Klinische Studien erfolgreich durchführen E-Book

Alexander Schulze

• Herausgeber: Kohlhammer
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch
• Veröffentlichungsjahr: 2012

Seitenzahl: 148

Beschreibung

Nach wissenschaftlichen Kriterien aufgebaute klinische Prüfungen bilden das Rückgrat moderner medizinischer Therapie. Das Buch zeigt, wie solche Studien in den Alltag in Klinik und Praxis integriert und erfolgreich durchgeführt werden können. Erfahrungsberichte runden die Darstellungen ab und verdeutlichen ethische Aspekte. Der Buchaufbau folgt den realen Schritten, die Studien in klinischen Einrichtungen durchlaufen. Ärzten, Studienassistenten sowie Monitoren wird so ein Zugang zu dieser komplexen Materie eröffnet.

Leseprobe

Nach wissenschaftlichen Kriterien aufgebaute klinische Prüfungen bilden das Rückgrat moderner medizinischer Therapie. Das Buch zeigt, wie solche Studien in den Alltag in Klinik und Praxis integriert und erfolgreich durchgeführt werden können. Erfahrungsberichte runden die Darstellungen ab und verdeutlichen ethische Aspekte. Der Buchaufbau folgt den realen Schritten, die Studien in klinischen Einrichtungen durchlaufen. Ärzten, Studienassistenten sowie Monitoren wird so ein Zugang zu dieser komplexen Materie eröffnet.

Dr. sc. med. Alexander Schulze, niedergel. Facharzt für Neurologie, Psychiatrie und Psychotherapie. Dr. rer. nat. Xina Grählert, Leiterin des Koordinierungszentrums für Klinische Studien Dresden der Medizinischen Fakultät der TU Dresden. Christina Hoffmann, Senior Clinical Research Associate, Iatec BV Amsterdam.

Alexander Schulze, Christina Hoffmann, Xina Grählert

Klinische Studien erfolgreich durchführen

Ein Leitfaden und Ratgeber für Praxis und Klinik

Verlag W. Kohlhammer

Dieses Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwendung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechts ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und für die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.

Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen und sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, dass diese von jedermann frei benutzt werden dürfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige geschützte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche gekennzeichnet sind.

1. Auflage 2012 Alle Rechte vorbehalten © 2012 W. Kohlhammer GmbH Stuttgart Umschlag: Gestaltungskonzept Peter Horlacher Illustrationen: Dr. Alexander Stendal Gesamtherstellung: W. Kohlhammer Druckerei GmbH + Co. KG, Stuttgart Printed in Germany

Print: 978-3-17-021554-2

E-Book-Formate

pdf:

epub:

978-3-17-027444-0

mobi:

978-3-17-027445-7

Inhaltsverzeichnis

Einleitung: Arzneimittelstudien – erste Annäherungen

1 Klinische Arzneimittelstudien in Arztpraxen und Kliniken – eine Herausforderung!

2 Der erste Kontakt mit einer Studie

3 Der zweite Kontakt – ein orientierender Besuch durch den Auftraggeber

4 Prüfervertrag – keine Nebensache

5 Prüfertreffen – wozu?

6 Initiierung – jetzt geht’s los!

7 Prüfzentrum und Monitor – eine sensible Beziehung

8 Wie finde ich geeignete Patienten?

9 Hilfe – der erste Patient kommt!

10 Zufallsprinzip – die Randomisierung

11 Beherrschen der Papier- und Informationsflut

12 Betreuung der Patienten während einer Studie – was hat sich bewährt?

13 Besonderheiten und Schwierigkeiten: Unerwünschte Ereignisse, Abbrüche, Compliance, Prüfplanverstöße und Queries

14 Ablauf eines Standard-Monitorbesuchs

15 Abschluss einer Studie

16 Ein Audit droht – was nun?

17 Statistische Auswertung und Ergebnisdarstellung einer Studie

18 Gedanken zum Schluss

Quellenverzeichnis

Glossar

Stichwortverzeichnis

Autorenverzeichnis

Einleitung: Arzneimittelstudien – erste Annäherungen

Moderne Medizin benötigt innovative Medikamente. Solche Arzneimittel haben Jahre aufwändiger klinischer Forschung und Entwicklung hinter sich, ehe sie dem Arzt in Klinik und Praxis zur Verfügung stehen.

