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- Herausgeber: Thieme
- Kategorie: Fachliteratur
- Sprache: Deutsch
- Veröffentlichungsjahr: 2018
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Kurzlehrbuch Biochemie
Melanie Königshoff, Timo Brandenburger
4., vollständig überarbeitete Auflage
400 Abbildungen
Vorwort
Mit großer Freude möchten wir viele Leser und Studenten einladen, die nun bereits vierte Auflage des „Kurzlehrbuchs Biochemie“ zu erkunden. Wir bedanken uns ganz herzlich für das große Interesse an dem Buch über die letzten Jahre und vor allem auch über das zahlreiche positive und konstruktive Feedback, welches zu einer konstanten Weiterentwicklung geführt hat.
Wozu eigentlich Biochemie? Die Biochemie, mit ihren vielen Formeln, komplizierten Vokabeln, Stoffwechselwegen, die an die U-Bahn-Pläne von Großstädten erinnern? Ziel dieses Buches war es von Anbeginn, eine Antwort auf diese generelle und stets präsente Frage zu finden. Mit diesem Buch möchten wir alle Leser an die Hand nehmen und beim Erlernen der Biochemie unterstützen. Wir haben den Stoff so aufbereitet, dass die Biochemie, insbesondere durch das Verstehen von Zusammenhängen, Spaß machen und die Neugier und Motivation für das Fach über die Prüfungen hinaus wecken wird. Unser Ziel dabei ist es, „Aha“-Momente zu erzeugen und die Frage „Wozu Biochemie?“ aus dem Kontext heraus aufzuweisen.
Seit dem ersten Erscheinen des Buches sind nun einige Jahre vergangen und unser Leben und unsere Berufe haben sich fortlaufend verändert – und damit auch die verschiedenen Auflagen dieses Buches. Als klinisch und forschend tätige Ärzte haben wir die verschiedensten Erfahrungen gesammelt. Dabei hat sich auch unser beider Überzeugung verstärkt, dass dieses Buch ein wesentlicher Stützpfeiler im Durchleben des 1. Abschnitts des Studiums ist – immer mit dem Hinblick auf das Wesentliche. Darüber hinaus ist die Verdeutlichung der klinischen Relevanz der Biochemie ein Kernkonzept dieses Buches, dies wird durch die klinischen Fälle und Bezüge in den einzelnen Kapiteln erreicht und ist über den 1. Abschnitt hinaus von Nutzen. Wir haben in der nun vierten Auflage die Inhalte des Buches komplett überarbeitet. Besonders die Weiterentwicklung unseres molekularbiologischen Verständnisses sowie neuer Methoden und deren Nutzbarkeit in der klinischen Diagnostik und Therapie stellen hier einen besonderen Fokus dar. Zudem erlauben neue Methoden einen immer detaillierteren Blick in die Pathogenese verschiedener Erkrankungen, die in der vierten Auflage erläutert werden, sodass selbst erfahrene Ärzte auf unser Buch zurückgreifen und sich neue Zusammenhänge erschließen können.
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Ein Buch ist niemals perfekt, vielmehr lebt es von der Kritik und den Anregungen aufmerksamer Leser. Daher freuen wir uns über jede Zuschrift, gleich ob Lob oder Kritik.
Melanie Königshoff, Timo Brandenburger
Denver und Düsseldorf im April 2018
Inhaltsverzeichnis
Vorwort
1 Einleitung
1.1 Wozu Biochemie?
1.2 Der Intermediärstoffwechsel
1.3 Die Grundlagen der Immunchemie
1.4 Die Molekularbiologie
1.5 Die Hormone
1.6 Die Biochemie und das Verständnis klinischer Krankheitsbilder
1.7 Die Biochemie und das Verständnis pharmakotherapeutischer Grundlagen
1.8 Die Biochemie und klinisch-chemische Parameter
1.9 Verknüpfung der Biochemie mit anderen vorklinischen Fächern
2 Kohlenhydrate
2.1 Grundlagen und Chemie der Kohlenhydrate
2.1.1 Überblick und Funktion
2.1.2 Die Monosaccharide
2.1.3 Die Disaccharide
2.1.4 Die Polysaccharide
2.2 Der Stoffwechsel der Kohlenhydrate: Übersicht
2.3 Die Glykolyse
2.3.1 Überblick und Funktion
2.3.2 Die Reaktionen der Glykolyse
2.3.3 Die Energiebilanz
2.3.4 Die Regulation der Glykolyse
2.4 Der Pentosephosphatweg (PPW)
2.4.1 Überblick und Funktion
2.4.2 Die Lokalisation des Pentosephosphatwegs
2.4.3 Die Reaktionen des PPW
2.4.4 Die NADPH+H+-Gewinnung durch den Pentosephosphatweg
2.4.5 Die Regulation des Pentosephosphatwegs
2.5 Die Gluconeogenese
2.5.1 Überblick und Funktion
2.5.2 Die Reaktionen der Gluconeogenese
2.5.3 Der Aufbau von Glucose aus glucoplastischen Aminosäuren
2.5.4 Der Aufbau von Glucose aus Lactat (Corizyklus)
2.5.5 Der Aufbau von Glucose aus Glycerin
2.5.6 Die Regulation der Gluconeogenese
2.6 Der Glykogenstoffwechsel
2.6.1 Überblick
2.6.2 Der Glykogenaufbau
2.6.3 Der Glykogenabbau
2.6.4 Die Regulation des Glykogenstoff-wechsels
2.7 Der Lactose- und Galactosestoffwechsel
2.7.1 Überblick und Funktion
2.7.2 Der Abbau der Lactose und Galactose
2.7.3 Der Aufbau der Galactose und Lactose
2.8 Der Fructosestoffwechsel
2.8.1 Überblick und Funktion
2.8.2 Der Fructoseabbau
2.8.3 Der Fructoseaufbau
3 Lipide
3.1 Grundlagen und die Chemie der Lipide
3.1.1 Überblick und Funktion
3.1.2 Die Eigenschaften
3.1.3 Der Aufbau
3.1.4 Die Fettsäuren (FS)
3.1.5 Die einfachen Lipide: Triacylglycerine (Fette und Öle) und Wachse
3.1.6 Die komplexen Lipide: Phospholipide
3.1.7 Die komplexen Lipide: Glykolipide
3.1.8 Die Isoprenoide
3.2 Der Stoffwechsel der Fettsäuren
3.2.1 Überblick und Funktion
