKB/Akt und SGK1 über Phosphorylierung und Inaktivierung von Caspase 9 und proapoptotischen Forkheadtranscriptionsfaktoren ▶ Apoptose hemmen.

Auslöser der Apoptose (A) sind u. a. der Tumornekrosefaktor (TNF α), Glucocorticoide, eine Aktivierung des CD 95(Fas/Apo1)-Rezeptors oder der Entzug von Wachstumsfaktoren. Über das Protein p53 begünstigen DNA-Schäden die Apoptose. U. a. bei Ischämie exprimieren die betroffenen Zellen bisweilen den CD 95-Rezeptor und setzen sich somit der Apoptose aus. Auf diese Weise „kommen sie dem nekrotischen Zelltod zuvor“ und verhindern damit die Freisetzung intrazellulärer Makromoleküle nach außen, die ja eine Entzündung ▶ auslösen würde.

Pathologisch gesteigerte Apoptose kann durch Ischämie, Toxine, massive osmotische Zellschrumpfung, Bestrahlung oder Entzündungen (Infektionen, Autoimmunerkrankungen) ausgelöst werden. Folge ist inadäquater Untergang funktionell erforderlicher Zellen, der zur Organinsuffizienz führen kann (B). Apoptose führt z. B. zu Transplantatabstoßung, Neurodegeneration(Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, amyotrophe Lateralsklerose, Querschnittslähmung, multiple Sklerose usw.) sowie toxischem, ischämischem und/oder entzündlichem Untergang von Zellen in der Leber (Leberinsuffizienz), von B-Zellen der Pankreasinseln (Diabetes mellitus, Typ I), von erythropoetischen Zellen und Erythrozyten (Anämie) oder von Lymphozyten (Immunschwäche, z. B. bei HIV-Infektion).

Pathologisch herabgesetzte Apoptose führt zum Überschuss an Zellen (C). Ursachen können u. a. Störungen der endokrinen bzw. parakrinen Regulation, genetische Defekte oder Virusinfektionen (z. B. Epstein-Barr-Virus) sein. Fehlende Apoptose virusbefallener Zellen kann persistierende Infektionen zur Folge haben. Zellen, die sich der Apoptose entziehen, können sich zu Tumorzellen entwickeln. Ungenügende Apoptose von immunkompetenten Zellen, die sich gegen körpereigene Strukturen richten, ist eine Ursache für ▶ Autoimmunerkrankungen. Ein Überschuss an Zellen kann Funktionsstörungen nach sich ziehen, wie etwa eine persistierende Progesteronbildung bei fehlender Apoptose der Corpus-luteum-Zellen. Schließlich kann mangelhafte Apoptose zu Störungen der Embryonalentwicklung führen (z. B. Syndaktylie).

Tafel 1.7 Apoptotischer Zelltod

1.6 Entstehung von Tumorzellen

Die Zellteilung wird normalerweise über Wachstumsfaktoren präzise dem jeweiligen Bedarf an ▶ Zellen angepasst. Diese wirken u. a. über Tyrosinkinasen (A1). An deren Phosphotyrosinresten binden u. a. die Adapterproteine (GRB2) und der GDP/GTP-Austauschfaktor SOS, der das kleine G-Protein Ras aktiviert. Ras stimuliert über die Serin/Threonin-Kinase Raf (A2) eine mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase-Kaskade (MAPK-Kaskade) und aktiviert damit u. a. Transkriptionsfaktoren, welche die Expression der für die Zellteilung erforderlichen Gene veranlassen (u. a. Fos, Jun, Myc, Myb, Rel, E2F und DP1). Die Expression von Myc wird ferner durch β- ▶ Catenin stimuliert. Schilddrüsenhormone binden an zytosolische Rezeptoren (ErbA; A3), der Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und fördert Genexpression und Zellteilung. Substrataufnahme und Zellteilung werden ferner durch ▶ mTOR begünstigt.

