Das Psoriasis-Syndrom E-Book

Dr. Freia Hünig

• Herausgeber: epubli
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 205

Veröffentlichungsjahr: 2022

Beschreibung

Psoriasis ist eine entzündliche, chronische Hauterkrankung, die auffällige Assoziationen mit verschiedenen internistischen Erkrankungen und einer Anzahl genetisch fixierter Risikofaktoren zeigt. Hier wird der Versuch unternommen, ein zusammenfassendes Modell des Psoriasis Symptomkomplexes, das Psoriasis-Syndrom, vorzustellen. Es beschreibt, wie die spezifisch psoriatischen Veränderungen der Haut, die durch das Zusammentreffen unterschiedlicher Risikofaktoren und Trigger ausgelöst werden, auf zellulärer Ebene durch eine gestörte Regulation des second messenger cyclo-Adenosinmonophosphat (cAMP) und eine defiziente cAMP-Versorgung entstehen. Es wird dargestellt, wie cAMP-Defizienz und die Dysregulation des nukleären Faktors KappaB (NF-κB) und seines Inhibitors IκBα miteinander verbunden sind, wie beides die Immunantwort beeinflusst und die Hauterkrankung mit ihren Komorbiditäten verbindet. Erhärtet wird diese ätiologische Sichtweise durch den Nachweis, dass sowohl Psoriasis auslösende Medikamente, als auch Psoriasis-Therapeutika sämtlich, wenn auch mit umgekehrten Vorzeichen, in ihrer den cAMP-Spiegel bzw. die cAMP-abhängigen Funktionen beeinflussenden Wirkung konvergieren. Die Arbeit konkretisiert die zentrale Bedeutung von cAMP für die zellulären Calciumsignale, die calciumabhängigen Differenzierungsprozesse, den Aufbau des epidermalen Calciumgradienten und den hier vorgestellten epidermalen Calciumkreislauf. Es wird dargestellt, wie sich aus einer fatal blockierten cAMP-Versorgung unter Aktivierung der Hedgehog-Transkription die psoriatische Läsion entwickelt, und in wiefern bereits die präsymptomatische psoriatische Haut u.a. durch eine vermehrte Expression NF-κB-abhängiger Zellprodukte vom Gesunden abweicht. Konkrete Forschungsvorschläge sollen die Entwicklung neuer, ergänzender Therapien anregen.

Leseprobe

Das Psoriasis-Syndrom

Dr. med. Dipl. Biol. Freia Hünig

Fachärztin für Haut- und Geschlechtskrankheiten

Impressum

Texte: Copyright © 2018 by Freia HünigUmschlag:Copyright © 2018 by Freia Hünig

ISBN:9783745088403 Januar 2018

Verlag:Dr. Freia Hünig

Blaihofstr. 7872074 Tü[email protected]

Druck:epubli - ein Service der neopubli GmbH, Berlin

Inhalt

1Einleitung

1.1Vorwort

1.2Allgemeine Einführung

2Psoriasis-Charakteristika

2.1Histologische Eigenschaften, zelluläre Differenzierungsmerkmale

2.2Papillomatose und Angioneogenese

2.3Neutrophile Spongiose

2.4Köbner-Phänomen

2.5Scharfe Begrenzung der Plaques

2.6Epidermale Calcium-Verteilung

2.7Apoptose

2.8Psoriasis-Typen

2.9Psoriasis susceptibility loci (PSORS)

2.10Komorbiditäten

2.11Auslösende Medikamente

2.12Aktuelle Therapien

2.13NF-κB/ IκB

2.14Adrenozeptoren

2.15Cholinerge Rezeptoren

2.16Pattern Recognition Receptors

2.17Antimikrobielle Peptide

2.18Zytokine, Th17-Zellen

2.18.1VEGF/VEGFR

2.18.2TGF-ß1

2.18.3TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23

2.18.4IL-10, IL-4, IL-13

2.19Immunbalance

2.20HLA-Typen, ß2-Mikroglobulin

3Vegetative Innervation, Neurorezeptoren, cAMP

3.1Allgemeine Einführung

3.2ß-Adrenozeptoren (ßAR)

3.2.1Signalübertragung der ßAR

3.2.2ßAR –Regulierung

3.2.3cAMP-abhängige Genexpression

3.2.4cAMP-Quellen/ Zytosolischer cAMP-Spiegel

3.2.5Calcium-Regulation durch ßAR

3.2.6Wirkungen von ß2AR/cAMP auf IκB und NF-κB

3.2.7Escape-Mechanismen der ß2AR

3.3α-Adrenozeptoren (αAR):

3.3.1Signalübertragung der α1AR

3.3.2Calcium-Regulation durch Gq-Protein gekoppelte Rezeptoren

3.3.3Signalübertragung der α2AR

3.4Cholinerge Rezeptoren (AChR)

3.4.1Nikotinische Rezeptoren

3.4.2Muskarinische Rezeptoren

3.5Interaktionen adrenerger und cholinerger Rezeptorwirkungen

4cAMP und epidermale Calcium-Regulation

4.1Adrenerge Stimulation der Haut

4.2Cholinerge Stimulation der Haut

4.3Calcium-Regulation, epidermaler Calciumkreislauf, zelluläre Differenzierung

4.3.1Der epidermale Calciumkreislauf [Hypothese]