3.2.2 Der Abbau der Fettsäuren (β-Oxidation)
3.2.3 Die Ketonkörper
3.2.4 Die Biosynthese der Fettsäuren („de novo“-Synthese)
3.2.5 Die Zusammenfassung des Fettsäurestoffwechsels
3.3 Die Lipogenese und die Synthese der Phospholipide
3.3.1 Überblick und Funktion
3.3.2 Die Lipogenese
3.3.3 Die Synthese der Phospholipide
3.4 Das Cholesterin
3.4.1 Überblick und Funktion
3.4.2 Die verschiedenen Formen des Cholesterins
3.4.3 Die Cholesterinbiosynthese
3.4.4 Der Cholesterinabbau
3.5 Die Lipoproteine
3.5.1 Überblick und Funktion
3.5.2 Der Aufbau
3.5.3 Die Einteilung der Lipoproteine
3.5.4 Der Lipoproteinstoffwechsel
4 Aminosäuren, Peptide und Proteine
4.1 Grundlagen und die Chemie der Aminosäuren
4.1.1 Überblick und Funktion
4.1.2 Die Struktur der Aminosäuren
4.1.3 Die posttranslationale Modifizierung
4.2 Peptide und Proteine – das Eiweiß
4.2.1 Überblick und Funktion
4.2.2 Die Peptidbindung
4.2.3 Die räumliche Struktur der Proteine
4.2.4 Verfahren zur Trennung und zum Nachweis von Proteinen
4.2.5 Verfahren zur Strukturaufklärung von Proteinen
4.3 Der Aminosäurestoffwechsel
4.3.1 Überblick und Funktion
4.3.2 Die Proteolyse der Proteine
4.3.3 Der grundsätzliche Abbau der Aminosäuren
4.3.4 Der Abbau der einzelnen Aminosäuren
4.3.5 Die Aminosäuren als Vorstufen wichtiger Biomoleküle
4.3.6 Die Biosynthese der Aminosäuren
5 Endoxidation
5.1 Einleitung
5.2 Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDH)
5.2.1 Überblick und Funktion
5.2.2 Der Aufbau
5.2.3 Die einzelnen Reaktionen
5.2.4 Die Regulation
5.3 Der Citratzyklus
5.3.1 Überblick und Funktion
5.3.2 Das „Black-Box“-Modell des Citratzyklus
5.3.3 Die einzelnen Reaktionen
5.3.4 Die Energiebilanz
5.3.5 Die Regulation
5.3.6 Der Citratzyklus als das amphibole Zentrum des Intermediärstoffwechsels
5.4 Die Atmungskette (oxidative Phosphorylierung)
5.4.1 Überblick und Funktion
5.4.2 Das „Black-Box“-Modell der Atmungskette
5.4.3 Die Atmungskette als Elektronentransportkette
5.4.4 Die Lokalisation der Atmungskette
5.4.5 Der Transport der reduzierten Coenzyme vom Zytosol ins Mitochondrium
5.4.6 Die einzelnen Komplexe der Atmungskette
5.4.7 Die Protonenausbeute in der Atmungskette
5.4.8 Zusammengefasst: Die Vorgänge in der Atmungskette
5.4.9 Der Transport von ATP aus dem Mitochondrium in das Zytosol
5.4.10 Die Hemmung der Atmungskette
5.4.11 Die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung im braunen Fettgewebe
5.4.12 Das ATP – die „Energiewährung“ unseres Körpers
6 Enzyme
6.1 Einleitung
6.2 Grundbegriffe der Energetik und Kinetik
6.2.1 Der Überblick
6.2.2 Einige Grundlagen zur Reaktionsenergetik
6.2.3 Einige Grundlagen zur Reaktionskinetik
6.2.4 Der Einfluss von Enzymen auf biochemische Reaktionen
6.3 Die Enzymkinetik
6.3.1 Der Überblick
6.3.2 Das Modell nach Michaelis und Menten
6.3.3 Die Mechanismen zur Regulation von Enzymen
6.3.4 Der Einfluss von Temperatur und pH-Wert auf die Enzymaktivität
6.3.5 Das Prinzip der Spektralphotometrie zum Nachweis der Enzymaktivität
6.4 Die Einteilung der Enzyme
6.4.1 Der Überblick
6.4.2 Die Enzymklassen
6.4.3 Die Isoenzyme
6.4.4 Die Coenzyme und die prosthetischen Gruppen
6.5 Die Prinzipien der Stoffwechselregulation
6.5.1 Der Überblick
6.5.2 Die Regulation durch die Substratkonzentration
6.5.3 Die Regulation durch negative Rückkopplung
6.5.4 Die allosterische Regulation
6.5.5 Die Induktion und Repression der Enzymsynthese
6.5.6 Die Interkonvertierung
6.5.7 Die limitierte Proteolyse
7 Vitamine und Spurenelemente
7.1 Grundlagen
7.1.1 Überblick und Funktion
7.1.2 Hypovitaminose, Hypervitaminose, Avitaminose
7.2 Die fettlöslichen Vitamine
7.2.1 Vitamin A – das Retinol
7.2.2 Vitamin D – die Calciferole
7.2.3 Vitamin E – das Tocopherol
7.2.4 Vitamin K – das Phyllochinon
7.3 Die wasserlöslichen Vitamine
7.3.1 Vitamin B1 – das Thiamin
7.3.2 Vitamin B2 – das Riboflavin
7.3.3 Das Niacin
7.3.4 Vitamin B6 – das Pyridoxin
7.3.5 Die Pantothensäure
7.3.6 Vitamin B12 – das Cobalamin
7.3.7 Die Folsäure
7.3.8 Das Biotin
7.3.9 Vitamin C – die L-Ascorbinsäure
7.4 Die Spurenelemente
7.4.1 Die Funktion der Spurenelemente
7.4.2 Die einzelnen Spurenelemente
8 Hormone
8.1 Die Grundlagen
8.1.1 Überblick und Funktion
8.1.2 Die lipophilen Hormone
8.1.3 Die hydrophilen Hormone
8.1.4 Die hormonelle Regulation
8.2 Die Effektorhormone des Hypothalamus und der Hypophyse
8.2.1 Überblick und Funktion
8.2.2 Die Hypothalamushormone ADH und Oxytocin
8.2.3 Das Hypophysenhormon Prolaktin
8.3 Die Schilddrüsenhormone
8.3.1 Überblick und Funktion
8.3.2 Die hormonelle Regulation
8.3.3 Die Biosynthese von T3 und T4
8.3.4 Die Wirkungen der Schilddrüsenhormone
8.4 Das Wachstumshormon Somatotropin
8.4.1 Überblick und Funktion
8.4.2 Die Regulation
8.4.3 Die Wirkungen von STH
8.5 Die Hormone der Nebennierenrinde
8.5.1 Überblick und Funktion
8.5.2 Die Glucocorticoide
8.5.3 Die Mineralcorticoide
8.6 Die Sexualhormone
8.6.1 Überblick und Funktion
8.6.2 Die Regulation
8.6.3 Die Synthese
8.6.4 Die männlichen Sexualhormone
8.6.5 Die weiblichen Sexualhormone
8.6.6 Die Schwangerschaftshormone
8.6.7 Klinische Bezüge
8.7 Die Katecholamine
