Arzneimittel für seltene Erkrankungen E-Book

Beate Kern

• Herausgeber: ibidem
• Kategorie: Fachliteratur
• Serie: Schriftenreihe Masterstudiengang Consumer Health Care
• Sprache: Deutsch
• Veröffentlichungsjahr: 2015

Seitenzahl: 125

Beschreibung

Für Patienten mit seltenen Erkrankungen stehen oftmals keine oder keine ausreichend wirksamen Therapien zur Verfügung. Wenn Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen (sog. Orphan Drugs) entwickelt werden, sollte grundsätzlich derselbe Anspruch an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Arzneimittel erhoben werden wie allgemein üblich. Bei seltenen Erkrankungen ist es jedoch oft schwierig, in einem vertretbaren Zeitraum die notwendige Anzahl an Patienten für klinische Prüfungen zu finden. Zudem können bestimmte Gründe gegen die Durchführung in dem als Goldstandard etablierten Studiendesign als randomisierte kontrollierte Studie sprechen: In der Regel fehlt eine anerkannte Standardtherapie für die vergleichende Prüfung. Andererseits stehen ethische Bedenken dem Einsatz von Placebo oder einer Nichtbehandlung als Vergleich entgegen, insbesondere wenn es sich um eine rasch voranschreitende lebensbedrohliche Erkrankung handelt und klinische Studien der Phase I und II bereits sehr erfolgversprechende Ergebnisse für einen Wirkstoff gezeigt haben. Die Entscheidung, in welchen Fällen und wie weit von den wissenschaftlich üblichen Standards abgewichen und der besonderen Situation der Orphan Drugs Rechnung getragen werden kann bzw. soll, muss innerhalb des bestehenden Entscheidungsspielraumes schlüssig und nachvollziehbar begründet getroffen werden. Anhand der Entscheidungen der European Medicines Agency im Zeitraum von Januar 2011 bis Juni 2014 über Zulassungsanträge als Arzneimittel für seltene Erkrankungen untersucht Beate Kern in ihrer Studie, inwieweit und mit welchen Einschränkungen es möglich ist, Studien mit hohem Evidenzlevel auch für diese Gruppe von Arzneimitteln durchzuführen. In der Betrachtung des weiteren Verlaufs der Markteinführung wird geprüft, ob die Evidenzlevel der einzelnen in die Analyse einbezogenen Studien einen Einfluss auf die Zulassung, den Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses in der Frühen Nutzenbewertung nach §35a SGB V und mittels des festgestellten Ausmaßes des Zusatznutzens auf die Preisverhandlungen zur Festsetzung des Erstattungsbetrages haben. Mit dem für diese Studie entwickelten Ansatz zur Analyse der Evidenzlevel der klinischen Studien, die für die Zulassung und zur Nutzenbewertung herangezogen werden, sowie der nachfolgenden Beobachtung der Preisentwicklung nach Markteinführung ist ein wichtiger Beitrag zur Bewertung der Effektivität der frühen Nutzenbewertung geleistet worden, der auch auf andere Klassen von Arzneimitteln angewendet werden kann.

Leseprobe

ibidem-Verlag, Stuttgart

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung

1. Einleitung

2. Ziel- und Aufgabenstellung

3. Material und Methode

3.1 Analyse der Zulassung von Orphan drugs durch die EMA

3.2 Analyse der Frühen Nutzenbewertung von Orphan drugs

3.3 Analyse der Preisentwicklung in Deutschland

4. Ergebnisse der Analyse der Zulassung, der Frühen Nutzenbewertung und der Preisentwicklung

4.1 Zulassungen von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen durch die European Medicines Agency im Zeitraum von Januar 2011 bis Juni 2014

4.2 Evidenzlevel der Wirksamkeitsstudien

4.3 Frühe Nutzenbewertung, beteiligte Einrichtungen und Verfahrensablauf

4.4 Preisentwicklung bei Arzneimitteln für seltene Erkrankungen in Deutschland

4.4.1 Rabatte der pharmazeutischen Unternehmer nach §130a Abs.1 SGB V

4.4.2 Vereinbarungen zwischen dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmer über Erstattungsbeträge für Arzneimittel nach §130b SGB V