Wachstumshemmende Faktoren unterbinden normalerweise eine überschießende Zellteilung. Sie werden u. a. wirksam, wenn die Zelle DNA-Schäden aufweist und eine Zellteilung zur Bildung genetisch defekter Tochterzellen führen würde. Das Retinoblastom-Protein (Rb), z. B., bindet und inaktiviert damit die Transkriptionsfaktoren E2F und DP1 (A4). Rb wird seinerseits durch den Komplex aus Cyclin E und der Kinase CDK2 (= E-CDK2) sowie den Komplex aus Cyclin D und der Kinase CDK4 (= D-CDK4) inaktiviert. Damit fördern E-CDK2 und D-CDK4 die Zellteilung. Ihre Wirkung wird durch das p21-Protein aufgehoben, das unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors p53 exprimiert wird. p53 hemmt also die Zellteilung (A4). Zum Teil p53-abhängig wird die Expression von einigen Wachstumsfaktoren und –Rezeptoren durch den Transkriptionsregulator WT 1 unterdrückt. Der Abbau von β-Catenin wird durch Bindung an einen Protein-Komplex aus von-Hippel-Lindau-Protein (vHL), Adenomatosis Polyposis Coli (APC) sowie Glykogensynthasekinase 3β (GSK-3β) ▶ gefördert, die Inaktivierung von mTOR durch einen Komplex aus Tuberin und ▶ Hammartin. Die Zellproliferation wird schließlich bei Aktivierung von Ca2+ Rezeptoren gehemmt.

Durch Mutationen proliferationsrelevanter Gene können Onkogene entstehen, deren Produkte, die Onkoproteine, auch ohne physiologische Stimulatoren aktiv sind und daher Zellteilung unabhängig von physiologischen Wachstumsfaktoren fördern können. Zu den Onkoproteinen (A, violette Kästen) zählen Wachstumsfaktoren, die von Tumorzellen gebildet werden und autokrin deren eigene Zellteilung stimulieren (z. B. Sis), Rezeptoren für Schilddrüsenhormone (ErbA), Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (z. B. ErbB, Fms), Tyrosinkinasen (z. B. Abl, Src, Fes), G-Proteine (Ras), Serin/Threonin-Kinasen (z. B. Raf, Mos), und Transkriptionsfaktoren (Fos, Jun, Myc, Myb, Rel). Die Inaktivierung von Ras wird z. B. durch ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP) beschleunigt (B). Mutationen von Ras können dessen Empfindlichkeit gegenüber GAP aufheben, und Ras bleibt aktiv.

Tumoren entstehen auch bei Defekten proliferationshemmender Proteine. Ein Ausfall von Rb (Retinoblastom) oder p53 (LiFraumi-Syndrom) begünstigt die unkontrollierte Zellteilung (A5). Ein Defekt von p53 behindert ferner die ▶ Apoptose. Auch genetische Defekte von WT 1 (Wilms-Tumor), vHL (von-Hippel-Lindau-Erkrankung), APC (Familiäre Adenomatöse Polyposis Coli), Tuberin ( ▶ tuberöse Sklerose) und PTEN; u. a. Mammakarzinom) führen zu gehäuftem Auftreten von Tumoren.

Auslöser von Mutationen (A links) können chemische Kanzerogene, Strahlen oder Störungen der DNA-Reparatur sein. Die Zellen sind v. a. während der Mitose für Mutationen empfindlich, d. h., proliferierende Gewebe (z. B. bei Entzündungen, Gewebsläsionen) sind häufiger Mutationen unterworfen als ausdifferenzierte Gewebe. Schließlich können Viren Onkogene in die Wirtszellen einbringen (A6, C1) oder durch Inaktivierung (Rb, p53) oder Aktivierung (z. B. Bcl2) wirtsspezifischer Proteine die Entartung fördern.

Meist müssen mehrere Mutationen auftreten (C2), bis die Zelle zu einer Tumorzelle entartet. Tumorpromotoren (z. B. ▶ Phorbolester) fördern die Vermehrung mutierter Zellen und damit die Tumorentwicklung, ohne selbst Mutationen auszulösen (C3).

Tafel 1.8 Entstehung von Tumorzellen

1.7 Tumorfolgen

Bei unkontrollierter ▶ Zellteilung durchlaufen die Zellen eine zunehmende Entdifferenzierung. Dabei wird die veränderte Zelle vom Immunsystem häufig erkannt und eliminiert. Dem können sich die Tumorzellen entziehen, indem sie z. B. den Liganden für den CD 95-Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche exprimieren (A1) und damit die Lymphozyten in die ▶ Apoptose treiben. Auch eine Immunschwäche (z. B. ▶ AIDS) begünstigt das Überleben von Tumorzellen.

