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Influenza A / H3N2 ist ein sich schnell entwickelndes Virus, das alle zwei bis acht Jahre große Antigenübergänge erfährt. Die Antizipation des Zeitpunkts und des Ergebnisses von Übergängen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer saisonaler Influenza-Impfstoffe. Unter Verwendung eines veröffentlichten phylodynamischen Modells der Influenzaübertragung haben wir Indikatoren für den zukünftigen Evolutionserfolg eines aufkommenden Antigenclusters identifiziert und grundlegende Kompromisse bei unserer Fähigkeit, solche Vorhersagen zu treffen, quantifiziert. Das letztendliche Schicksal eines neuen Clusters hängt von seiner anfänglichen epidemiologischen Wachstumsrate ab, die eine Funktion der Mutationslast und der Anfälligkeit der Population für den Cluster ist, sowie von der Varianz der Wachstumsrate zwischen gemeinsam zirkulierenden Viren. Die logistische Regression kann vorhersagen, ob ein Cluster mit einer relativen Häufigkeit von 5% letztendlich mit einer Sensitivität von ~ 80% erfolgreich sein wird.
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Seitenzahl: 67
Veröffentlichungsjahr: 2020
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Influenza A / H3N2 ist ein sich schnell entwickelndes Virus, das alle zwei bis acht Jahre große Antigenübergänge erfährt. Die Antizipation des Zeitpunkts und des Ergebnisses von Übergängen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer saisonaler Influenza-Impfstoffe. Unter Verwendung eines veröffentlichten phylodynamischen Modells der Influenzaübertragung haben wir Indikatoren für den zukünftigen Evolutionserfolg eines aufkommenden Antigenclusters identifiziert und grundlegende Kompromisse bei unserer Fähigkeit, solche Vorhersagen zu treffen, quantifiziert. Das letztendliche Schicksal eines neuen Clusters hängt von seiner anfänglichen epidemiologischen Wachstumsrate ab, die eine Funktion der Mutationslast und der Anfälligkeit der Population für den Cluster ist, sowie von der Varianz der Wachstumsrate zwischen gemeinsam zirkulierenden Viren. Die logistische Regression kann vorhersagen, ob ein Cluster mit einer relativen Häufigkeit von 5% letztendlich mit einer Sensitivität von ~ 80% erfolgreich sein wird.
Das Influenza-Netzwerk GISRS der Weltgesundheits-organisation koordiniert die Bemühungen zur Überwachung der Influenza, um die Vielfalt der im Menschen zirkulierenden Influenzaviren zu untersuchen und zu charakterisieren. Virale Proben werden schnell durch Sequenzierung von HA- und NA-Genen, serologische Tests und andere Labortests analysiert, um neu auftretende Antigencluster zu identifizieren. Innerhalb des letzten Jahrzehnts hat sich die Anzahl der vollständigen HA-Gensequenzen in der GISAID EpiFlu- Datenbank verzehnfacht, von weniger als 1.000 im Jahr 2010 auf über 10.000 im Jahr 2017. Molekulare Daten mit hoher räumlich-zeitlicher Auflösung könnten möglicherweise die Influenza-Vorhersage revolutionieren. Die Forschungs- und Gesundheitsge-meinschaften haben jedoch gerade erst begonnen, wirksame Strategien für die Extraktion und Integration nützlicher Informationen in den Impfstoffauswahlprozess festzulegen.
Phylodynamische Modelle beschreiben die Wechselwirkung zwischen den epidemiologischen und evolutionären Prozessen eines Pathogens. Die Verfügbarkeit molekularer Daten in Verbindung mit der jüngsten Entwicklung detaillierter, datengesteuerter phylodynamischer Modelle hat das neue Gebiet der viralen Vorhersagemodellierung erweitert. Diese Modelle zielen darauf ab, die zukünftige Prävalenz spezifischer viraler Subtypen basierend auf früheren und gegenwärtigen molekularen Daten vorherzusagen. Ein Ansatz generiert beispielsweise Prognosen zur Kladenhäufigkeit für ein Jahr im Voraus unter Verwendung eines Fitnessmodells, das durch die Anzahl der antigenen und genetischen Mutationen parametrisiert wird, die die Antigenität bzw. Stabilität des Virus bestimmen. Eine andere Methode bildet die Antigenentfernung von den Daten des Hämagglutinationshemmungsassays (HI) auf eine HA-Genealogie ab, um zu bestimmen, ob die Änderungen der Antigenität bei Kladen mit hohem Wachstum eine Aktualisierung der Impfstoffzusammensetzung erforderlich machen. Ein drittes Modell sagt voraus, welche Klade die Vorläuferlinie der nachfolgenden Influenzasaison sein wird, indem die Fitness unter Verwendung eines Wachstumsratenmaßes geschätzt wird, das aus topologischen Merkmalen der HA-Genealogie abgeleitet wird. Alle drei Ansätze wurden anhand historischer Vorhersagen getestet. Sie werden verwendet, um Empfehlungen zur Impfstoffzusammensetzung für die kommenden Influenzasaisonen abzugeben.
Zusammengenommen weist dieses Werk auf das Versprechen prädiktiver Evolutionsmodelle hin. Phylodynamische Simulationsmodelle bieten ein komplementäres Fenster in die molekulare Evolution neu auftretender Viren. Durch Beobachtung der Influenza-Evolution in silico können wir einen rigorosen experimentellen Ansatz verfolgen, um Hypothesen über Frühindikatoren für den Erfolg von Clustern zu testen und Überwachungsstrategien zu entwickeln, die die Auswahl von Impfstoffstämmen beeinflussen. Hier simulieren wir Jahrzehnte der H3N2-Evolution und -Transmission mithilfe eines veröffentlichten Phylodynamikmodells und analysieren die simulierten Daten, um frühe Prädiktoren für das evolutionäre Schicksal eines Clusters zu identifizieren. Virale Wachstumsraten - sowohl für einen aufstrebenden Cluster als auch für seine Konkurrenten - sind die robustesten Prädiktoren für zukünftige Aufstiege. Wenn ein neuer Antigencluster zum ersten Mal mit niedriger Häufigkeit auftritt (z. B. 1% der untersuchten Viren), können unsere statistischen logistischen Regressionsmodelle vorhersagen, ob er letztendlich zur Dominanz ansteigen wird (z. B. eine relative Häufigkeit von mehr als 20% der untersuchten Viren für mindestens 45 Tage). Wir versuchen auch, diese statistischen Modelle in umsetzbare Richtlinien für die globale Influenzaüberwachung umzuwandeln, indem wir Proxy-Indikatoren entwickeln, die anhand der verfügbaren Daten leicht geschätzt werden können.
Unter Verwendung sowohl simulierter Daten als auch 6.271 Influenza-Sequenzen, die zwischen 2006 und 2018 gesammelt wurden. Wir quantifizieren die Grenzen der Genauigkeit, Präzision und Aktualität von Vorhersagen und konstruieren Modelle, um zukünftige Frequenzen aufkommender Cluster vorherzusagen.