4.4.3 Zuschlag nach dem Apothekennotdienstsicherstellungsgesetz

4.4.4 Übersicht der Preisentwicklung der betrachteten Arzneimittel für seltene Erkrankungen in Deutschland

5. Diskussion der Ergebnisse

6. Schlussfolgerungen

7. Literaturverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1:Übersicht aller Entscheidungen über Zulassungsanträge als Arznei-mittel für seltene Erkrankungen bei der EMA aus dem Zeitraum vom 01.01.2011 bis 30.06.2014

Tabelle 2:Charakterisierung der Wirksamkeitsstudien

Tabelle 3:Übersicht der Nutzenbewertungen nach §35a SGB V fürOrphan drugs, Zeitraum 01.01.2011 bis 31.07.2014

Tabelle 4:Übersicht der Preisentwicklung der betrachteten Arzneimittel für seltene Erkrankungen in Deutschland

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1:Faire Preise für Arzneimittel

Abbildung2:

Abkürzungsverzeichnis

AMGGesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

AMNOGGesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktesin dergesetzlichen Krankenversicherung

AM-NutzenVArzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung

ANSGApothekennotdienstsicherstellungsgesetz

COMPCommittee forOrphanMedicinal Products

CRMCommission on Reimbursement of Medicines

DRG-SystemDiagnosis Related Groups-Fallpauschalensystem

EBMEvidence based medicine

EGEuropäische Gemeinschaft

EMAEuropean Medicines Agency (früher: EMEA)

EPAREuropean Public Assessment Report

EUEuropäische Union

FDAFood and Drug Administration

G-BAGemeinsamer Bundesausschuss

GKVGesetzliche Krankenversicherung

GKV-SVSpitzenverband Bund der Krankenkassen

IQWiGInstitut für Qualität und Wirtschaftlichkeit imGesundheitswesen

NB

Zusammenfassung

Ziel:

Der Nutzen von Arzneimitteln sollte nach Stand der aktuellen Wissenschaft durch die bestmögliche Evidenz belegt werden. In der Masterarbeit soll untersucht werden, inwieweitund mit welchen Einschränkungenes möglich ist, mit Arzneimitteln für seltene Erkrankungen Studien mit hohem Evidenzlevel durchzuführen.Gleichzeitig sollgeprüft werden, ob die Evidenzlevel der Studien einen Einfluss auf die Zulassung durch die EMA, den Beschluss des G-BA in der Frühen Nutzenbewertung und mittels des festgestellten Ausmaßes des Zusatznutzens auf die Preisverhandlungen zur Festsetzung des Erstattungsbetrages haben.

Methode:

Der Website der EMA wurde eine Übersicht der Entscheidungen zu Arzneimitteln für selteneErkrankungenim Zeitraum von Januar 2011 bis Juni 2014 entnommen. Aus den zu allen Zulassungen veröffentlichten EPAR wurden die relevanten Wirksamkeitsstudien nach den Kriterien ausgewählt, dass es sich um Pivotalstudien bzw. MainStudies oder Supportive Studies mit patientenrelevanten Wirksamkeitsendpunkten handelt. Die wesentlichen Charakteristika der Studien wurden tabellarisch aufbereitet und daraus die Evidenzlevel bestimmt.

Aus den Veröffentlichungen der Website des G-BA wurden parallel der Verfahrensstand der Frühen Nutzenbewertungen zu Orphan drugs und aus den bereits dazu vorliegenden Dokumentenweiterewesentliche Angaben zusammengetragen. Insbesondere wurde das festgestellte Ausmaß des Zusatznutzensbetrachtet, die Größe der Patientenpopulationen und die eingereichten Wirksamkeitsstudien, für die die Evidenzlevel und das Verzerrungspotential bestimmt wurden.

Zu allen Arzneimitteln für selteneErkrankungenmit Entscheidungen der EMA im Zeitraum von Januar 2011 bis Juni 2014 wurden in der Lauer-Taxe die Pharmazentralnummern der auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittelpackungen bestimmt undderenPreisentwicklung bis zum Stand 15.07.2014 beobachtet. Errechnet wurde jeweils die prozentuale Differenz vom Preis am Tag der Markteinführung zum Preis nach einem Jahr sowie zum aktuellen Preis, sodass Einflüsse der stattgefundenen Preisverhandlungen über Erstattungsbeträge sichtbar und vergleichbar werden.