Proliferiert die Tumorzelle, dann entwickelt sich ein Tumor, der bereits durch die lokale Ausdehnung schwere Auswirkungen haben kann. Ein Hirntumor z. B. verdrängt benachbarte Neurone und kann auf diese Weise u. a. ▶ Epilepsie auslösen (A2). Da die knöcherne Hülle des Schädels keine nennenswerte Volumenzunahme des Gehirns zuläßt, führt ein Hirntumor letztlich zur einer lebensbedrohlichen Steigerung des ▶ Hirndrucks. Ein Bronchialkarzinom kann die Luftzufuhr zu den jeweiligen Alveolen unterbrechen und damit ein Kollabieren der Alveolen provozieren ( ▶ Atelektase).

Stark entdifferenzierte Tumoren können in andere Gewebe auswandern (Metastasierung, A3). Dazu müssen sich die Tumorzellen von ihrem Zellverband lösen, in Blutgefäße eindringen, in anderen Organen die Blutbahn wieder verlassen und dort eine neue Kolonie bilden. Das Verlassen des Gewebeverbandes erfordert die Fähigkeit zu Migration und den Abbau von Gewebeschranken. Letzteres wird durch Ausschüttung von proteolytischen Enzymen oder durch Unterdrückung der Expression oder Wirksamkeit von Proteinasehemmern erzielt. Die in das Gefäß eingeschwemmten Tumorzellen bleiben meist im nächsten Kapillarbett hängen. Um die Blutbahn zu verlassen, müssen sie an jeweils spezifische Adhäsionsmoleküle des Endothels andocken und durch die Gefäßwand brechen.

Eine Größenzunahme des Tumors bzw. seiner Metastasen erfordert die entsprechende Kapillarisierung zur Versorgung mit O2 und Substraten. Die Angiogenese wird durch Freisetzung von Mediatoren stimuliert und kann durch Angiogenese-Hemmer (Angiostatin, Endostatin) gehemmt werden. Bei großen Tumoren belastet die zusätzlich erforderliche Durchblutung den Kreislauf (HZV ↑, B).

Der Energiebedarf der Tumorzellen wird selbst bei hinreichendem O2-Angebot häufig durch anaerobe Glykolyse gedeckt, wobei die Energieausbeute pro mol Glucose nur 5 % des oxidativen Glucoseabbaus beträgt. Als Folgen treten Hypoglykämie und Azidose auf (B). Die Hypoglykämie stimuliert die Ausschüttung von Glucagon, Adrenalin und Glucocorticoiden, die den Fett- und Proteinabbau fördern. Letztlich magert der Patient stark ab: Tumorkachexie (B). Tumorzellen können Gerinnung und/oder Fibrinolyse aktivieren, so dass es zu Störungen der Blutstillung und Blutverlusten kommt. Blutungen, der hohe Eisenbedarf der Tumorzellen sowie die Tumorkachexie führen häufig zu ▶ Anämie.

Oft verursachen Tumorzellen Störungen durch Steigerung gewebespezifischer Leistungen oder Übernahme neuer Leistungen. So bilden Plasmazelltumoren häufig große Mengen meist abnormer Antikörper, die u. a. die Niere schädigen ▶ können. Durch ihre Entdifferenzierung exprimieren Turmorzellen ferner Proteine, gegen die Antikörper gebildet werden können. Von oder gegen Tumorzellen gebildete Antikörper können u. a. Ionenkanäle und Rezeptoren blockieren und so z. B. ▶ Myasthenie auslösen.

Bereits kleine Tumoren endokriner Gewebe sowie entdifferenzierte Tumoren nicht-endokriner Gewebe (v. a. das kleinzellige Bronchialkarzinom) führen häufig zu massiven Hormonstörungen (B). Die gesteigerte Hormonausschüttung kann vielfältige Störungen auslösen (Kap. 9), wie z. B. Blutdrucksteigerungen, hypotone Hyperhydratation, Katabolismus, Akromegalie, Hypoglykämie, Knochenabbau, Hyperkalzämie und Nierensteine, Polyglobulie, Hyperthyreose, Virilisierung, Galaktorrhö, Durchfälle und Ulzera. Hormone werden andererseits als Tumormarker zur Diagnose bestimmter Tumoren verwendet, z. B. Calcitonin (medulläres Schilddrüsenkarzinom), Choriongonadotropin (u. a. Hodenkarzinom) oder ACTH (Lungentumoren). Bei Untergang von Tumorzellen führt freiwerdendes zelluläres K+ zu Hyperkaliämie und der Abbau der Nukleinsäuren zu ▶ Hyperurikämie.