Dazu gehören nach umfangreichen pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen in vitro bzw. an Tieren erste klinische Prüfungen an freiwilligen Probanden (Phase I). Eine neue Substanz hat in diesem ersten Entwicklungsschritt den Nachweis zu erbringen, dass sie für eine Anwendung am Menschen unbedenklich ist. Ist dieser Nachweis erbracht, dürfen weitere Untersuchungen, jetzt auch an Patienten mit dem entsprechenden Krankheitsbild, folgen. Nachdem die Fragen zur Dosierung und Formulierung (Phase II) zufriedenstellend beantwortet wurden, wird in Studien der Phase III die Wirksamkeit des Präparates überprüft. Die Sicherheit des Arzneimittels wird ebenfalls in allen drei Phasen untersucht. Wenn ein Medikament auch die Phase III erfolgreich durchlaufen hat, kann durch den Hersteller ein Zulassungsantrag bei der Bundesoberbehörde gestellt werden.

Wer kann solche klinischen Prüfungen durchführen – Arztpraxen oder Krankenhäuser?

Der seinem Patienten verpflichtete Arzt mit seiner seit Jahrhunderten überlieferten ärztlichen Ethik wird bei dieser Frage wahrscheinlich recht schnell ein Unbehagen entwickeln und sich an das »Nihil nocere« seiner Ausbildung erinnern.

Bericht eines Prüfers:

»Wir hatten als Praxis eine klinische Prüfung mit einer tatsächlich innovativen Substanz gegen Alzheimer-Demenz übernommen. Eingeschlossen werden konnten in die Studie sowohl bis dahin unbehandelte Patienten, aber auch Patienten, die mit einem üblichen Antidementivum stabil über mehr als ein Vierteljahr eingestellt waren.

Die Prüfsubstanz hatte in den entsprechenden Vorstudien Anlass zur Hoffnung auf eine Wirksamkeit gegeben. Natürlich war die Studie placebokontrolliert. Als erstes stellte sich eine bisher unbehandelte Patientin vor, die perfekt die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllte. Folgende ethische Problematik musste sorgfältig abgewogen werden: Sollte die Patientin erst auf eines der üblichen Antidementiva eingestellt werden, die in ihrer Wirksamkeit bisher begrenzt sind und dann evtl. für die Studie nicht mehr infrage kommen. Oder sollten wir die Patientin unbehandelt in die Studie einschließen und damit der Möglichkeit aussetzen, dass sie über mehr als ein Jahr eine Placebomedikation bekommt. Nach mehrtägigem Abwägen und langen Gesprächen mit der Familie der Patientin entschied ich mich dafür, diese doch in die Studie aufzunehmen. Gleichzeitig nahm ich mir aber vor, die Patientin besonders sorgfältig zu beobachten, um eventuell bei rascher Verschlechterung des Krankheitsbildes sie aus der Studie herauszunehmen.«

Vorstellungen über eine wissenschaftlich fundierte Medizin haben sich allmählich im Laufe der Medizingeschichte herausgebildet. Zunächst war traditionelle Medizin weniger evidenz-, sondern eher fallbasiert und gründete meist auf Wissen, das durch Lehrer und Autoritäten mündlich oder schriftlich tradiert wurde.

Mit Beginn des 20. Jahrhunderts wurden Maßstäbe für eine »Wissenschaftlichkeit« in der Medizin formuliert. Beispielsweise prangerte der Schweizer Psychiater Eugen Bleuler 1919 in seiner Streitschrift das »Autistisch-undisziplinierte Denken in der Medizin« an. Doppelblinde und randomisierte Studien entwickelten sich als Standarddesign in der klinischen Forschung nur schrittweise im Laufe der letzten Jahrzehnte (Medical Research Council 1948, S. 769–782).

Nach mehreren schweren Verletzungen der Menschenrechte im Zusammenhang mit Arzneimittelversuchen wurde mit der Deklaration von Helsinki im Jahr 1964 eine Empfehlung für Ärzte in der biomedizinischen Forschung am Menschen durch den Weltärztebund formuliert. In den 1970er Jahren wurden in den USA weitere Prinzipien erarbeitet, die die Basis für den späteren Qualitätsstandard »Good Clinical Practice« darstellten. Ethik-Kommissionen wurden gebildet, eine Einwilligung der Patienten gefordert und verbindliche Regeln für alle Beteiligten festgelegt. 1996 schließlich wurde eine Harmonisierung der Richtlinien zur »Good Clinical Practice« von den Zulassungsbehörden und den Industrieverbänden der USA, Europa und Japan während der »International Conference on Harmonization« vereinbart. Dieser internationale Qualitätsstandard hat in den meisten Ländern inzwischen Gesetzeskraft erlangt, in Deutschland mit der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes im Jahre 2004.