4.3.2SERCA-Inhibition: Folgen für Keratinozyten und Epidermis

4.4cAMP-Mangel, Hedgehog, Hyperproliferation [Hypothese]

4.5Die läsionale Überexpression von TGF-ß1 [Hypothese]

4.6Apoptoseresistenz [Hypothese]

4.7cAMP, Papillomatose und Angioneogenese

4.8cAMP-Mangel und neutrophile Spongiose

4.9Toll-like Rezeptoren (TLR) – Kontrolle und Entgleisung

4.10ß2-Rezeptoren der Immunzellen

4.11Cholinerge Rezeptoren auf Immunzellen

4.12Angeborene Immunität unter ß2AR- Kontrolle

4.13Zytokine

4.13.1Gemeinsamkeiten inflammatorischer Zytokine [Hypothese]

4.13.2IL-10

4.14Die adaptive Immunabwehr

4.14.1Immunbalance unter ß2AR- Kontrolle

4.15Der tipping point [Hypothese]

5Die Komorbiditäten

5.1Arterielle Hypertonie

5.1.1NO und cAMP

5.1.2ß2AR und die Blutdruckregulation

5.2Diabetes mellitus

1.1.1.Glukagonbereitstellung

5.3Hypercholesterinämie

5.4Adipositas

5.5Metabolisches Syndrom

5.6Arteriosklerose

5.7Hyperurikämie

5.8Depression

5.9Zusammenfassung Komorbiditäten

6Auslösende Medikamente

6.1ß-Blocker

6.2Lithium

6.3NSAR (Acetylsalicylsäure, Indometacin)

6.4Antimalaria-Mittel (Chloroquin u. Derivate)

6.5IFNα

6.6ACE-Hemmer (ACE-I)

6.7Gemeinsamkeiten der auslösenden Medikamente

7Antipsoriatische Therapien

7.1UVB/UVA

7.2Vitamin D

7.3Dithranol (Anthralin)

7.4Calcineurininhibitoren (CNI)

7.5Glukokortikoide

7.6Retinoide

7.7Fumarsäure

7.8Methotrexat (MTX)

7.9PDE-4-Inhibitoren

7.10Atropin

7.11Isoproterenol-Creme

7.12TNFα-Blocker, IL-12/-23-Blocker, IL-17A-Blocker

7.13Gemeinsamkeiten antipsoriatischer Therapien

8Diskussion – Eine neue Theorie der Psoriasis

8.1Mögliche Ursachen eines primären cAMP-Defizits

8.2Schluss

9Abkürzungsverzeichnis

10Abbildungsverzeichnis

11Literaturverzeichnis

1 Einleitung

1.1 Vorwort

Vor Jahren in einer dermatologischen Vorlesung von Prof. M. RÖCKEN:

Der Chefarzt der Universitäts-Hautklinik Tübingen hielt einen spannenden und inspirierenden Vortrag über Psoriasis und ihre Provokationsfaktoren. Wie nebenbei wies er auf ein Rätsel hin, das mich bis heute beschäftigt und Anlass zu dieser Arbeit gegeben hat. Die Vorlesung streifte die Komorbiditäten der Psoriasis, die zu Beginn des Jahrhunderts noch nicht so stark im Fokus standen wie heute, und machte deutlich, dass die arterielle Hypertonie bei Psoriatikern kein Zufallsbefund, sondern eine zu erwartende Begleiterkrankung ist. Entsprechend häufig erhielten und erhalten Psoriasis-Patienten eine Blutdruck-Medikation, und da ß-Blocker von verordnenden Ärzten seit vielen Jahren besonders gerne gewählt werden, konnte ihr Triggerpotential für die Psoriasis bereits frühzeitig beschrieben werden; allerdings eher in dem Sinne einer kuriosen Nebenwirkung unter vielen anderen. Jedenfalls erwähnte Prof. RÖCKEN das Auslösepotential der ß-Blocker für die Psoriasis und wies damit auf ein „Psoriasis-Paradoxon“ hin: Anzeichen adrenerger Unterversorgung der Haut bei einem systemisch gesteigerten Sympathikotonus. Dieser kleine Widerspruch ist Anlass und Gegenstand der vorliegenden wissenschaftlichen Auseinandersetzung.

1.2 Allgemeine Einführung

Psoriasis ist mit einer Ein-Jahres-Prävalenz von ca. 2,5% in der deutschen Gesamtbevölkerung vorhanden, wobei die Altersgruppen spezifische Prävalenz mit zunehmendem Alter bis auf 4% ansteigt [1]. Die Weltprävalenz wird mit 0,1- 2,8% angegeben. Psoriasis wurde im Altertum, in der griechisch-römischen Antike bis hinein in die Neuzeit nicht als eigenständige Erkrankung betrachtet, sondern undifferenziert als Lepra-artiger, ansteckender Aussatz, später als schwarzgallige Säfte-Erkrankung, als Unreinheit oder als Gottesstrafe aufgefasst. Entsprechend dieser Auffassungen war die Erkrankung schwer stigmatisierend und die Behandlungsmethoden waren abenteuerlich bis Gesundheit gefährdend. Erst im späten 19. Jahrhundert erfolgte ihre Benennung und ihre erste umfassende und präzise Beschreibung durch den Wiener Arzt Ferdinand Hebra (1816-1880). Die Psoriasis-Forschung im 20. Jahrhundert hat ein neues, theoretisches Verständnis der Erkrankung geschaffen und dazu geführt, dass heute wirksame Behandlungen wie z.B. Phototherapie, Biologicals oder Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE4-I) zur Verfügung stehen.