8.7.1 Überblick und Funktion
8.7.2 Die Synthese
8.7.3 Die Wirkungen
8.7.4 Der Abbau
8.8 Das Insulin und das Glukagon
8.8.1 Überblick und Funktion
8.8.2 Das Insulin
8.8.3 Das Glukagon
8.8.4 Der Diabetes mellitus
8.9 Die Hormone des Calciumstoffwechsels
8.9.1 Überblick und Funktion
8.9.2 Die Regulation
8.9.3 Das Parathormon
8.9.4 Das Calcitonin
8.9.5 Das Vitamin D (Calcitriol)
8.9.6 Zusammenfassung
8.10 Die Gewebshormone
8.10.1 Überblick und Funktion
8.10.2 Das Serotonin
8.10.3 Das Histamin
8.10.4 Die Eicosanoide
8.10.5 Die Kinine
8.10.6 Die Zytokine
8.11 Die Hormone des Gastrointestinaltraktes
8.11.1 Überblick und Funktion
8.11.2 Die Hormone des Magens
8.11.3 Die Hormone des Darms
9 Ernährung und Verdauung
9.1 Die Ernährung
9.1.1 Überblick und Funktion
9.1.2 Der Energiegehalt der Nahrung
9.1.3 Die essenziellen Nahrungsbestandteile
9.1.4 Die besondere Bedeutung der Proteine
9.1.5 Die künstliche Ernährung
9.2 Die Verdauung
9.2.1 Die Regulation
9.2.2 Die Verdauungssekrete
9.2.3 Die Verdauung der einzelnen Nährstoffe
10 Stoffwechsel der einzelnen Organe
10.1 Die Leber
10.1.1 Überblick und Funktion
10.1.2 Der Aufbau
10.1.3 Der Kohlenhydratstoffwechsel
10.1.4 Der Protein- und Stickstoffstoffwechsel
10.1.5 Der Lipidstoffwechsel
10.1.6 Die Gallensäuren
10.1.7 Die Leber als Entgiftungsorgan
10.2 Das Fettgewebe
10.2.1 Überblick und Funktion
10.2.2 Der Aufbau
10.2.3 Der Kohlenhydratstoffwechsel
10.2.4 Der Lipidstoffwechsel
10.2.5 Die Regulation der Nahrungsaufnahme durch Leptin
10.2.6 Das braune Fettgewebe
10.3 Das Muskelgewebe
10.3.1 Überblick und Funktion
10.3.2 Der Aufbau
10.3.3 Die Kontraktion
10.3.4 Die rote und die weiße Muskulatur
10.3.5 Der Kohlenhydratstoffwechsel
10.3.6 Der Lipidstoffwechsel
10.3.7 Der Proteinstoffwechsel
10.3.8 Die ATP-Bereitstellung
10.4 Das zentrale Nervensystem
10.4.1 Überblick und Funktion
10.4.2 Der Aufbau
10.4.3 Der Kohlenhydratstoffwechsel
10.4.4 Der Lipidstoffwechsel
10.4.5 Der Proteinstoffwechsel
10.4.6 Die Neurotransmitter
10.5 Niere und Elektrolythaushalt
10.5.1 Überblick und Funktion
10.5.2 Der Aufbau
10.5.3 Der Stoffwechsel
10.5.4 Die Niere als Ausscheidungsorgan
10.5.5 Der Mineralhaushalt
10.5.6 Die Produktion von Hormonen
10.6 Das Bindegewebe
10.6.1 Überblick und Funktion
10.6.2 Der Aufbau des Bindegewebes
10.6.3 Die Proteine des Bindegewebes
10.6.4 Das Knochengewebe
10.6.5 Das Knorpelgewebe
11 Blut
11.1 Einleitung
11.2 Die zellulären Bestandteile des Blutes
11.2.1 Überblick und Funktion
11.2.2 Die Hämatopoese
11.2.3 Die Erythrozyten
11.2.4 Die Leukozyten
11.2.5 Die Thrombozyten
11.3 Das Hämoglobin und Myoglobin
11.3.1 Überblick und Funktion
11.3.2 Das Hämoglobin
11.3.3 Das Myoglobin
11.4 Der Gastransport
11.4.1 Überblick und Funktion
11.4.2 Der Weg des Sauerstoffs von der Lunge in das Gewebe
11.4.3 Der Weg des CO2 von den Geweben zur Lunge
11.5 Die Blutgruppeneigenschaften
11.5.1 Der Überblick
11.5.2 Das AB0-System
11.5.3 Das Rhesus-System
11.6 Die Hämostase
11.6.1 Überblick und Funktion
11.6.2 Die Blutstillung durch Thrombozyten
11.6.3 Die Blutgerinnung
11.6.4 Die Fibrinolyse
11.7 Die Plasmaproteine
11.7.1 Überblick und Funktion
11.7.2 Die Analyse der Plasmaproteine
11.7.3 Dysproteinämien
12 Immunsystem
12.1 Einleitung
12.2 Die spezifische Immunantwort
12.2.1 Überblick und Funktion
12.2.2 Die CD-Moleküle
12.2.3 Die Entstehung und Reifung der Lymphozyten
12.2.4 Die T-Lymphozyten (T-Zellen)
12.2.5 Die B-Lymphozyten (B-Zellen)
12.2.6 Die Antikörper
12.2.7 Die Antigene
12.2.8 MHC – Der Major Histocompatibility Complex
12.3 Die unspezifische Immunantwort
12.3.1 Überblick und Funktion
12.3.2 Das Komplementsystem
12.3.3 Das Lysozym
12.3.4 Die Zytokine
12.3.5 Die Zellen der unspezifischen Abwehr
12.4 Die Immunantwort: Zusammenfassung
12.5 Störungen des Immunsystems
12.5.1 Der Überblick
12.5.2 Die Überempfindlichkeitsreaktionen
12.5.3 Die Immundefektkrankheiten
12.5.4 Die Autoimmunkrankheiten
12.6 Wichtige immunologische Nachweisreaktionen
12.6.1 Überblick und Funktion
12.6.2 Der Neutralisationstest
12.6.3 Der Agglutinationstest
12.6.4 Der Präzipitationstest
12.6.5 ELISA – Enzyme-linked Immunosorbent Assay
12.6.6 Die Komplementbindungsreaktion (KBR)
13 Zellbiologie
13.1 Die Membranen
13.1.1 Überblick und Funktion
13.1.2 Der Aufbau zellulärer Membranen (Plasmamembran)
13.2 Die Zellorganellen und das Zytoskelett
13.2.1 Der Überblick
13.2.2 Der Zellkern (Nucleus)
13.2.3 Das endoplasmatische Retikulum (ER)
13.2.4 Der Golgi-Apparat
13.2.5 Die Lysosomen
13.2.6 Die Mitochondrien
13.2.7 Die Peroxisomen
13.2.8 Das Zytoskelett und die extrazelluläre Matrix
13.3 Der Zellzyklus und die Apoptose
13.3.1 Der Überblick
13.3.2 Der Ablauf des Zellzyklus
13.3.3 Die Regulation des Zellzyklus
13.3.4 Die Apoptose (programmierter Zelltod)
14 Molekularbiologie
14.1 Die Chemie der Nukleotide
14.1.1 Überblick und Funktion
14.1.2 Der Aufbau
14.1.3 Die Funktion
14.1.4 Die Synthese der Nukleotide
14.1.5 Die Wiederverwertung (salvage pathway)
14.1.6 Der Abbau
14.1.7 Störungen im Nukleotidstoffwechsel
14.2 Die Chemie der Nukleinsäuren
14.2.1 Überblick und Funktion