Wenn der Arzt die Richtlinien der »Guten Klinischen Praxis« tatsächlich befolgt, bewegt er sich in einem ethisch gesicherten Kontext.

Die Autoren dieses Ratgebers gehen davon aus, dass wir neben der klinischen Erfahrung der einzelnen Ärzte methodisch gut geplante und korrekt durchgeführte klinische Studien brauchen, deren Ergebnisse der Öffentlichkeit zugänglich sind, um Fortschritte auf dem Gebiet der Medizin zu erreichen.

Dabei haben die Autoren nicht das Ziel, den Inhalt von »Good Clinical Practice« beziehungsweise des Arzneimittel- oder Medizinproduktgesetzes detailliert darzustellen oder zu erläutern. Wir wollen zeigen, dass es in der Praxis möglich ist – auch unter Berücksichtigung des »Gesunden Menschenverstandes«, diesen Qualitätsstandard zu befolgen und in der Arztpraxis oder im Klinikum tatsächlich zu leben. Damit wollen wir ein lebendiges und anschauliches Bild von klinischen Studien in der Praxis zeichnen und so langjährige eigene Erfahrungen weitergeben.

Die »ICH-Grundsätze« der Guten Klinischen Praxis

»Klinische Prüfungen sollten gemäß den ethischen Grundsätzen durchgeführt werden, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben und mit der Guten Klinischen Praxis sowie mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vereinbar sind.Vor einer klinischen Prüfung sollten die vorhersehbaren Risiken und Unannehmlichkeiten gegen den zu erwartenden Nutzen für den einzelnen Prüfungsteilnehmer und die Gesellschaft abgewogen werden. Eine klinische Prüfung sollte nur begonnen und fortgesetzt werden, wenn die zu erwartenden Vorteile die Risiken rechtfertigen.Die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Prüfungsteilnehmer genießen oberste Priorität und haben Vorrang vor den Interessen von Wissenschaft und Gesellschaft.Die vorliegenden präklinischen und klinischen Informationen zu einem Prüfpräparat sollten die vorgeschlagene klinische Prüfung hinreichend unterstützen.Klinische Prüfungen sollten wissenschaftlich fundiert sein und in einem klar formulierten, detaillierten Prüfplan beschrieben werden.Eine klinische Prüfung sollte in Übereinstimmung mit dem Prüfplan durchgeführt werden, der zuvor durch ein Institutional Review Board (IRB)/ eine unabhängige Ethik-Kommission (IEC) genehmigt/zustimmend bewertet wurde.Die medizinische Versorgung der Prüfungsteilnehmer sowie die in ihrem Namen getroffenen medizinischen Entscheidungen sollten immer von einem qualifizierten Arzt oder gegebenenfalls einem qualifizierten Zahnarzt verantwortet werden.Jede an der Durchführung einer klinischen Prüfung beteiligte Person sollte durch Aus- und Weiterbildung sowie berufliche Erfahrung für die Ausführung ihrer jeweiligen Aufgaben(n) entsprechend qualifiziert sein.Vor der Teilnahme an einer klinischen Prüfung sollte von jedem Prüfungsteilnehmer eine freiwillig abgegebene Einwilligungserklärung nach vorheriger Aufklärung eingeholt werden.Alle klinischen Prüfungsdaten sollten so aufgezeichnet, behandelt und aufbewahrt werden, dass eine korrekte Berichterstattung, Interpretation und Überprüfung möglich ist.Die vertrauliche Behandlung der Aufzeichnungen, anhand derer die Identifizierung der Prüfungsteilnehmer möglich wäre, sollte gewährleistet sein, wobei die Regelungen zum Schutz der Privatsphäre und zur Wahrung der Vertraulichkeit gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen eingehalten werden sollten.Herstellung, Handhabung und Lagerung der Prüfpräparate sollten gemäß der geltenden Guten Herstellungspraxis (GMP, Good Manufacturing Practice) erfolgen. Sie sollten gemäß dem genehmigten Prüfplan angewendet werden.Es sollten Systeme mit Maßnahmen eingeführt werden, die die Qualität jedes Aspektes der klinischen Prüfung gewährleisten.«