Die Psoriasis wird aktuell als T-Helferzellen (Th)17/Th1-vermittelte Autoimmunerkrankung aufgefasst, und die erfolgreichen Biological-Therapien, die Th17/Th1-Zytokine wie TNFα, IL-17 und IL-12/IL-23 als Targets verwenden, unterstützen dieses Verständnis.

Darüber hinaus wird die Psoriasis als Teil einer Systemerkrankung begriffen, die u.a. ein erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Adipositas bedeutet.

Obwohl die Komorbiditäten immer mehr Beachtung finden und ihre Therapie eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Dermatologen und Internisten erfordert, fehlt bislang eine zusammenfassende ätiologische Deutung der unterschiedlichen Facetten der Systemerkrankung, was sich u.a. in den isolierten Therapien der Einzelerkrankungen widerspiegelt. Die vorliegende Arbeit versucht, diese Lücke zu schließen, und wird basierend auf lange bekannten und aktuellen Forschungsergebnissen ein übergreifendes, ätiologisches Modell des Psoriasis-Symptomkomplexes entwickeln und begründen.

Dem Leser, der mehr an den Ergebnissen der Arbeit als an den theoretischen Voraussetzungen interessiert ist, wird empfohlen mit dem Kapitel 4 zu beginnen, oder gleich das letzte Kapitel 8 aufzuschlagen und bei Bedarf auf Erläuterungen der vorherigen Kapitel zurückzugreifen. Der flüssigeren Lesbarkeit halber verwendet der Text viele Abkürzungen; diese sind am Ende des Buches im Abkürzungsverzeichnis erläutert.

2 Psoriasis-Charakteristika

Dieses Kapitel soll unter Einbeziehung zum Teil wenig bekannter, spannender Forschungsergebnisse einen Überblick über die spezifisch psoriatischen Eigenschaften der Haut, über Risikofaktoren, Therapeutika und Trigger geben. Sie sind Ausgangs- und Bezugspunkt für die Ergebnisse des Reviews, die in den Kapiteln 4 und 8 vorgestellt werden.

2.1 Histologische Eigenschaften, zelluläre Differenzierungsmerkmale

Hyperproliferation, Hyperparakeratose und ein weitgehend fehlendes Stratum granulosum kennzeichnen bekanntermaßen die läsionale psoriatische Epidermis, und die Reifungszeit der Keratinozyten (KC) vom Stratum basale bis zur Abschuppung ist von 28 Tagen auf ca. 4 Tage verkürzt. Begleitet wird diese enorm verkürzte Reifungszeit von Veränderungen der Genexpression und der zellulären Differenzierung, wie z.B. Verarmung von Keratin K1 und K10 in den suprabasalen Zellschichten [2, 3], weitgehender Verlust von Filaggrin [4: S. 145], Nichtauflösung des Zellkerns, mangelhaft ausgebildeten Desmosomen und Nexi [5: S. 47] oder Minderexpression des „Calcium-sensing receptor“ (CaSR) [6]. Gleichzeitig kommt es läsional zur Expression des sonst im Hedgehog-Signalweg aktiven Transkriptionsfaktors GLi1 [7] (s. 4.4).

Interessanterweise weichen etliche Differenzierungsmerkmale psoriatischer KC nicht erst in der läsionalen Epidermis, sondern bereits in der unbefallenen Haut von dem Expressionsmuster gesunder Haut ab. M. Thewes et al. (1991) konnten in nichtsymptomatischer psoriatischer Haut sowohl eine Minderexpression von Keratin K1 und K10, als auch eine unerwartete Expression der Hyperproliferation-assoziierten Keratine K6 und K16 nachweisen, die in gesunder Haut nur im Zusammenhang mit Wundheilung vorkommen [2]. Ferner konnten K. Leuner et al. (2011) eine Downregulation von „Transient Receptor Potential-Canonical“ (TRPC)-Kanälen in nichtläsionaler psoriatischer Haut zeigen [8, 9]. Die KC unbefallener psoriatischer Haut weisen zudem eine vermehrte Expression von Rezeptoren des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) auf, die nicht wie in gesunder Haut nur im Stratum basale, sondern im gesamten Stratum spinosum auftreten (s. 2.18.1). P. F. Lizzul et al. (2005) haben in der nichtläsionalen psoriatischen Haut konstitutiv aktives NF-κB nachgewiesen, das es in der gesunden Epidermis nicht gibt [10]. Ferner sind bestimmte Toll-Like Rezeptoren (s. 2.16) und antimikrobielle Peptide (s. 2.17) ebenfalls schon in erscheinungsfreier psoriatischer Haut vermehrt vorhanden.