14.2.2 Die Prinzipien des Nukleinsäureaufbaus
14.2.3 Der Aufbau der DNA
14.2.4 Der Aufbau der RNA
14.3 Die Replikation der DNA
14.3.1 Überblick und Funktion
14.3.2 Der Ablauf der Replikation
14.3.3 Hemmstoffe der DNA-Replikation
14.3.4 Ursachen von Mutationen
14.3.5 Die DNA-Reparatur
14.4 Die Transkription
14.4.1 Überblick und Funktion
14.4.2 Die verschiedenen RNA-Formen
14.4.3 Die RNA-Polymerasen
14.4.4 Der Ablauf der Transkription
14.4.5 Die Prozessierung von RNA
14.4.6 Die Prozessierung der prä-tRNA
14.4.7 Hemmstoffe der Transkription
14.5 Die Translation
14.5.1 Überblick und Funktion
14.5.2 Die Grundlage: Der genetische Code
14.5.3 Das Werkzeug der Translation: Die Transfer-RNA (tRNA)
14.5.4 Der Ort der Translation: Die Ribosomen
14.5.5 Der Ablauf der Translation
14.5.6 Die Regulation der Translation
14.5.7 Die Hemmstoffe der Translation
14.5.8 Die Proteinfaltung
14.5.9 Die Addressierung und der Transport von Proteinen
14.5.10 Die co- bzw. posttranslationale Modifikation von Proteinen
14.6 Molekulare Onkologie
14.6.1 Der Überblick
14.6.2 Begriffsdefinitionen
14.6.3 Ausgangspunkte der Tumorentstehung
14.7 Molekularbiologische Methoden zur Analyse von Nukleinsäuren
14.7.1 Überblick und Funktion
14.7.2 Die Werkzeuge
14.7.3 Die Übertragung von DNA
14.7.4 Die Klonierung
14.7.5 Gentherapie
14.7.6 Die Analyse von DNA
14.7.7 Die Analyse von RNA
15 Anhang
15.1 Wichtige chemische Grundlagen
15.2 Beispiele für wichtige Moleküle mit ihren Bindungen und Gruppen
15.3 Stoffwechselübersichten
Anschriften
Sachverzeichnis
Impressum
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1 Einleitung
1.1 Wozu Biochemie?
Die Biochemie betrachtet und erforscht die molekularen Zusammenhänge des Lebens. Die richtige Frage am Anfang wäre vielleicht nicht „Wozu Biochemie?“, sondern „Was ist Biochemie?“ oder „Was muss ich von der Biochemie mitnehmen, um Zusammenhänge in der Klinik verstehen zu können?“. Viele Inhalte der Biochemie haben eine besonders wichtige Bedeutung für den behandelnden Arzt. Das sind in erster Linie:
der Intermediärstoffwechsel
die Grundlagen der ▶ Immunchemie
die ▶ Molekularbiologie
die ▶ Hormone.
1.2 Der Intermediärstoffwechsel
Der Mensch ist ein offenes System, d. h. es findet ein Stoff- und Energieaustausch mit der Umwelt statt. Egal ob Pizza, Salat, Wasser oder Wein – jeden Tag nehmen wir Nahrung und Flüssigkeit auf. Nach Zerlegung in kleinere Pakete werden diese Nahrungsbestandteile über den Darm resorbiert. Ziel ist es schließlich, die Zellen des Körpers ausreichend mit allem zu versorgen, was sie täglich benötigen. Die Abbauprodukte des Körpers werden letztendlich über den Darm und die Nieren ausgeschieden. Die Moleküle, die wir mit der Nahrung zu uns nehmen, unterscheiden sich ganz erheblich von denen, die wir wieder ausscheiden. Das wird deutlich, wenn Sie sich die unterschiedlichen Strukturformeln einer Aminosäure und des Aminosäureabbauprodukts Harnstoff ansehen.
Die Hauptbestandteile der Nahrung sind die Kohlenhydrate (Zucker), die Lipide (Fette), die Proteine (Eiweiße) und die Nukleinsäuren. Ihre Abbauprodukte werden in enzymatischen Reaktionen in den Zellen umgesetzt. Diese Umsetzung bezeichnet man als Intermediärstoffwechsel. Der Intermediärstoffwechsel des Menschen ist sehr komplex. Es ist sinnvoll, sich zunächst eine Übersicht über den Intermediärstoffwechsel zu verschaffen. Dem wurde in diesem Buch durch die Einführung von Stoffwechselübersichten Rechnung getragen. Dabei bietet Ihnen die ▶ Übersicht 1 einen Überblick über den Stoffwechsel der drei Hauptnahrungsbestandteile, ohne Sie gleich mit einer Fülle an Details zu erschlagen.
Anders als in der Chemie, in der häufig Einzelreaktionen betrachtet werden, steht eine Reaktion in der Biochemie immer in einem Zusammenhang mit Folgereaktionen. Der menschliche Körper kann es sich nicht leisten, einzelne Reaktionen unkoordiniert ablaufen zu lassen. Um Leben zu ermöglichen, ist der Mensch auf eine genau geregelte Koordination aller Stoffwechselprozesse angewiesen. Ablauf und Regulation des Stoffwechsels werden vor allem durch Enzyme gewährleistet, die im Mittelpunkt des Stoffwechsels stehen.
Man unterscheidet den katabolen vom anabolen Stoffwechsel. Dabei versteht man unter Katabolismus den Abbau von Verbindungen im Stoffwechsel, unter Anabolismus deren Aufbau. Im Zentrum des Katabolismus steht die Produktion von ATP, der Energiewährung unseres Körpers. Der Großteil des ATP wird in der Atmungskette gebildet. Der Anabolismus dient in erster Linie dem Aufbau von Speicherstoffen, die bei Bedarf wieder abgebaut werden können, wie z. B. die Fettdepots.
Eine zentrale Position, sowohl im Katabolismus als auch im Anabolismus, nimmt die aktivierte Essigsäure (Acetyl-CoA) ein. Acetyl-CoA ist das Sammelbecken für den Fett-, Kohlenhydrat- und Teile des Proteinabbaus. Nach Einschleusung in den Citratzyklus kann es weiter abgebaut werden. Es ist in dieser Funktion die wichtigste Ausgangssubstanz für die Produktion von ATP. Gleichzeitig dient es als Grundbaustein etlicher Moleküle wie beispielsweise des Cholesterins.