(Leitlinie zur Guten Klinischen Praxis, S. 18–19)

1 Klinische Arzneimittelstudien in Arztpraxen und Kliniken – eine Herausforderung!

Neben der ethischen Problematik ist vor der Einführung von klinischen Studien in einer Klinik oder Praxis die Logistik zu beachten. Grundsätzlich unterscheiden sich die Struktur und die organisatorischen Abläufe in Praxen und Kliniken von der Organisation, die eine moderne klinische Studie erfordert. Eine medizinische Einrichtung ist dazu da, viele Patienten gut und kompetent, je nach ihrer Erkrankung und ihrem Bedürfnis zu betreuen. Eine zumeist relativ variable und durch den Bestellplan oder den Stationsablauf strukturierte Organisationsform soll dies gewährleisten.

Oft müssen viele Entscheidungen gleichzeitig oder kurz nacheinander getroffen werden. Viele noch unerfahrene Prüfer unterliegen dem fundamentalen Irrtum, Studien könnten nebenbei in einer Sprechstunde oder in einer operativ entstandenen Lücke im Stationsablauf durchgeführt werden. Vielleicht wird auch angenommen, dass ein Assistenzarzt, der gerade nicht anderweitig beschäftigt ist, die Studienvisite durchführen kann. Dabei hat eine klinische Studie eine völlig eigene Struktur, folgt einem weitgehend formalisierten Ablauf, der durch einen detaillierten Prüfplan streng festgelegt wird. Die notwendigen Untersuchungen des Studienpatienten müssen abgearbeitet werden, was manchmal für einen Patienten mehrere Stunden Zeit erfordert.

Grundsätzlich kann eine Studienvisite nur ein ausreichend geschulter Prüfer durchführen. Teilaufgaben können von entsprechend erfahrenem Pflegepersonal, den sogenannten Studienassistenten, nach einer vorher festgelegten Verantwortlichkeitsliste (engl.: Site Delegation List) erledigt werden.

»Einerseits stöhnen die Patienten manchmal über die zeitliche Belastung durch die notwendigen Studienprozeduren, andererseits fühlen sie sich auch in ihrer Erkrankung ernst genommen und gründlich untersucht. Jedenfalls zeigen Evaluationsbögen aus einigen Praxen, dass die meisten Patienten die Betreuung in einer Studie als sehr befriedigend wahrnehmen (Schulze et al. 2005).«

Die Entscheidung, in der eigenen Praxis oder in einer Klinik klinische Studien durchzuführen, ist richtungsweisend für die Organisation und die Struktur der betreffenden Einrichtung. Spezielle Zeitfenster sollten eingerichtet, das notwendige Equipment muss bereitgestellt, die Ärzte, Pflegepersonen, medizinischen Fachangestellten, Psychologen und MTAs auf die neuen Herausforderungen vorbereitet oder sogar entsprechend qualifiziert werden. Sinnvoll ist z. B. die Qualifikation des Pflegepersonals und der medizinischen Fachangestellten zu Studienassistenten (engl.: Study Nurse). Dafür werden von verschiedenen Institutionen spezielle Kurse angeboten. In klinische Prüfungen einbezogene Ärzte, die Prüfer, müssen einen Kurs zu den Grundlagen klinischer Prüfungen beziehungsweise zu »Guter Klinischer Praxis« absolvieren (siehe auch 15. Novelle des AMG § 40 (1) Pkt. 5).

Haben Sie die organisatorischen und technischen Rahmenbedingungen in Ihrer Praxis geschaffen, kann die erste Studie beginnen. Die Frage, ob sich die Durchführung von klinischen Studien mit einem klinischen Alltag verträgt, kann dann mit einem klaren »Ja« beantwortet werden.

Die Integration von klinischen Studien in eine Klinik oder Praxis kann für die gesamte Institution, auch für deren Mitarbeiter, zu einer großen Bereicherung der Arbeit führen.