Tafel 1.9 Tumorfolgen

1.8 Altern und Lebenserwartung

Altern ist ein normaler, unvermeidlicher Prozess, der mit dem Tod endet. Während die mittlere Lebenserwartungvon Neugeborenen vor 50. 000 Jahren (J.) auf nur ca. 10 J. und im alten Rom auf ca. 25 J. geschätzt wird (A1), betrug sie 2006 (G) zwischen 34 (Swasiland) und 83 J. (Andorra) und für Deutschland 75 (Jungen) und 81 J. (Mädchen). Bis 2015 sind die letzten beiden Werte auf 78,4 bzw. 83,4 J. angestiegen

Die mittlere Lebenserwartung einer bestimmten Altersgruppe steigt mit dem Alter, da die in jüngeren Jahren Verstorbenen ja nicht mehr mitzählen. So wurden die 70-jährigen der Jahre 2015/2017 in Deutschland im Mittel 84 J. (Männer) und 87 J. (Frauen) alt.

V. a. bedingt durch die verringerte Säuglingssterblichkeit und die Beherrschung der meisten Infektionskrankheiten (Kinder!) ist die Lebenserwartung von Neugeborenen in den Industrienationen in den letzten 110 Jahren stark angestiegen (z. B. in den USA von 47 auf 74 J. bei Männern bzw. 80 J. bei Frauen). Daher stehen heute die Krankheiten des höheren Alters an der Spitze der Todesursachen: ca. 50 % Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Männer > Frauen), 25 % Tumoren.

Es sind also meist Krankheiten, die ein Erreichen der maximalen Lebensspanne verhindern, die heute wie ehedem gut 100 J. beträgt (A1). So leben von den 98jährigen nach drei Jahren noch 10 % und nach 10 Jahren noch 0,005 % (A2). Der „Weltrekord“ der Französin Jeanne Calment (122 J.) ist also eine ganz extrem seltene Ausnahme.

Einen sekundären Einfluss auf die Lebensspanne haben viele erbliche Risiken, z. B. für bestimmte Tumoren. Studien mit eineiigen Zwillingen zeigen jedoch, dass mindestens ⅔ der Variabilität der Lebensspanne nicht genetisch bedingt sind.

Altern führt zu einer Reduktion von Körperfunktionen (C), so des Atemgrenzwerts, des Herzzeitvolumens (HZV), der maximalen O2-Aufnahme, der glomerulären Filtrationsrate (GFR) u. v. a. Die Muskel- und Knochenmasse nimmt ab, während die von Fett zunimmt, was großteils endokrine Ursachen hat (D). So ist es für die meisten (ansonsten gesunden) ganz alten Menschen die Gebrechlichkeit, die zum limitierenden Faktor wird. Diese „Altersschwäche“ ist gekennzeichnet durch verminderte Muskelkraft, verlangsamte Reflexe, Gelenkschäden, Gleichgewichtsstörungen und fehlende Ausdauer. Die Folgen sind Stürze, Frakturen, Einschränkung der alltäglichen körperlichen Aktivitäten und Verlust der Unabhängigkeit.

Auch das Altern des Immunsystems (Immunoseneszenz) spielt beim Alterungsprozess eine Rolle. Beteiligt daran sind sowohl das unspezifische (natürliche Killerzellen [NK], neutrophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen) als auch die spezifische Immunabwehr (T- und B-Lymphozyten). Als Folge davon wird die Immunantwort im Alter weniger rasch aktiviert, der Impfschutz ist weniger gut, die Anfälligkeit für Infektionskrankheiten (und auch für Tumore und Autoimmunkrankheiten) ist erhöht, sodass insgesamt eine gesteigerte Morbidität und Mortalität resultiert.

In schwedischen Studien bei 80- und 90-Jährigen zu diesem Thema wurde ein Immun-Risiko-Profil (IRP) für zu erwartende Mortalität identifiziert: erhöhte Zahl von CD 8+-T-Zellen (CMV-spezifisch; s. u.), reduzierte Anzahl von CD 4+-T-Zellen und CD19+-B-Zellen sowie Fehlen von CD28, dem Kostimulator der T-Zellaktivierung. Ein hohes IRP war dabei vergesellschaftet mit persistierenden Cytomegalie-Virus(CMV)-Infektionen. Daher wird vermutet, dass die Immunoseneszenz durch eine chronische Antigenbelastung (v. a. CMV) verursacht wird.