2.2 Papillomatose und Angioneogenese

Papillomatose und papilläre Angioneogenese mit entzündlich dilatierten und proliferierenden Kapillarschlingen, die mit den Papillenspitzen bis direkt unter die Schuppenoberfläche reichen und zu dem bekannten Auspitz-Phänomen führen, sind allgemein bekannte läsionale Charakteristika. Die papilläre Angioneogenese wird durch VEGF angetrieben [11] und erfährt weitere Unterstützung z.B. durch die Interleukine CXCL8 (IL-8) [12] und IL-17 [13], den Transforming Growth Factor alpha (TGF-α) [14] und den Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) [15], von denen jeder einzelne auch die Expression von VEGF fördert (s. 2.18.1). Alle diese Zytokine sind in läsionaler psoriatischer Epidermis stark überexprimiert, so dass die entzündliche Gefäßsprossung ständig von der entzündeten Epidermis unterhalten wird [16, 17].

2.3 Neutrophile Spongiose

Die Epidermis psoriatischer Läsionen fällt histologisch durch erweiterte, mit polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) gefüllte Interzellularspalten und ausgedehnte Granulozytenansammlungen auf, die als Neutrophile Spongiose und Munro-Mikroabszesse bekannt sind und durch chemotaktisch rekrutierte PMN entstehen. Für die Gewebseinwanderung der PMN ist in erster Linie das Chemokin CXCL-8 (IL-8) verantwortlich, aber auch IL-1ß trägt dazu bei [18, 19]. Beide Zytokine können von PMN, Makrophagen (Mφ), T-Zellen, Endothelzellen (EC), Fibrozyten und KC in Reaktion auf Barrierestörungen, Irritation durch äußere und innere Noxen, Danger-/ Pathogen-Associated Molecular Patterns (DAMP/ PAMP), oder proinflammatorische Reize sezerniert werden [20, 21: S. 51-53], so dass eine Vielzahl von Zellen und Anlässen zur Rekrutierung von PMN in psoriatischen Läsionen führen kann.

2.4 Köbner-Phänomen

Der isomorphe Reizeffekt, auch Köbner-Phänomen genannt, gilt als pathognomonisches Zeichen psoriatischer Haut und spiegelt die konstitutionelle Hyperreagibilität der psoriatischen Haut im Rahmen von Barrierestörungenwider. Dieses Phänomen beruht auf zwei offenbar miteinander verknüpften Besonderheiten der psoriatischen Haut: erstens kann bereits eine geringe Barriereverletzung das lokale Immunsystem aktivieren, und zweitens führt die so ausgelöste Immunantwort stets zu Psoriasis-typischen Läsionen.

2.5 Scharfe Begrenzung der Plaques

Ein diagnostisches Kennzeichen psoriatischer Läsionen ist die scharfe, läsionale Abgrenzung zur umgebenden, nicht symptomatischen Haut. Abhängig vom Grad der Entzündung sind die Läsionen unterschiedlich stark gerötet, infiltriert und grobschollig überschuppt. Die scharfe Abgrenzung von befallener Haut zu nicht befallener Haut zeigt, dass es auf der Ebene der Symptombildung „ein bisschen Psoriasis“ nicht gibt, sondern dass das Erscheinen der Läsion annähernd einem „alles oder nichts“-Prinzip folgt. Auf zellphysiologischer Ebene gibt es offensichtlich einen tipping point (s. 4.15), der über das Auftreten der sichtbaren Psoriasis-Merkmale entscheidet.

2.6 Epidermale Calcium-Verteilung

Die gesunde Epidermis baut einen charakteristischen extra- und intrazellulären Calciumgradienten auf, der im Stratum basale, dem Proliferationsbereich, am niedrigsten ist, im Stratum granulosum, dem Bereich terminaler Keratinozytenumwandlung, sein Maximum erreicht und im Stratum corneum wieder abnimmt. Im oberen Stratum granulosum entleeren sich die intrazellulären Ca2+-Speicher in das Interstitium und bauen von distal den Calciumgradienten auf (s. Abb.1) [22, 23: S. 290-292]. Psoriasisläsionen haben hingegen eine durchgängig verminderte extrazelluläre Calciumkonzentration (Caex) und eine abnorme epidermale Calciumverteilung. In allen läsionalen, suprabasalen KC wird Calcium zytosolisch und nukleär abgelagert, und nicht wie üblich im endoplasmatischen Retikulum (ER) konzentriert. Der physiologische Calciumefflux im Stratum granulosum unterbleibt [23: S. 293-295]; stattdessen nehmen die psoriatischen, läsionalen Zellen ihren Calciumvorrat mit in das Stratum corneum, wo es dann in den oberen Lagen interstitielle Depots bildet [8, 23: S. 290-294]. Eine Veranschaulichung der epidermalen Calciumdynamik gesunder und psoriatischer Verhältnisse findet sich in der nachfolgenden Abbildung und unter Abschnitt 4.3.1.

Abbildung 1: Verknüpfung epidermaler Calciumgradient und Zelldifferenzierung

Da KC bei einer niedrigen Caex (≈0,04mM) proliferieren [24, 25], ihre Differenzierung hingegen eine erhöhte und zum Stratum granulosum hin ansteigende Caex (0,1mM-1mM)1 erfordert [26, 27: S. 100-103], verhindert die durchgängig niedrige epidermale Caex psoriatischer Läsionen Differenzierungsvorgänge und unterstützt die auch in den suprabasalen Bereichen fortgesetzte Proliferation.