2 Der erste Kontakt mit einer Studie

Wie vieles in der heutigen Zeit beginnt es mit einem Anruf oder einer E-Mail. Jemand von einer Pharmafirma fragt an, ob Sie Interesse an einer Studienteilnahme haben. Wenn ja, werden Sie gebeten, ein Papier zu unterzeichnen, in dem Sie sich dazu verpflichten, alle studienbezogenen Informationen vertraulich zu behandeln. Danach erhalten Sie in der Regel einen Fragebogen (engl.: Feasibility Questionnaire) und eine kurze inhaltliche Zusammenfassung der geplanten Studie, eine Synopsis.

Mit diesem Fragebogen will der Auftraggeber (Pharmafirma oder ein Auftragsforschungsinstitut) meist drei Fragen beantwortet haben:

Wie viele Patienten betreuen Sie in dieser Indikation?

Verfügen Sie über die notwendige räumliche und technische Ausrüstung?

Haben Sie bereits Studienerfahrung?

In der Regel ist die erste Frage die mit der größten Relevanz. Sie ist außerdem äußerst schwierig bereits jetzt objektiv zu beantworten, weil Sie erst ganz wenige Details der Studie kennen. Hier kann keine allgemeine Antwort gegeben werden. Wenn Sie bisher erst wenige Studien durchgeführt haben, gehen Sie wahrscheinlich von folgenden Überlegungen aus:

Ein Beispiel:

Sie behandeln 100 Diabetespatienten pro Quartal. Bei einem möglichen Einschlusskriterium von Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren rechnen Sie vielleicht 10 % aufgrund ihres Alters ab und kommen auf 90 Patienten.

Laut Einschlusskriterien müssen die Patienten vorbehandelt sein. Damit würden vielleicht noch einmal 5 % aller Patienten mit Erstdiagnose herausfallen. Es bleiben dann 85 Patienten.

Vielleicht rechnen Sie noch einmal 10 % ab, die aus sonstigen Gründen nicht teilnehmen können. Sie geben jetzt 75 mögliche Studienpatienten auf dem Fragebogen an.

Wir würden von etwa 10 Patienten ausgehen. Warum? Sie liegen mit Ihrer Schätzung in der Regel zu hoch, weil die Ausschlusskriterien nicht ausreichend berücksichtigt werden. Hier gilt, der »Teufel liegt im Detail«.

Zum Beispiel:

doppelte Kontrazeption wird von Frauen gefordert;

abweichende Laborwerte werden nur in einem sehr engen Rahmen zugelassen;

lange Liste an ausgeschlossenen Begleiterkrankungen

bzw.

Begleitmedikamenten;

Patienten weigern sich, ihre Zustimmung zu geben, weil sie kein »Versuchskaninchen« sein wollen

bzw.

einfach Angst haben (s. a. Kapitel 8).

Praxistipp:

Geben Sie von Anfang an eine eher pessimistische Schätzung ab, damit Sie später nicht auf eine zu hohe Zahl festgelegt werden.

Das Ausfüllen dieses »Feasibility Questionnaire« ist vergleichbar mit dem Angebot eines Handwerksbetriebs zur Auftragsakquise. Sollten Sie beim Ausfüllen mancher Punkte unsicher sein, rufen Sie den Absender an!

Praxistipp:

Bei dieser Gelegenheit können Sie auch fragen, ob eine Aufwandsentschädigung für das Ausfüllen dieses Fragebogens vorgesehen ist. Wenn Sie die Fragen wirklich ernsthaft beantworten, sind Sie bei sieben Seiten etwa eine Stunde beschäftigt.

Wollen Sie nicht auf den Anruf der Pharmafirma warten, stehen Ihnen folgende Möglichkeiten zur Studienakquise zur Verfügung:

Lassen Sie sich durch einen Kollegen mit Studienerfahrung empfehlen. Pharmafirmen sind ständig auf der Suche nach motivierten und qualifizierten Prüfzentren.

Sie können sich in einer Datenbank für interessierte Prüfer registrieren lassen. Anbieter solcher Datenbanken sind entweder Pharmafirmen direkt oder Auftragsforschungsinstitute (engl.: Contract Research Organization), die die Studien im Auftrag der Pharmaindustrie durchführen.

Auch auf Ihrer eigenen Webseite können Sie Ihr Studieninteresse und Ihre entsprechende Qualifikation dokumentieren.