Ursache rein altersbedingter Gedächtnisprobleme(v. a. Orientierungsprobleme in ungewohnter Umgebung) scheint die gestörte Langzeitpotenzierung in Kortex und Hippokampus zu sein (verminderte Dichte der Glutamatrezeptoren, Typ NMDA, im Gyrus dentatus). Dass ein ins Gewicht fallender Untergang von Neuronen, wie er bei der Alzheimer-Krankheit oder arteriosklerosebedingten Durchblutungsdefiziten auftritt, eine normale Alterserscheinung ist, wird heute bezweifelt.

Die Ursachen des Alterns sind unklar. Schon kultivierte Zellen „altern“, d. h., sie hören nach einer bestimmten Anzahl von Zyklen auf, sich zu teilen (fetale Lungenfibroblasten etwa beim 70. Mal, B). Nur wenige Zellen sind „unsterblich“ (unlimitierte Proliferation, z. B. Keimzellen und hämopoetische Stammzellen, krankhafterweise auch Krebszellen).

Replikative Seneszenz (E) ist ein altersbedingtes Aufhören der Zellteilung. Wie die Apoptose ist sie u. a. ein Mechanismus, die Tumorentstehung in vivo zu verhindern. In proliferativen Zellreservoirs entarten häufig Zellen durch somatische Mutationen. Eine der Anti-Tumor-Barrieren ist das Telomer, ein spezialisierter Nucleoprotein-Komplex, der als Kappe auf den Chromosomen sitzt. In den somatischen Zellen wird das Telomer bei jeder Zellteilung etwas verkürzt. Teilen sich diese Zellen über viele Generationen (z. B. menschliche Fibroblasten ca. 70-mal), so verkürzen sich die Telomeren soweit, dass es zur Instabilität des Genoms und damit zur Gefahr der Tumorzellentstehung kommt. Dies wird dadurch weitgehend verhindert, dass diese gestörte Telomer-Funktion „automatisch“ den p53-Reaktionsweg aktiviert, der die weitere Zellteilung stoppt (replikative Seneszenz) und/oder zur Apoptose dieser ▶ Zellen führt. Telomerase ist ein Enzym, das die Telomerverkürzung rückgängig macht und damit die Seneszenz verhindert. Beim Menschen trifft dies z. B. auf die Keimzellen zu, während in denjenigen somatischen Zellen, die sich selten teilen, die Telomerase abgeschaltet ist. Die Telomeraseaktivität in Tumorstammzellen hingegen macht diese durch ungehinderte Zellteilung quasi unsterblich, sodass der Tumor ungebremst proliferieren kann. Telomerase-Hemmer und –Immunisierung werden daher neuerdings zur Krebstherapie eingesetzt.

Mehrere Mutationen von Genen sind bekannt (u. a. age-1, sgk), die die Lebensspanne eines Nematoden vervielfachen können. Bei der age-1-Mutation tritt u. a. eine erhöhte Resistenz gegen freie Radikale auf. Dafür, dass auch beim Menschen oxidativen Schäden beim Altern eine Rolle spielen, spricht der Befund, dass sich durch O2-Radikale geschädigte Membranlipide, DNA und Proteine altersbedingt anhäufen und zugleich die Aktivität von Oxidationsschutz-Enzymen absinkt.

Auch über die Regulation des Alterns auf molekularer Ebene ist wenig bekannt, doch gibt es einige neue Erkenntnisse dazu. Bei einem sehr kurzlebigen Mäusestamm mit einer einzigen Genmutation traten eine Reihe von altersbedingten Krankheiten auf. Das Gen Klotho (benannt nach der den Lebensfaden spinnenden Tochter von Zeus und Themis) hemmt die Alterung. Wird es vermehrt exprimiert, wirkt es lebensverlängernd, fehlt es, ist die Lebensspanne verkürzt (s. o.). Klotho kodiert für ein Membranprotein, das an den Rezeptor für den fibroblast growth factor (FGF23) bindet und die Phosphat/Calcium-Homöostase reguliert. Unter anderem hemmen FGF23/Klotho die Bildung von Calcitriol. Fehlen von Klotho oder von FGF23 bewirkt massiv gesteigerte Bildung von Calcitriol mit Hyperphosphatämie und Hyperkalzämie gefolgt von massiver Gewebsverkalkung und beschleunigter Alterung. Das Klotho-Protein kann also als Ligand, als Co-Rezeptor und Enzym wirken. Welche dieser zahlreichen Funktionen des Klotho-Proteins die Alterung bremsen, bleibt noch zu klären.