2.7 Apoptose

Apoptose ist der Prozess eines geordneten, programmierten Zelltodes, durch den sichergestellt wird, dass beim Zelluntergang kein inflammatorisch wirksames Zellmaterial in das umliegende Gewebe gelangt. In der läsionalen, psoriatischen Epidermis ist die spontane oder intrinsische Apoptose verringert [28] und die psoriatischen KC sind weitgehend resistent gegen extrinsische, Apoptose induzierende Signale. So verfehlt u.a. der Apoptose auslösende Faktor TNFα, obwohl läsional stark überexprimiert, seine apoptotischen Effekte auf KC [29]. M.Laporte et al. konnten zeigen, dass der Apoptoseindex einer gesunden Epidermis im Stratum germinativum 0,12% beträgt während er in läsionaler Psoriasis auf 0,035% sinkt und in abheilender Haut auf 0,31% steigt [28, 30]. Die dysregulierte, verminderte Apoptose ist ein Charakteristikum psoriatischer Läsionen.

2.8 Psoriasis-Typen

Psoriasis kommt in Typen I und II vor, wobei der Typ I (ca. 75%) mit einem frühen Krankheitsbeginn vor dem 40. Lebensjahr, schwererem Verlauf, erblichen Komponenten und starker HLA-Assoziation bezgl. der HLA Cw6 (70% statt 20% in der Normalbevölkerung), DR7 (60-100% statt 13%), B13 (35% statt 6%), Bw57 (30% statt 6%) verbunden ist. Der Typ II (ca. 25%) hingegen ist durch späteres Auftreten (nach dem 40. Lebensjahr), Fehlen erblicher Komponenten und schwache HLA-Assoziationen bezgl. der HLA B27 (26% statt 8%), Cw2 (27%), Bw6 (31,8%) gekennzeichnet [31: S. 478]. Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) findet sich eine erhöhte Assoziation zu HLA B27 (60-70% statt 8%). Interessanterweise unterscheidet sich die Stärke der Assoziation mit dem HLA B27-Gen bei PsV und PsA.

Beide, Typ I und Typ II, zeigen verschiedene klinische Manifestationen wie Psoriasis vulgaris (Plaque-Typ) mit ca. 80% der Fälle, capitis, inversa, guttata, arthropathica (ca. 20 % der Fälle [32]), unguium (ca. 40% der Fälle [33]), palmoplantaris (2-5% der Fälle), pustulosa generalisata Typ Zumbusch und Impetigo herpetiformis (0,5–2,5 % der Fälle).

2.9 Psoriasis susceptibility loci (PSORS)

Psoriasis, insbesondere der Typ-I, korreliert mit bestimmten Allelen unterschiedlicher Genloci, die entsprechend als „psoriasis susceptibility loci“ (PSORS) bezeichnet werden. PSORS1 gilt als der major psoriasis susceptibility locus [34]. Er codiert für das humane Leukozyten Antigen C (HLA-C) [35, 36] und damit auch für das Allel HLA-Cw6 (s.o.). Insgesamt haben „Genom-wide Association Studies“ (GWAS) bereits mehr als 40 PSORS aufgedeckt [37], unter denen sich u.a. die Promotorregion für TNFα [38] und Loci der IL-12 und IL-23R Gene finden [39]. Es gibt also etliche, genetisch veranlagte Risikofaktoren der Psoriasis, die die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten und die Schwere der Erkrankung bestimmen.

2.10 Komorbiditäten

Beide Psoriasis-Typen I und II haben ein gesteigertes Risiko für begleitende Systemerkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht u.a. für arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Hyperurikämie, Adipositas, nichtalkoholische Steatosis hepatis, entzündliche Darmerkrankungen und Depressionen [40-45].

2.11 Auslösende Medikamente

Krankheitsschübe sind bei beiden Psoriasis-Typen durch verschiedene Medikamente provozierbar, zu denen klassischerweise u.a. folgende zählen: ß-Blocker [46-48], ACE-Inhibitoren, Lithium, nicht steroidale Antiphlogistika (z.B. Aspirin, Indometacin), Antimalariamittel (z.B. Chloroquin), IFNα [49].

2.12 Aktuelle Therapien

Für die Psoriasis steht eine Fülle von wirksamen Therapeutika bzw. Therapien zur Auswahl: Phototherapie mit UVB/ UVA, PUVA (UVA-Therapie kombiniert mit photosensibilisierendem Psoralen), Vitamin D-Analoga (lokal), Vitamin D (systemisch), Dithranol, Teerprodukte, Calcineurininhibitoren (lokal und systemisch), Glucocortikoide (lokal und systemisch), TNFα-Blocker/Fänger (Adalimumab, Infliximab, Etarnercept, Golimumab, Certolizumab), IL-12/23-Blocker (Ustekinumab), IL-17a-Blocker (Secukinumab), CD80/86-Blocker (Abatacept), Retinoide (Acitretin systemisch und Tazaroten, Bexaroten lokal), Fumarsäure, Methotrexat (MTX), oralisierbarer PDE4-Inhibitor (Apremilast), Januskinase-Inhibitoren (Jakinibe) (Ruxolitinib, Tofacitinib) [50], VEGF-Blocker (experimentell) [51], IL-4-Blocker (experimentell) [52].