1.3 Die Grundlagen der Immunchemie
Unser Körper ist ständig Eindringlingen wie Bakterien, Viren oder Pilzen ausgesetzt. Ohne eine ausgereifte Abwehrfunktion könnten wir uns gegen diese Angreifer nicht wehren. Die molekularen Grundlagen des Abwehrsystems sind Bestandteil der Biochemie. Dabei verfügt der Mensch über ein ausgeklügeltes Abwehrsystem, das zelluläre und lösliche (humorale) Bestandteile umfasst und bei dem man spezifische und unspezifische Reaktionen voneinander unterscheidet. Die Interaktion dieser Bestandteile ist von größter Relevanz. Über welche Moleküle kommunizieren die verschiedenen Zellen der Immunabwehr miteinander? Über welche Mechanismen werden die einzelnen Fraktionen des Immunsystems aktiviert? Diesen Fragen wird im Kapitel Immunsystem nachgegangen. Dabei kann es motivieren, dass die Betrachtungen der Immunabwehr zum einen an sich sehr interessant sind. Außerdem sind die molekularen Grundlagen der Immunologie derzeit ein zentraler Bestandteil der klinischen Forschung. So ist auch heute noch über die Ursache von Autoimmunkrankheiten wenig bekannt. Aber auch für das Verständnis des Ablaufs banaler Infekte ist das Studium der immunologischen Grundlagen wichtig.
1.4 Die Molekularbiologie
Seit der Aufklärung der DNA-Struktur in den 50er-Jahren hat sich das Wissen über unsere Erbinformation rasant entwickelt. Seit einigen Jahren ist das Genom des Menschen entschlüsselt. Das gewonnene Wissen birgt neue Chancen und Risiken, denen der Arzt in zunehmendem Maße gegenübersteht. Ein Studium der Grundlagen der Molekularbiologie ist daher notwendig und wichtig, um mit Begriffen wie DNA, RNA, Replikation, Translation, Transkription u. a. sicher umgehen zu können. Weiterhin ist es hilfreich, sich mit einigen molekularbiologischen Labormethoden auseinanderzusetzen, da diese heute in vielen medizinischen Bereichen Verwendung finden (z. B. PCR zur Amplifikation von DNA). In den meisten medizinischen Labors und bei vielen medizinischen Doktorarbeiten werden diese molekularbiologischen Methoden angewandt.
Zudem sehen viele Mediziner im Bereich der Molekularbiologie die größten Entwicklungschancen für die Medizin von morgen. Die rasante Entwicklung der molekularbiologischen Forschung wirft Fragen auf, die ein Grundlagenstudium für die Generation junger Mediziner unabdingbar machen. Dabei sollte man sich auch mit ethischen Fragen auseinandersetzen, die durch die vielen neuen molekularbiologischen Methoden aufgeworfen werden, wie z. B. mit der pränatalen Diagnostik oder den Nutzen von Gen-Therapien.
1.5 Die Hormone
In keinem anderen Teilgebiet der Biochemie ist die Verbindung zur Klinik so offensichtlich wie bei der Endokrinologie. Besonders die Endokrinologie als Teilgebiet der Inneren Medizin oder die gynäkologische Endokrinologie machen diese Verbindung deutlich. Die biochemischen und physiologischen Grundlagen der Hormone sind daher essenziell für jeden behandelnden Arzt. Das zeigt das Beispiel Diabetes mellitus. Bei etwa vier Millionen Diabetikern in Deutschland ist es mehr als wahrscheinlich, dass Ärzten jeder Fachrichtung etliche Diabetiker begegnen werden. Zudem lässt sich zu beinahe jedem Hormon ein klinischer Aspekt finden, der das Studium dieses Themas besonders interessant macht.
1.6 Die Biochemie und das Verständnis klinischer Krankheitsbilder
Warum also Biochemie? Schauen wir das Beispiel Diabetes mellitus einmal genauer an. Bei dieser Erkrankung unterscheidet man einen Typ 1 und einen Typ 2. Der Typ 2 kommt in den Industrieländern besonders häufig vor. Vereinfacht gesagt haben diese Patienten ständig erhöhte Blutzuckerwerte, da ihr Insulin den Blutzucker nicht mehr kontrollieren kann. Häufige Ursache ist ein Defekt des Insulinrezeptors. Man hat nun zwei Möglichkeiten, sich die Auswirkungen dieses Zustandes einzuprägen. Möglichkeit eins: Man lernt sie stur auswendig. Möglichkeit zwei: Man leitet sich die klinischen Erscheinungen anhand der biochemischen und physiologischen Grundlagen her. Wahrscheinlich werden Sie zustimmen, dass der zweite Weg der leichtere und sinnvollere ist. Warum zum Beispiel kann es bei Diabetes zu einem ketoazidotischen Koma kommen? Aus dem Fettgewebe werden vermehrt Fettsäuren freigesetzt. Die Fettsäuren, die unter Einwirkung von Insulin eigentlich wieder mit Glycerin zu Fetten verestert würden, werden in der Leber aufgrund des Insulinmangels zu Acetyl-CoA abgebaut. Aus dem Acetyl-CoA werden dann vermehrt Ketonkörper gebildet. Da die Ketonkörper relativ starke Säuren sind, resultiert eine metabolische Azidose. Der Abfall des pH-Wertes beeinträchtigt die Funktion der Gewebe, insbesondere des ZNS. In schlimmen Fällen resultiert daraus das diabetische Koma.
Dies soll nur ein Beispiel sein, um die Relevanz der biochemischen Grundlagen für das Verständnis vieler klinischer Krankheitsbilder zu verdeutlichen.
1.7 Die Biochemie und das Verständnis pharmakotherapeutischer Grundlagen
Warum kann Acetylsalicylsäure (Aspirin) Kopfschmerzen lindern? Acetylsalicylsäure hemmt das Enzym Cyclooxygenase. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine. Durch eine Hemmung des Enzyms werden die Prostaglandine vermindert synthetisiert. Dadurch nimmt die Schmerzempfindung ab.
Die Grundlagen hierzu finden Sie in der Biochemie. In vielen Fällen greifen die Pharmaka in bekannte biochemische Prozesse ein. Dabei sind häufig stoffwechselrelevante Enzyme der Angriffsort des Medikaments.
1.8 Die Biochemie und klinisch-chemische Parameter
Viele Enzyme und andere Moleküle des Körpers begegnen Ihnen nicht nur beim Studium der Biochemie in der Vorklinik. Sie sind Wegbegleiter Ihrer gesamten ärztlichen Tätigkeit. Auch hier gilt wiederum, dass ein fundiertes Grundlagenwissen das spätere klinische Studium enorm erleichtert. So ist es ein großer Unterschied, ob sie die Abkürzung AST (für Aspartat-Aminotransferase) nur als Abstraktum auswendig lernen, oder ob Sie die Funktion eines zentralen Enzyms im Aminosäurestoffwechsel damit verknüpfen können.