Es ist bekannt, dass eine niedrigkalorische Ernährung die Lebenserwartung erhöht, da sie die Nüchtern-Plasmaglucosekonzentration, die Plasma-Cholesterin-Werte, die Insulinresistenz, die viszerale Fettansammlung und damit bestimmte, daraus freigesetzte ▶ Adipokine absenkt, also fast alles Risikofaktoren der koronaren Herzerkrankung. Da eine solche Ernährung sehr schwer durchzuhalten ist, wird nach deren hormonalen und metabolischen Wirkmechanismen gesucht, um durch deren Beeinflussung evtl.den positiven Effekt auf die Lebenserwartung zu simulieren, ohne auf das „gute“ Essen zu verzichten. Ein Stoff, mit dem diese positiven Effekte simuliert werden können, ist das Polyphenol Resveratrol, das u. a. im Rotwein vorkommt.

Resveratrol aktiviert das Gen, das für die Sirtuine (Sirt1–7), NAD-abhängige Deacetylasen, kodiert. Sirt1 steigert bei vielen Species die Resistenz gegen oxidativen Stress sowie die Lebenserwartung, wobei die Transkriptionsfaktoren der FoxO-Gruppe (Forkhead box O) einige dieser Sirtuineffekte vermitteln. Die Frage, ob wir Menschen wirklich nach Maßgabe der Sirt1- bzw. FoxO-Expression altern, ist allerdings noch nicht beantwortet.

Tafel 1.10 Altern und Lebenserwartung I

Tafel 1.11 Altern und Lebenserwartung II

(Daten in G: CIA, The World Fact Book, 2017)

2 Temperatur, Energie

S. Silbernagl

2.1 Fieber

Ziel der Thermoregulation ist es, den Istwert der Körperkerntemperatur auf einem „Sollwert“ um 37 °C (mit tageszeitlichen Schwankungen) konstant zu halten. Im Gegensatz zur ▶ Hyperthermie ist der Sollwert bei Fieber erhöht; in diesem Fall sorgen also die thermoregulatorischen Mechanismen für die Einhaltung der erhöhten Temperatur (A5, grüne Kurve). Dies macht sich beim Fieberanstieg bemerkbar: Wegen der Abweichung des Istwerts vom plötzlich erhöhten Sollwert wird die Wärmeabgabe durch Verminderung der Hautdurchblutung herabgesetzt, so dass die Haut abkühlt (Kältegefühl). Außerdem wird die Wärmeproduktion durch Zittern erhöht (Schüttelfrost). Dies dauert an, bis sich der Istwert (A5, rote Kurve) dem erhöhten Sollwert angeglichen hat (Plateau). Beim Fieberabfall sinkt der Sollwert wieder, so dass nun der Istwert zu hoch ist und es zu verstärkter Hautdurchblutung mit Hitzegefühl und starkem Schwitzen kommt (A5).

Fieber tritt v. a. bei Infektionen im Rahmen der Akute-Phase-Reaktion▶ auf, wobei fiebererzeugende Stoffe (Pyrogene) die „Sollwertverstellung“ verursachen. Exogene Pyrogene sind Erregerbestandteile, von denen die Lipopolysaccharid-Komplexe („Endotoxine“) gramnegativer Bakterien besonders wirksam sind. Solche Erreger bzw. Pyrogene werden durch Komplement ▶ opsonisiert und mittels Komplementrezeptoren von Makrophagen, z. B. von den Kupffer-Sternzellen der Leber, phagozytiert (A1). Diese schütten daraufhin zahlreiche Zytokine aus, u. a. die endogenen PyrogeneInterleukin 1α, 1β, 6, 8 und 11, Interferon α2 und γ, die Tumornekrosefaktoren TNFα (Cachectin) und TNFβ (Lymphotoxin), das Makrophagen-inflammatorische Protein MIP 1 u. a.m. Man nimmt an, dass diese Zytokine mit einer Molekülmasse von ca. 15–30 ku (= kDa) auf dem Blutweg zu den zirkumventrikulären Organen des Gehirns gelangen, die keine Blut-Hirn-Schranke besitzen, um dort bzw. von dort aus in der Area praeoptica und im Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) mittels des Prostaglandins PGE2 die Fieberreaktion auszulösen (A2). Einige Zytokine (z. B. IL-10) sind auch für die Begrenzung des Fieberanstiegs (bis. ca. 41 oC) verantwortlich. Fieber senkende Medikamente (Antipyretika) greifen z. B. an PGE2 an: So hemmt Acetylsalicylsäure (AspirinR) die Cyclooxygenasen 1 und 2, die die PGE2-Bildung aus Arachidonsäure katalysieren.