2.13 NF-κB/ IκB

NF-κB ist ein dimerer, nukleärer Transkriptionsfaktor, der hunderte von Genen reguliert [53], Zellproliferation kontrolliert, Entzündung steuert, Apoptose reguliert und Karzinogenese unterstützt, aber auch antioxidative zelluläre Stressantworten vermittelt. Er wird durch eine Vielzahl von Stimuli, u.a. durch bakterielle und virale Produkte, inflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-1, IL-2 und UV-Licht aktiviert. NF-κB wird im Zytoplasma durch Anlagerung von IκB blockiert. Als Reaktion auf zumeist inflammatorische Stimuli wird IκB durch eine „IκB-Kinase“ (IKK) phosphoryliert und anschließend in Proteasomen abgebaut. Dadurch wird NF-κB deblockiert und gelangt als aktiviertes NF-κB in den Nucleus, wo es durch Anlagerung an das kB-Motiv regulatorischer Genbereiche die Transkription vieler Gene einleitet [54]. Es gibt verschiedene IκB–Proteine, von denen IκBα als wichtigster Inhibitor gilt, da es bereits aktiviertes, im Zellkern vorliegendes NF-κB binden und aufgrund seiner nukleären Exportsequenz zurück in das Zytosol transportieren kann [55].

In der unbefallenen psoriatischen Haut fällt die Überexpression NF-κB abhängiger Zellprodukte (s. 2.1, s. 8) und ein basales Level von konstitutiv aktivem NF-κB auf [10], das in gesunder Haut nicht nachweisbar ist. B. Rebholz konnte in seiner bemerkenswerten Dissertation 2006 zeigen [56: S. 83], dass eine IκBα-Gendeletion (bei Mäusen), die KC und T-Zellen gemeinsam betrifft, zur psoriatischen Hautveränderung führt, während bei einer Deletion von IκBα, die entweder nur KC oder nur T-Zellen betrifft, ggf. eine Entzündung, jedoch keine psoriarische Entzündung ausgelöst werden kann. B. Rebholz konnte damit nachweisen, dass die spezifisch psoriatische Entzündung zumindest bei Mäusen eine Enthemmung von NF-κB voraussetzt, die KC und T-Zellen gleichzeitig betreffen muss.

2.14 Adrenozeptoren

Seit den 1970er Jahren ist bekannt, dass läsionale, psoriatische KC und Fibroblasten nach adrenerger Stimulation deutlich weniger cAMP als KC und Fibroblasten gesunder Haut produzieren [57-61, 62: S. 41, 63]. In den 1990er Jahren konnte gezeigt werden, dass diese verminderte cAMP-Synthese nicht durch eine herabgesetzte Katecholamin-Bindungsaffinitätvon ß2AR verursacht wird [64], sondern mit einer signifikant reduzierten ß2AR-Expression läsionaler KC korreliert ist [64, 65]. Darüber hinausgehend hat S. Betz in ihrer Dissertation 2001 belegt, dass auch die nichtläsionale psoriatische Haut eine geringfügig reduzierte ß-adrenerge Stimulierbarkeit und ß2AR-Expressionsdichte gegenüber gesunder Haut aufweist [62: S. 36 & 43].

2.15 Cholinerge Rezeptoren

Bzgl. der Expression cholinerger Rezeptoren sind ebenfalls typische, läsionale Besonderheiten bekannt. H. Kurzen et al. (2011) berichten, dass bei der Psoriasis guttata die cholinergen Rezeptoren α9-nAChR (nAChR s. 3.4.1) und M3-mAChR (mAChR s. 3.4.2) nicht in der Basalschicht der Epidermis, sondern im oberen Stratum spinosum exprimiert werden. Gleichzeitig ist die Cholin-Acetyltransferase (ChaT, s. 3.1), die in der gesunden Haut auf das Stratum basale begrenzt ist und dort die Acetylcholin-Synthese ermöglicht, bei der Psoriasis guttata im Stratum spinosum und darüber zu finden [66]. Bei der Psoriasis guttata findet eine Verschiebung der cholinergen Rezeptoren und der ACh-Synthese von den basalen Zellen in das Stratum spinosum statt [66, 67].

Für die Psoriasis pustulosa palmoplantaris (PPP), die deutlich mit Rauchen korreliert ist, konnte E. Hagforsen (2001) eine abnorme dermale und epidermale Verteilung der cholinergen Rezeptoren α7-nAChR und α3ß2-nAChR (nAChR s. 3.4.1) nachweisen [68: S. 40-41]. Während α7-nAChR in der gesunden Epidermis vor allem im Stratum granulosum vorkommen, findet sich bei der PPP eine fischnetzartige Verteilung dieses Rezeptors in der gesamten Epidermis und seine vermehrte Expression auf Endothelzellen. Die α3ß2-nAChR, die in gesunder Haut nur schwach exprimiert werden, sind in der PPP besonders im oberen Stratum spinosum und auf läsionalen dermalen wie epidermalen PMN ausgeprägt vorhanden [68: S. 40-41].