1.9 Verknüpfung der Biochemie mit anderen vorklinischen Fächern
Die Biochemie lernt man sinnvollerweise im Kontext mit anderen Grundlagenfächern. Betrachten Sie als Beispiel das Parathormon. In der Anatomie lernen Sie, dass dieses Hormon in den vier linsengroßen Epithelkörperchen gebildet wird. Inhalt der Physiologie ist die Wirkung des Parathormons auf den Calciumhaushalt. In der Biochemie schließlich betrachtet man die molekulare Ebene und lernt beispielsweise, dass das Parathormon ein Protein ist, das an Rezeptoren auf Osteoklasten bindet und mithilfe von Second Messengern zur Freisetzung von Ca2+ aus den Knochen führt.
Tatsächlich zählt die Biochemie zusammen mit der Anatomie und der Physiologie zu den zentralen Kernfächern der vorklinischen Ausbildung. Ohne eine fundierte biochemische Kenntnis lassen sich in vielen Fällen weder die molekularen Ursachen einer Erkrankung noch deren Behandlungsoptionen verstehen.
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2 Kohlenhydrate
2.1 Grundlagen und Chemie der Kohlenhydrate
Lerncoach
In diesem Kapitel erarbeiten Sie sich die Chemie-Grundlagen der funktionellen Hydroxyl- und Carbonylgruppen. Dabei spielen die einfachen Mono- und Disaccharide eine sehr wichtige Rolle, prägen Sie sich diese deshalb gut ein.
2.1.1 Überblick und Funktion
Kohlenhydrate erfüllen ganz unterschiedliche Funktionen im Körper. Sie sind mit einem Anteil von über 50 % wichtigster Energielieferant unter den Nahrungsstoffen. Glykogen, in Leber und Muskeln, bildet einen Energiespeicher. Durch Umwandlung in Lipide entsteht eine weitere Speicherform für Energie. Die Proteoglykane bilden als Gerüstsubstanz den größten Teil der extrazellulären Matrix im Bindegewebe. Die Monosaccharide Ribose und Desoxyribose sind Bestandteil der Nukleotide der Nukleinsäuren RNA und DNA. Die Glykosylierungen von Proteinen und Lipiden sind entscheidend für ihre Struktur und Funktion.
Man unterscheidet einfache Zucker (Monosaccharide) sowie Disaccharide und Polysaccharide ( ▶ Abb. 2.1). Die einfachen Zucker enthalten hierbei als funktionelle Gruppen mehrere Hydroxylgruppen (-OH) sowie eine Carbonylgruppe. Die Carbonylgruppe kommt entweder als Aldehydgruppe (Aldosen) oder als Ketogruppe (Ketosen) vor. Disaccharide und Polysaccharide entstehen durch Zusammenlagerung von Monosacchariden.
Abb. 2.1 Übersicht über die Kohlenhydrate.
Der Name Kohlenhydrat ist historisch zu begreifen, da in der Summenformel Kohlenstoff (C) und Hydrat (formal H2O) im gleichen Verhältnis vorkommen. Für die Summenformeln einiger Kohlenhydrate stimmt das auch (z. B. Glucose, C6H12O6), für andere stimmt es nicht (z. B. Desoxyribose, C5H10O4); zudem weisen einige Verbindungen eine entsprechende Summenformel auf, ohne zu den Kohlenhydraten zu zählen (z. B. Milchsäure, C3H6O3). Trotz gleicher Summenformel können die Monosaccharide in unterschiedlicher Struktur und räumlicher Anordnung vorliegen, im Kapitel Stereochemie wird dies näher erläutert.
2.1.2 Die Monosaccharide
Die Strukturformeln der Monosaccharide können auf verschiedene Arten geschrieben werden. Die häufigsten Schreibweisen sind die Fischer-Projektion, die Haworth-Formel und die Konformationsschreibweise (Sessel- und Wannenform). Weitere Informationen hierzu finden Sie in Lehrbüchern der Chemie.
2.1.2.1 D-Glucose
Die D-Glucose (D-Glc) in der Fischer-Projektion ( ▶ Abb. 2.2 a): Bei der D-Glucose handelt es sich um einen C6-Körper, also eine Hexose. Oben steht die Aldehydgruppe (Aldose), hier in Summenschreibweise. Die D-Glucose hat 4 chirale C-Atome (C-Atome mit 4 verschiedenen Substituenten. Eine Merkhilfe für die Seitenständigkeit der OH-Gruppen an den chiralen Zentren C2 bis C5 (in ▶ Abb. 2.2 a mit Sternchen gekennzeichnet) lautet: rechts, links, rechts, rechts wie „ta tü ta ta“.
α-D-Glucose (α-D-Glucopyranose) in der Ringschreibweise, auch Haworth-Formel genannt ( ▶ Abb. 2.2 b): Hier werden die chiralen Zentren der offenen Kette aus der Fischer-Projektion in die Ringformel übersetzt: Eine rechtsständige OH-Gruppe der Kette steht im Ring nach unten.
α-D-Glucose in der Konformationsschreibweise: Diese Schreibweise ( ▶ Abb. 2.2 c) zeigt die Konformation des Moleküls, d. h. sie gibt die Winkelverhältnisse wieder und dadurch ein räumliches Bild. Es gibt zwei verschiedene ▶ Konformere von der α-D-Glucose. Sie werden aufgrund ihrer Form als Sesselform und Wannenform bezeichnet. Diese beiden Formen können ineinander umklappen, die Sesselform ist aber thermodynamisch stabiler. Dadurch, dass die 4 Substituenten an den C-Atomen einen Tetraeder bilden, kommt es zu den in ▶ Abb. 2.2 c gezeigten Konformationen der D-Glucose. Aus der Geometrie der Bindungen ergibt sich, dass an jedem Ring-C-Atom ein Substituent senkrecht zur Ringebene steht (axial) und der andere Substituent schräg von der Ringebene wegsteht (äquatorial). Um eine Glucose von einem anderen Monosaccharid zu unterscheiden, muss man beurteilen, wie die OH-Gruppen zu den Ringatomen stehen. Dieses kann man der Haworth-Formel und auch der Konformationsschreibweise entnehmen.
Abb. 2.2 D-Glucose. a Fischer-Projektion, * bezeichnen Chiralitätszentren; b Haworth-Formel; c links Sesselform, rechts Wannenform (zur farbigen Unterlegung siehe Text).
Merke
α-D-Glucose:
OH-Gruppe an C1 steht im Konformer „Sesselform“ axial
OH-Gruppe an C1 steht in der Haworth-Formel nach unten
2.1.2.2 α-D-Galactose
Galactose (α-D-Gal, ▶ Abb. 2.3) ist ebenfalls eine Hexose (Summenformel C6H12O6). Eine Merkhilfe für die Seitenständigkeit der OH-Gruppen an den chiralen Zentren C2 bis C5 in der Fischer-Projektion ist: Symmetrie wie bei einem „Galaktischen Raumschiff“ ( ▶ Abb. 2.3 a). Galactose ist ein ▶ Epimer zur α-D-Glucose, weil nur eine OH-Gruppe (an C4) zwischen beiden Monosacchariden spiegelbildlich angeordnet ist. Näheres zur Isomerie von Monosacchariden s. im Kap. ▶ Die Stereochemie.