Ergebnisse:

Im Zeitraum Januar 2011 bis Juni 2014 wurden 33 Entscheidungen der EMA zu Arzneimitteln für seltene Erkrankungen getroffen. 91 % wurden zugelassen,bei9%dieser Anträgewurdedie Zulassungversagt. In den Zulassungsunterlagen waren insgesamt 111 Wirksamkeitsstudienenthalten.

Das Evidenzlevel der betrachteten Studien wurde in 44 % der Fälle mit der Stufe Ib bewertet, 54 % mit Stufe IV und 2 % mit Stufe V. 44 %der Studienwurdenals Randomized Controlled Trial(RCT)durchgeführt. 23 % der Studien hatten einen Placebo-Arm.Immerhin58% der Studien wurden in einem Design geprüft, in dem es keinen geeigneten Komparator gab, d.h. es wurde weder gegen Standardtherapie noch Placebo oder Nichtbehandlung bzw. „Best Supportive Care“ geprüft.

Als Wirksamkeitsendpunkt wurde in 41 % der Studien Mortalität gewählt, in 99% ein Endpunkt der Kategorie Morbidität und in 33 % wurde die Lebensqualitätals einer der patientenrelevanten Endpunkteuntersucht.

Bezogen auf die 33 Wirkstoffe wurdebei82 % der Wirkstoffe mindestens ein RCT durchgeführt, davon bei 48 % der Wirkstoffe mit einem Placebo-Arm.Bei91 % der Wirkstoffe wurde eine Studie eingereicht,deren Studiendesignkeinen geeigneten Komparatorumfasste. Für 18 % der Wirkstoffe wurde gar keine Studie eingereicht, in der gegen einen geeigneten Komparator geprüft wurde.

Aktuell(Stand Ende Juli 2014)haben erst 11 Orphan drugs das Verfahren der Frühen Nutzenbewertung nach§35a SGB V durchlaufen. Ein Arzneimittel wurde aufgrund der Geringfügigkeit deszu erwartendenUmsatzes freigestellt. Sieben Arzneimittel befinden sichgegenwärtigim Verfahren. Bei drei Arzneimitteln lagen ausschließlich Studien mit dem Evidenzlevel IV zur Nutzenbewertung vor, fürdieder Beschluss eines „nicht quantifizierbaren Zusatznutzens“bezogen auf allePatientenpopulationen (insgesamt sechs)getroffen wurde. Die Entscheidung „nicht quantifizierbar“ erhieltallerdingsauch ein ArzneimitteldurchBeschluss des G-BA, obwohl vier Studien mit Evidenzlevel I b und niedrigem Verzerrungspotential vorlagen. Bei den sieben Arzneimitteln, zu denen mindestens eine Studie mit Evidenzlevel Ib und niedrigem Verzerrungspotential vorlagen, wurde das Ausmaß des Zusatznutzens vom G-BA mit „gering“, bei einem Arzneimittel mit „beträchtlich“ bestimmt.

Eine Aussage zu den Auswirkungen der Qualität der zur Frühen Nutzenbewertung eingereichten Studien auf die festgestellte Quantifizierung des Zusatznutzens und auf die weitere Preisentwicklung kann aufgrund der bisher sehr eingeschränkten Datenlage nur mit Vorsicht getroffen werden.

Schlussfolgerungen:

Für Patienten mit seltenen Erkrankungen werden in zunehmendem Maße neue Therapien alsso genannte„Nischenprodukte“ entwickelt. Die Durchführung von klinischen Studien bestmöglicher Qualität wird durch die besonderen Voraussetzungen aus methodischen und ethischen Gründen erschwert, wie die vorliegende Arbeit bestätigt. Im bislang festzustellenden Trend scheinen die Frühe Nutzenbewertung und die Preisverhandlungen zu den Erstattungsbeträgen in die Richtung ihrer vorgesehenen Intention zu gehen.Die empirische Untersuchung der Masterarbeit zeigt, dass dieEvidenzlevel der vorgelegten Studien einen Einfluss auf das vom G-BA festgestellte Ausmaß des Zusatznutzens sowie die Festsetzung der Erstattungsbeträge haben.