2.16 Pattern Recognition Receptors

Keratinozyten sichern die Barrierefunktion der Haut und bedienen sich obligat und ununterbrochen des Immunsystems, um schädigende Einflüsse schnell identifizieren und eliminieren zu können. KC exprimieren zu diesem Zweck sogenannte Pattern Recognition Receptors (PRRs) über die PAMP und DAMP-Erkennung möglich wird [69: S. 130-131]. Zu den PRRs gehören u.a. Toll-Like Rezeptoren (TLRs), Scavenger- und Lektin-Rezeptoren, die als membranständige oder intrazelluläre Rezeptoren vorkommen. Wenn PRRs Pathogene oder Gefahrensignale erkennen, führen sie zur Aktivierung unterschiedlicher Abwehrmechanismen. TLR aktivieren u.a. den Transkriptionsfaktor NF-κB [70], führen im Gros zur Freisetzung inflammatorischer Zytokine wie z.B. TNFα, IL-1, IL-6 und IL-8 [71] und aktivieren die adaptive Immunantwort z.B. durch Hochregulierung costimulierender Moleküle wie CD80/86 [71].

TLR1, TLR2, TLR4 und TLR5 werden von KC konstitutiv exprimiert [72]. In psoriatischen KC der unbefallenen Haut und mehr noch der befallenen Haut sind TLR1 und TLR2 hochreguliert [73-75]. TLR1 erkennt bakterielle Lipopeptide und wird in der psoriatischen Haut nukleär exprimiert, während er in der gesunden Epidermis zytosolisch/transmembran vorkommt [76: S. 33 Zeile 18-19]. TLR4 erkennt das von gramnegativen Bakterien freigesetzte Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS), TLR2 erkennt u.a. den grampositiven Streptococcus pyogenes [77] und beide, aber besonders TLR4, erkennen Hitzeschockproteine (HSP), die bei zellulärer Verletzung in das Interstitium gelangen und dort als sog. „Alarmine“ auf Gewebeschäden aufmerksam machen. R. L. Smith et al. (2016) konnten kürzlich zeigen [78], dass PsV, PsA und die progressive systemische Sklerodermie (PSS) signifikant mit einer funktionellen misssense-Variante des TLR4 assoziiert sind. Durch die vermehrte Expression von TLR auch in nichtläsionaler Epidermis führt die psoriatische Haut ein verstärktes Pathogen-Monitoring durch und hat konstitutionell eine erhöhte Entzündungsbereitschaft.

2.17 Antimikrobielle Peptide

Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind kleine, kationische amphiphile Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit und bilden die vorderste Verteidigungslinie gegen Infektionen [79]. Sie werden in der Haut von KC, PMN, Mastzellen (MC) und Mφ gebildet [80] und dienen nicht nur der mikrobiellen Keimtötung, sondern auch der Aktivierung der angeborenen [81-83] und adaptiven Immunantwort. Die adaptive Immunantwort kann von manchen AMPs durch Hochregulierung costimulierender Moleküle (CD40, CD80/86) antigenpräsentierender Zellen (APC) induziert werden [84].

Psoriatische KC, auch nichtläsionale, produzieren konstitutiv vermehrt AMPs, wie z.B. Psoriasin. Läsional werden u.a. die AMPs Cathelicidin (CAMP) [85, 86: S. 72] und ß-Defensin-2 (BD2) vermehrt exprimiert, wobei eine erhöhte Serumkonzentration von BD2 spezifisch für Psoriasis ist und mit der Krankheitsaktivität bzw. dem PASI korreliert [87]. BD2 wurde daher bereits als ein Kandidat zur objektivierten PASI-Bestimmung vorgeschlagen [87]. Es entfaltet seine antimikrobielle Wirkung durch Destabilisierung der Zellmembran Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und besitzt zudem fungizide und antivirale Wirkung [88]. Die AMP-Produktion der KC wird durch Barriereverletzungen [89] und durch inflammatorische Zytokine wie IL-1ß, IL-12, IL-17A, IL-22, IL-23 und TNFα gesteigert [90-92]. Dadurch führt eine Entzündung stets zu einer ansteigenden AMP-Expression, die ihrerseits wieder potentiell entzündungsfördernd wirkt. Die psoriatische Haut hat durch den erhöhten AMP-Gehalt konstitutionell eine gute antimikrobielle Abwehrlage, aber auch eine erhöhte inflammatorische Reaktivität.

2.18 Zytokine, Th17-Zellen

Psoriasis ist nicht zu trennen vom Auftreten bestimmter, charakteristischer Zytokine. Es folgt eine jeweils kurze und den aktuellen Forschungsstand rekapitulierende Besprechung einiger dieser Zytokine (zu IL-8 s. 2.3).

2.18.1 VEGF/VEGFR

Im Zusammenhang mit der papillären, entzündlichen Angiogenese wurde bereits auf den wichtigsten angiogenetischen Faktor, VEGF, hingewiesen (s. 2.2). VEGF führt jedoch nicht nur zu Angioneogenese und Proliferation von Blut- und Lymphgefäßen, sondern bewirkt auch eine Steigerung der Gefäßpermeabilitat und Expression vaskulärer Adhäsionsmoleküle. Unabhängig von den vaskulären Wirkungen trägt VEGF zur Inflammation bei [93] und induziert Proliferation und Migration von KC [94].