Da nach i. v. Injektion von Lipopolysacchariden (= Wandbestandteile gramnegativer Bakterien) die oben genannten Zytokine erst 30 min nach der Fieberauslösung ausgeschüttet werden und dies zudem durch subdiaphragmatische Vagotomie verhindert werden kann, scheinen exogene Pyrogene die Area praeoptica und das OVLT auch über neuronale Afferenzen aus dem Bauchraum zu aktivieren. So könnten von den Kupffer-Sternzellen der Leber freigesetzte Signalstoffe (Zytokine? PGE2?) nahe gelegene afferente Vagusfasern aktivieren, die das pyrogene Signal über den Nucleus solitarius weiter zu den noradrenergen Zellgruppen A1 und A2 leiten, die ihrerseits im ventralen noradrenergen Bündel zu den fiebersteuernden Neuronen in der Area praeoptica und im OVLT projizieren (A3). Dort freigesetztes Noradrenalin löst schließlich die Bildung von PGE2 und damit das Fieber aus. Dabei kommt es auch zur Ausschüttung von Adiuretin (ADH; V1-Rezeptorwirkung), α-Melanozyten-stimulierendem Hormon (α-MSH) und Corticoliberin (CRH), die in einer negativen Rückkopplungsschleife dem Fieber als endogene Antipyretika entgegenwirken (A4).

Als Folgen des Fiebers erhöhen sich Herzfrequenz (8–12 min–1/°C) und Energieumsatz; es kommt zu Abgeschlagenheit, Glieder- und ▶ Kopfschmerzen, zu vermehrtem Slow-wave-Schlaf (dem restaurative Funktion für das Gehirn zukommt) sowie u. U. zu Bewusstseins- und Sinnestrübung (Fieberdelir) und zerebralen Krämpfen (s. u.).

Der Nutzen des Fiebers liegt wohl darin, der Infektion entgegenzuwirken. Die erhöhte Temperatur hemmt die Vermehrung mancher Erreger und tötet andere sogar ab. Auch sinken die Plasmakonzentrationen der für die Bakterienvermehrung essenziellen Metalle Eisen, Zink und Kupfer. Schließlich fallen virusgeschädigte Zellen vermehrt der Zerstörung anheim, so dass die Virusreplikation behindert wird. Aus diesen Gründen sollten exogene Antipyretika in der Regel nur dann eingesetzt werden, wenn das Fieber zu Fieberkrämpfen führt (häufig bei Säuglingen und Kleinkindern) oder so hoch ansteigt (> 39 °C), dass diese zu befürchten sind.

Tafel 2.1 Fieber

2.2 Hyperthermie, Hitzeschäden

Bei starker körperlicher Anstrengung (erhöhte Wärmebildung) und/oder heißer Umgebung (verminderte Nettowärmeabgabe) sind die thermoregulatorischen Mechanismen des Organismus – insbesondere bei Wassermangel und hoher Luftfeuchtigkeit – überfordert: Die Körperkerntemperatur kann nicht mehr auf dem, im Gegensatz zum ▶ Fieber, unveränderten „Sollwert“ von etwa 37 °C gehalten werden, so dass es zu Hyperthermie kommt (A oben). Im Stehen lässt die wärmebedingte Vasodilatation einen Teil des Blutes in den Beinen „versacken“, und durch Schwitzen verringert sich das Extrazellulärvolumen. Folglich sinken Herzzeitvolumen und Blutdruck, zumal die Vasodilatation der Haut den peripheren Widerstand mindert. Schon bei Kerntemperaturen von unter 39 °C können als Folge des erniedrigten Blutdrucks Schwächegefühl, Schwindel, Übelkeit und Ohnmacht auftreten: Hitzekollaps (A1). Flachlagerung und Flüssigkeitsersatz lassen den Blutdruck wieder ansteigen.