1.Einleitung

Um Patienten mit seltenenErkrankungeneinen besserenZugang zu innovativen Arzneimitteln zu ermöglichenund wirtschaftlich attraktive Vermarktungsmöglichkeiten als Anreiz für eine verstärkte Forschungstätigkeit zu schaffen, wurden auf Ebene der Europäischen Gemeinschaft ebenso wie in einigen außereuropäischen Ländern wiedenUSA, Japan, Singapur und Australien verschiedeneFördermaßnahmeninitiiert.

Auch das mit Wirkung zum 01.01.2011 in Deutschland eingeführte Verfahren der Frühen Nutzenbewertung nach §35a SGB V sieht für Orphan drugs(Arzneimittel für selteneErkrankungen)Sonderregelungen vor. Ein Zusatznutzen wird per se aufgrund der bereits auf EU-Ebene von der EMA getroffenen Anerkennung der Orphan designation als belegt anerkannt, jedoch muss das Ausmaß des Zusatznutzens vom pharmazeutischen Unternehmer gegenüber dem G-BAdargelegt werden, der einen Beschluss zu dessen Quantifizierung zu treffen hat.Diese Sonderregelung gilt so lange, wie der Umsatz des Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung innerhalb von zwölf Kalendermonaten einen Betrag von 50 Millionen Euro nicht übersteigt.Wennderdauerhaftzu erwartende UmsatzeinesArzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung einen Betrag von 1MillionEuro innerhalb von 12 Kalendermonaten nicht überschreitet, kann der pharmazeutische Unternehmerbeim G-BA eine komplette Freistellungvon der Nutzenbewertung beantragen.

Bezüglich der für die Frühe Nutzenbewertung vorzulegenden Studien bestmöglicher Evidenz besteht für die Arzneimittel für selteneErkrankungendas Dilemma, dass die Durchführung dieser Studien aufgrund der zwangsläufig kleinen Anzahl betroffener Patienten häufig große methodische Probleme bereitet. Diese können nur zum Teil durch bestehende Sonderregelungen für derartige Zulassungsstudien kompensiert werden.

Alle Ansätze zum Wohle der Patientenbewegen sichim Spannungsverhältnisder verschiedenen Interessen.IQWiGund G-BAmöchtenBelegevonhoher Qualitätsehen, die kostenintensive Studienbedingenund die Voraussetzung, dass die Umsetzungunter den besonderenRahmenbedingungender seltenen Erkrankungenbeim aktuellen Stand der Wissenschaftmöglichist. Die pharmazeutischen Unternehmer möchten wirtschaftlich agieren(1). Die Krankenkassen möchtenmöglichst niedrige Arzneimittelkosten erzielen, ihnen ist bereits der Zeitraum von einem Jahr freier Preisbildungnach Markteintritt zu lang(2).So ist es Aufgabe des Gesetzgebers und der mit den nachfolgenden Aufgaben betrauten Institutionen, die regulatorischen Maßstäbe so differenziert zu setzen, dass ein Interessenausgleich mit den bestmöglichen Chancen für die Patienten entstehen kann.

2.Ziel- und Aufgabenstellung

Grundsätzlich sollte man davon ausgehen können, dass bei Vorlage von Studien mit hohem Evidenzleveleine zügige Zulassung durch die EMA erfolgen, die Frühe Nutzenbewertung zu einem Beschluss unter Anerkennung einer hohen Wahrscheinlichkeitder Ergebnissicherheitdes Belegs führen und das Ausmaß des festgestellten Zusatznutzens in den Preisverhandlungen zur Festsetzung des Erstattungsbetrages Berücksichtigung findenmüsste.

Da bei Arzneimitteln für seltene Erkrankungen ein Zusatznutzen mit Anerkennung der Orphan designation bereits als belegt gilt, wird anhand derbesonderenZulassungen von Arzneimitteln für seltene Erkrankungendie Theseuntersucht,obsich das vom G-BA festgestellte Ausmaß des Zusatznutzensin den Preisverhandlungen wiederfindet und ob es vomEvidenzlevel der vorgelegten Studienbeeinflusst wird.

In dieser Masterarbeit soll der gesamte Markteinführungs-Zyklus für Arzneimittel für selteneErkrankungenin Deutschland betrachtet werden, der aus dem Zulassungsverfahren bei der EMA, der Frühen Nutzenbewertung durch G-BA und IQWiG und der Preisentwicklung nach Inverkehrbringen einschließlich stattgefundener Preisverhandlungen über einen Erstattungsbetrag besteht.