Quellen für VEGF sind neben Endothelzellen (EC) u.a. auch Mφ, Monozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und KC [95], und eine VEGF-Expression wird u.a. durch Hypoxie, TGF-α [96], CXCL-8 (IL-8) [12], IL-17, PDGF [97] und TNFα ausgelöst [17]. EC exprimieren VEGF autokrin auch unter nicht pathologischen Bedingungen: sie benötigen die autokrine Stimulation für ihr Überleben [98].

KC gehören im Zusammenhang mit Wundheilungsprozessen zu den Zielzellen von VEGF und exprimieren dementsprechend konstititiv VEGF-Rezeptoren (VEGFR-1, VEGFR-2) [99]. Psoriatische, läsionale wie nicht läsionale KC überexprimieren VEGFR-1/-2. Während in gesunder Haut diese VEGFR nur im Bereich des Stratum basale und in suprabasalen KC nachgewiesen werden, exprimieren psoriatische KC VEGFR-1/-2 in allen Schichten der Epidermis. In nichtläsionaler psoriatischer Haut fehlen diese VEGFR lediglich im Stratum corneum, während in läsionaler Haut VEGFR-1/-2 auch im parakeratotischen Stratum corneum vorhanden sind [100]. Für die Expression von VEGFR-1/-2 gilt: normale Haut < nicht läsionale psoriatische Haut < periläsionale < läsionale psoriatische Haut [100].Psoriatische KC halten durch autokrine VEGF-Stimulation ihre VEGF-Rezeptorexpression aufrecht [100, 101].

Abbildung 2: VEGFR-Expression in gesunder, unbefallener und läsionaler Haut

VEGF ist bei Psoriasis-Erkrankten auch im Blutserum erhöht, und die VEGF-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [17].

2.18.2 TGF-ß1

TGF-ß ist ein multipotenter Wachstumsfaktor und kommt in den drei Isoformen TGF-ß1, 2 und 3 vor. Er wird von den meisten Zellen exprimiert und als Teil eines „Large Latent Complex“ (LLC) in inaktiver Form in den Extrazellulärraum sezerniert, wo er nichtkovalent an Matrixproteine gebundene Depots bildet. Unter nichtpathologischen Bedingungen hemmt TGF-ß u.a. epitheliale Zellproliferation, reguliert Zelldifferenzierung und Zellwachstum. Freies TGF-ß1 hat in gesunder Haut eine sehr kurze Halbwertzeit, und ist daher in gesunder Haut kaum nachzuweisen [102].Im Gegensatz zu gesunder oder nicht befallener Haut, die im Stratum basale eine ausgeprägte Expression der TGF-ß-Rezeptoren zeigt, lassen sich in der läsionalen Epidermis kaum TGF-ß-Rezeptoren nachweisen [103]. Gleichzeitig sind TGF-ß2 und -ß3 in der psoriatischen Haut im Gegenatz zu gesunder Haut abwesend [104]. TGF-ß1, in gesunder Haut kaum nachweisbar, ist in der läsionalen, psoriatischen Haut überexprimiert [105] und die TGF-ß1-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [106], [107].

2.18.3 TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23

TNFα

TNFα ist ein inflammatorisches Zytokin, das in der Haut von Mφ, KC [108], Langerhanszellen (LC), MC, aktivierten Lymphozyten und EC gebildet werden kann [109: S. 76-77], und u.a. die Zytotoxizität von Mφ steigert. TNFα wird in den psoriatischen Läsionen intraepidermal sowie in den perivaskulären Bereichen der oberen Dermis gesteigert exprimiert. Gelangt TNFα im Rahmen einer lokalen Überproduktion oder bei septischer Streuung in die Blutzirkulation, kann es zu Allgemeinreaktionen von Fieber bis zur Schocksymptomatik kommen. Bei aktiver Psoriasis lassen sich erhöhte TNFα-Blutserumspiegel nachweisen [109: S. 76-77], wodurch die gravierende systemische Relevanz der Psoriasis deutlich wird.

IL-17A

IL-17A wird von Th17-Zellen nach Stimulation durch IL-23 (s.u.) freigesetzt, es kann aber auch in großem Umfang von PMN [110, 111: S. 30] und Mφ [112] produziert werden. Es ist ein zentrales Zytokin für die Koordination von Immunreaktionen und dient in der Haut wesentlich der Abwehr von Mykosen und bakteriellen Infektionen. IL-17 wirkt am IL-17A-Rezeptor (IL-17R), der von Epithelzellen (EC, KC), Fibroblasten, glatten Muskelzellen, PMN, Eosinophilen und Lymphozyten exprimiert wird. Es induziert dort die Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Peptide wie VEGF, IL-6, CXCL-8 (IL-8), GM-CSF und AMPs [111: S. 14-15, 113: S. 11-13]. M. Fischer-Stabauer konnte 2015 in seiner interessanten Dissertation nachweisen, dass das in Psoriasisläsionen chronisch erhöhte IL-17A aus einem Mischinfiltrat von Th17-Zellen und PMN stammt.IL-17A ist intraläsional und im Blutserum von Psoriasispatienten deutlich erhöht[114, 115].

IL-22