Abb. 2.3 D-Galactose. a Fischer-Projektion; b Haworth-Formel; c Sesselform. Die farbigen Gruppen weisen auf die jeweilige Struktur, auf die im Text Bezug genommen wird.
2.1.2.3 Weitere Monosaccharide
Weitere wichtige Monosaccharide sind in der ▶ Abb. 2.4 dargestellt:
α-D-Mannose (α-D-Man, ▶ Abb. 2.4 a–c) ist eine Aldose mit 6 C-Atomen (Hexose). Merke im Vergleich zu D-Glc: „Der erste Mann ist epimer.“ Das bedeutet, dass das erste chirale Zentrum an C2 spiegelbildlich zur D-Glc ist.
α-D-Fructose (α-D-Frc, ▶ Abb. 2.4 d–f) ist ebenfalls eine Hexose, hat die Carbonylgruppe aber am C2-Atom. Sie ist also eine Ketose. ▶ Abb. 2.4 f zeigt die Haworth-Formel aus ▶ Abb. 2.4 e um 180° gedreht (vgl. ▶ Tab. 2.1, Saccharose).
D-Ribose ( ▶ Abb. 2.4 g–h) ist eine Aldose mit 5 C-Atomen (Pentose). Sie ist wichtiger Bestandteil der Ribonukleinsäuren.
D-Glycerinaldehyd ( ▶ Abb. 2.4 i) ist eine Aldose mit 3 C-Atomen (Triose), die als Glycerinaldehydphosphat in der Glykolyse vorkommt.
Dihydroxyaceton ( ▶ Abb. 2.4 j) ist die einfachste Ketose und spielt ebenfalls eine Rolle in der Glykolyse, dort als Dihydroxyacetonphosphat.
Abb. 2.4 Weitere wichtige Monosaccharide.a–c α-D-Mannose in Fischer-Projektion, als Haworth-Formel und in Sesselform; d–f α-D-Fructose in Fischer-Projektion, als Haworth-Formel und um 180°gedreht; g–h D-Ribose in Fischer-Projektion und als Haworth-Formel; i D-Glycerinaldehyd; j Dihydroxyaceton; die Pfeile deuten auf die jeweils charakteristische Struktur eines Moleküls.
2.1.2.4 Der Ringschluss zum Halbacetal und Halbketal
Im Stoffwechsel liegen die Zucker nur zu einem sehr geringen Anteil offenkettig vor. Durch eine Reaktion zwischen der Aldehydgruppe am C1 und der OH-Gruppe (= Hydroxylgruppe) am C5 derselben Aldose entsteht ein intramolekulares Halbacetal. Hierbei kommt es zur Ausbildung einer Pyranose (Sechsring). Vom Halbketal spricht man, wenn die Ketogruppe am C2 mit der Hydroxylgruppe C5 reagiert. So entsteht ein Fünfring, eine Furanose ( ▶ Abb. 2.5).
Abb. 2.5 Ringschluss zum Halbacetal und Halbketal. a Halbacetalschluss bei der Glucose zur Glucopyranose; b Halbketalschluss bei der Fructose zur Fructofuranose; die Pfeile deuten auf die glykosidischen OH-Gruppen, α und β bezeichnen die anomeren Formen des Moleküls.
Der Halbacetalschluss bei der Glucose zur Glucopyranose
Durch einen Ringschluss zwischen der Aldehydgruppe am C1 und der OH-Gruppe am C5 der Glucose entsteht am C1 ein neues chirales▶ Zentrum. Liegt die OH-Gruppe unterhalb der Ringebene, wird sie also nach unten geschrieben, ist sie in der α-anomeren Form konfiguriert, steht sie nach oben, ist die β-anomere Form dargestellt (α-/β-Anomerie). Da die OH-Gruppe erst bei Bildung des Ringes aus dem doppelt gebundenem Aldehydsauerstoff (Carbonyl-Sauerstoff) entsteht, nennt man die neue OH-Gruppe halbacetalische OH-Gruppe. Sie ist sehr reaktiv. Sie gibt Zuckern ihre reduzierenden Eigenschaften und die Möglichkeit glykosidische Bindungen zu anderen Molekülen einzugehen. Daher wird sie auch glykosidische OH-Gruppe genannt. Folgende glykosidischen Bindungen kommen vor:
O-glykosidisch: die halbacetalische, glykosidische OH-Gruppe knüpft eine Verbindung zu einer OH-Gruppe eines anderen Moleküls, z. B. bei Disacchariden, Polysacchariden oder bei Verknüpfungen mit Proteinen über die Aminosäuren Serin oder Threonin (Glykoproteine, Proteoglykane).
N-glykosidisch: Die halbacetalische, glykosidische OH-Gruppe geht mit einer NH-Gruppe eine Bindung ein. Dies kommt vor bei Nukleotiden mit einer Purin- oder Pyrimidinbase oder bei Verknüpfungen mit Proteinen über die Aminosäure Asparagin (Glykoproteine, Proteoglykane). Es gibt keine N-glykosidische Verbindung zu Glutamin.
Der Halbketalschluss bei der Fructose zur Fructofuranose
Bei dem Ringschluss zwischen der Ketogruppe am C2 und der OH-Gruppe am C5 der Fructose, bildet sich an C2 ebenfalls ein neues chirales Zentrum und das C2-Atom stellt jetzt das anomere C-Atom dar (α-/β-Anomerie der OH-Gruppe).
Die Fructofuranose kann mit der Glucopyranose zum Disaccharid Saccharose verknüpft werden. Hier entsteht eine Bindung zwischen dem C1 der Glucose und dem C2 der Fructose, sodass beide reaktiven Gruppen miteinander verknüpft sind und dieses Disaccharid keine reduzierende Eigenschaft besitzt (s. ▶ Tab. 2.1, Saccharose).
2.1.2.5 Die Stereochemie – einige Grundlagen
Wie im vorherigen Kapitel bereits beschrieben, können Kohlenhydrate mit der gleichen Summenformel in unterschiedlichen räumlichen Anordnungen oder Strukturen vorliegen (z. B. haben Glucose und Fructose beide die Summenformel C6H12O6). Man spricht in diesem Fall von Isomerie. In diesem Kapitel soll die Isomerie anhand einiger Hexosen verdeutlicht werden.
▶ Abb. 2.6 gibt einen Überblick über die verschiedenen Isomere. Man unterscheidet die Strukturisomere (Konstitutionsisomere) und die Stereoisomere (Konfigurations- und Konformationsisomere).
Abb. 2.6 Übersicht über die Isomere.
Die Konstitutionsisomere
Konstitutionsisomere sind Moleküle, die die gleiche Summenformel haben, sich aber in der Art der Verknüpfungen der Atome untereinander unterscheiden. Sie haben also eine unterschiedliche chemische Struktur.