Die vorliegende Untersuchung zu der Frage, inwieweit bisher die Durchführung von Studien bei Arzneimitteln für selteneErkrankungenmit hohem Evidenzlevel gelungen ist und ob die erzielte Evidenz eine Auswirkung auf das Ergebnis der Frühen Nutzenbewertung und die weitere Preisentwicklung in Deutschland hat, soll einen Beitrag dazu leisten, das bestehende Forschungsdefizit zu verringern.

Dazu wird eine Bestandsaufnahme der im Zeitraum Januar 2011 bis Juni 2014 von der EMA getroffenen Entscheidungen über Zulassungsanträge als Arzneimittel für seltene Erkrankungen und der für diese Orphan drugs in Deutschland durchgeführten Frühen Nutzenbewertungenvorgenommen. Durch Analyse der veröffentlichten Unterlagen können die eingereichten Studien identifiziert und ihr Evidenzlevel bestimmt werden. In der Zusammenschau soll festgestellt werden, inwieweit unter den besonderen Rahmenbedingungen bei Orphan drugs Studien hohen Evidenzlevels durchgeführt wurden. Bereits vorhandene Publikationen ermöglichen darüber hinaus eine Diskussion der für Deutschland bzw. Europa empirisch ermittelten Ergebnisse im internationalen Vergleich.

Obgleich die Datenlage für eine aussagekräftige abschließende Feststellung noch zu gering ist, sollauchdie Preisentwicklung der im Zeitraum Januar 2011 bis Juni 2014 von der EMA zugelassenen Arzneimittel für seltene Erkrankungen in Deutschland dargestellt werden. Insbesondere soll der Blick auf bereits stattgefundene Preisverhandlungen zu Erstattungsbeträgen gerichtet werden, um einen möglichen Trend im Einfluss des in der Frühen Nutzenbewertung festgestellten Ausmaßes des Zusatznutzens oder der vorgefundenen Evidenz der Studienlage auf die Preisbildung bzw. die Erstattung bewerten zu können.

3.Material und Methode

3.1Analyse der Zulassung von Orphan drugs durch die EMA

Von der Website der EMA wurde die Übersicht der Zulassungen für Arzneimittel für selteneErkrankungenim Zeitraum von Januar 2011 bis Juni 2014 übernommen (http://www.ema.europa.eu, letzter Zugriff am 19.07.2014(3)).

Von allen Zulassungen wurden diezugehörigenEPAR heruntergeladen und gemäß der Fragestellung analysiert((4-39)).

DieWirksamkeitsstudienwurden im Regelfall aus dem Abschnitt2.5 (clinical efficacy)extrahiert. Da der Aufbau der EPAR nicht völlig konsistent ist, wurden die Studien gegebenenfalls in anderen Abschnitten identifiziert. Die Auswahl der Studien orientiert sich an der Relevanz der Studien, d.h. es wurden dieKriterien dafür festgesetzt, dass es sich um Pivotalstudien bzw. Mainstudies oder Supportive Studies mit patientenrelevanten Wirksamkeitsendpunkten handelt. Die Endpunkte wurden den Rubriken Morbidität, Mortalität und Lebensqualität zugeordnet.

Die vorliegende Masterarbeit beschränkt sich auf eine Auswertung der Wirksamkeitsstudien. Dies entspricht auch der Vorgehensweise des G-BA bei der Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens nach der Sonderregelung für Orphan drugs und findet unter der Prämisse statt, dass durch die Anerkennung derOrphan designationdurch die EMA ein Zusatznutzen bereits festgestelltworden istund mit der Zulassung eine positive Nutzen-Schaden-Bilanz aufgestellt wurde.

Die extrahierten Wirksamkeitsstudien werden in die zentrale Auswertungstabelle übernommen. In derAuswertungstabelle (Tabelle1) erscheinenfolgende Angaben:

-Zulassungen(Medicine Name)

-Wirkstoff(Active Substance/Common Name, ATC Code)

-Pharmazeutischer Unternehmer(Marketing Authorisation Holder)

-Zulassungsstatus(Status)

-Datum Zulassung/Versagung(Authorisation Date/Refusal Date)

-Krankheitsbild(Indication)

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