Wesentlich gefährlicher wird es, wenn die Körperkerntemperatur 40,5 °C erreicht, da das Gehirn solche Temperaturen nicht mehr toleriert. Zum Schutz vor einem Hitzschlag kann das Gehirn vorübergehend kühler als der übrige Körperkern gehalten werden, indem eine steigende Kerntemperatur (auch bei Dehydratation) starkes Schwitzen am Kopf, v. a. im Gesicht, auslöst (A2). Das solcherart gekühlte Blut erreicht das endokraniale Venensystem und den Sinus cavernosus, wo es die Bluttemperatur in den begleitenden Arterien senkt. Nur so ist es wohl zu erklären, dass ein Marathonläufer, bei dem ein kurzzeitiger Kerntemperaturanstieg auf 41,9 °C gemessen worden war, nicht vom Hitzschlag getroffen wurde.

Bei einem längerfristigen Kerntemperaturanstieg auf 40,5 bis 43 °C kommt es zum Versagen der thermoregulatorischen Zentren im ▶ Zwischenhirn, das Schwitzen hört auf. Der/die Betroffene wird verwirrt, teilnahmslos und bewusstlos (Hitzschlag). Es kommt zum Hirnödem mit Schädigung des Zentralnervensystems, und ohne rasche Hilfe von außen tritt der Tod ein. Kinder sind dabei gefährdeter als Erwachsene, da das Verhältnis Oberfläche/Masse bei ihnen größer, ihre Schweißproduktion jedoch geringer ist. Die Therapie für den Hitzschlagpatienten besteht darin, ihn ins Kühle zu bringen und/oder ihn in kühles Wasser einzutauchen. Allerdings sollte die Körperoberfläche dabei nicht zu kalt werden, da die dadurch verursachte Vasokonstriktion die Senkung der Kerntemperatur verzögern würde. Ein überstandener Hitzschlag kann bleibende Schäden der thermoregulatorischen Zentren hinterlassen, was die zukünftige Toleranz gegenüber extremen Umgebungstemperaturen einschränkt.

Die maligne Hyperthermie (B) ist die potenziell tödliche Folge von genetischen Defekten des sarkoplasmatischen Ca2+-Transports, wobei häufig der als Ryanodinrezeptor bezeichnete Ca2+-Freisetzungskanal betroffen ist. Bestimmte Inhalationsnarkotika (Halothan, Enfluran, Isofluran) und depolarisierende Muskelrelaxanzien (Typ Succinylcholin) lösen in der Skelettmuskulatur plötzlich eine exzessive Freisetzung von Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum aus, so dass es zu generalisierten, unkoordinierten Muskelzuckungen mit sehr hohem O2-Verbrauch und enormer Wärmebildung kommt. Azidose, Hyperkaliämie, Tachykardie, Arrhythmie und rasch zunehmende Hyperthermie sind die Folge. Rechtzeitig erkannt, kann die maligne Hyperthermie durch Absetzen des Narkotikums bzw. Muskelrelaxans, durch Gabe des Ca2+-Freisetzungsblockers Dantrolen sowie mit Körperkühlung erfolgreich behandelt werden.

Hitzekrämpfe kommen bei schwerer körperlicher Arbeit in hoher Umgebungstemperatur (z. B. am Hochofen) vor, wenn zwar das mit dem Schweiß verlorene Wasser, aber nicht auch das Kochsalz ersetzt wird.

Von der Hyperthermie zu unterscheiden ist der Sonnenstich, der durch unmittelbare Sonneneinstrahlung auf Kopf und Nacken entsteht und von Übelkeit, Schwindel, heftigen Kopfschmerzen sowie von Gehirnhyperämie und einer serösen Meningitis begleitet ist und ebenfalls tödlich enden kann.

Auf der Haut kann Kontakt- oder Strahlungshitze zu Verbrennungen 1., 2. und 3. Grades führen (Rötung, Blasenbildung bzw. Nekrosen). Häufige und starke Sonneneinwirkung erhöht außerdem das Risiko eines Melanoms.

Tafel 2.2 Hyperthermie, Hitzeschäden

2.3 Hypothermie, Kälteschäden

Droht die Körperkerntemperatur abzusinken, so kommt es zur (gegen)regulatorischen Wärmeproduktion (Muskelzittern und -bewegungen) (A). Deren enge Grenzen werden gewöhnlich deshalb nicht überschritten, weil die drohende Auskühlung eine Verhaltensänderung