Ein Beispiel dafür sind die Verbindungen Ethanol (CH3-CH2-OH) und Dimethylether (CH3-O-CH3) oder auch D-Glucose als Aldose und D-Fructose als Ketose ( ▶ Abb. 2.7).
Abb. 2.7 Die Konstitutionsisomere D-Glucose und D-Fructose (die Aldehydgruppe der Glucose und die Ketogruppe der Fructose sind farbig markiert).
Die Konfigurationsisomere
Konfigurationsisomere haben die gleiche Summenformel und die gleiche chemische Struktur, d. h. ihre Atome sind auf die gleiche Art untereinander verknüpft. Sie unterscheiden sich aber in der räumlichen Anordnung dieser Atome. Deshalb werden sie auch Stereoisomere genannt. Bei den Konfigurationsisomeren muss man insbesondere zwischen Enantiomeren und Diastereomeren unterscheiden, die jeweils mindestens ein Chiralitätszentrum enthalten.
Enantiomere sind Spiegelbildisomere an allen chiralen C-Atomen. Alle funktionellen Gruppen sind bei Darstellung in der Fischer-Projektion „auf der anderen Seite“! Enantiomere unterscheiden sich in ihrer Enzymaffinität, haben aber die gleichen chemischen und physikalischen Eigenschaften. Wenn beide Substanzen in gleichen Anteilen vorliegen, bezeichnet man das Gemisch als Racemat. Ein Beispiel sind D-Glucose und L-Glucose ( ▶ Abb. 2.8).
Diastereomere sind Konfigurationsisomere, bei denen die Spiegelbildanordnung nicht für alle chiralen C-Atome gilt. Bei L-Glucose und D-Galactose ( ▶ Abb. 2.9) ist z. B. die Spiegelbildanordnung an C4 aufgehoben.
Zu den Diastereomeren zählen auch die Epimere. Hier kommt es zur Spiegelbildanordnung an nur einem chiralen C-Atom. Epimere zu D-Glucose sind sowohl D-Mannose (am C2) als auch D-Galactose (am C4) ( ▶ Abb. 2.10).
Abb. 2.8 Die Enantiomere D-Glucose und L-Glucose (die OH-Gruppe der D- bzw. L-Reihe sind markiert).
Abb. 2.9 Die Diastereomere L-GLucose und D-Galactose (die nicht spiegelbildlichen OH-Gruppen sind farbig markiert).
Abb. 2.10 Die Epimere D-Galactose, D-Glucose und D-Mannose (die spiegelbildlichen OH-Gruppen sind farbig markiert).
Merke
Bei den Kohlenhydraten sind Konfigurationsisomere entweder Enantiomere oder Diastereomere.
Die Konformationsisomere
Zwei Moleküle sind konformer zueinander, wenn sie durch Rotation um eine oder mehrere ihrer Einfachbindungen ineinander überführt werden können. Üblicherweise werden Konformere der Monosaccharide in der Sessel- oder Wannenform dargestellt. Es geht also wieder um die räumliche Anordnung, deshalb zählen auch die Konformere zu den Stereoisomeren. Bei den Kohlenhydraten zählen die axialen/äquatorialen Konformationen zu dieser Isomerie ( ▶ Abb. 2.11).
Abb. 2.11 α-D-Glucose.a Sesselform; b Wannenform.
Merke
In der Haworth- oder Fischer-Projektion lässt sich keine Aussage über die Konformation eines Moleküls treffen. Aussagen über die Konformation lassen sich nur in der Sessel- oder Wannenform machen.
Lerntipp
Bei schriftlichen Prüfungen können Sie oft schon aus der Darstellung der Moleküle schließen, um welche Isomere es sich handeln könnte (ist z. B. die Wannenform dargestellt, wird in der Regel nach Konformeren gefragt).
2.1.2.6 Die Reaktionen der Monosaccharide
Monosaccharide zeichnen sich durch eine große Anzahl an Alkoholgruppen (= Hydroxylgruppen) aus. Die Alkohole unterteilt man in primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole (siehe Lehrbücher der Chemie). Sie können oxidiert und so in andere Gruppen umgewandelt werden. Hier sind am Beispiel der Glucose wichtige Oxidationen erläutert:
Lerntipp
Anhand der folgenden Reaktionen können Sie gut die wichtigsten chemischen Grundlagen der Kohlenhydrate wiederholen.
Die Oxidation der glykosidischen Alkoholgruppe
Die Oxidation der glykosidischen Alkoholgruppe der Glucose (an C1) wird durch die Glucoseoxidase katalysiert. Diese Reaktion wird u. a. in der klinischen Diagnostik zur spezifischen Bestimmung von Glucose in Harn und Serum herangezogen. Dazu verwendet man das isolierte Flavoprotein Glucoseoxidase aus dem Schimmelpilz Aspergillus niger. Bei dieser Reaktion oxidiert die Glucoseoxidase Glucose mithilfe von molekularem Sauerstoff. Dabei entsteht Gluconolacton und Wasserstoffperoxid ( ▶ Abb. 2.12). Das Wasserstoffperoxid wird dann in einer Farbreaktion nachgewiesen. Dieser Farbtest wird für Teststreifen verwendet. Das Gluconolacton wird durch Addition von Wasser in Gluconsäure umgewandelt.
Abb. 2.12 Oxidation der glykosidischen Alkoholgruppevon Glucose.
Die Oxidation der primären Alkoholgruppe
Wenn man bei Glucose die Alkoholgruppe an C6 oxidiert, entsteht erst eine Aldehydgruppe und dann eine Säuregruppe. Bei der Glucose handelt es sich dabei nach zweimaliger Oxidation um Glucuronsäure. In ▶ Abb. 2.13 wird diese Reaktion am Beispiel der UDP-Glucose gezeigt. Die dabei entstehende ▶ UDP-Glucuronsäure spielt eine wesentliche Rolle bei der Biotransformation in der Leber.
Abb. 2.13 Oxidationder primären Alkoholgruppe von UDP-Glucose.
Merke
Oxidation an C1 von Glucose → Gluconsäure
Oxidation an C6 von Glucose → Glucuronsäure
Die Reduktion der Aldehydgruppe
Man kann die Oxidation der Alkoholgruppen zu Carbonylgruppen auch wieder rückgängig machen. Dabei erhält man durch Reduktion einer Aldehydgruppe einen primären Alkohol und durch Reduktion einer Ketogruppe einen sekundären Alkohol. Reduziert man die Aldehydgruppe der Glucose, erhält man den Zuckeralkohol Sorbitol (auch Poly-Alkohol oder Polyol). Wenn man Sorbitol an C2 oxidiert, also an einer sekundären Alkoholgruppe, enthält man die Ketose Fructose ( ▶ Abb. 2.14).
Abb. 2.14 Reduktion von Glucose und Oxidation von Sorbitol (Polyol-Weg).
Die Substitution der OH-Gruppe an C2 durch eine Aminogruppe
Eine weitere Reaktion der Monosaccharide ist die Substitution der OH-Gruppe an C2 durch eine Aminogruppe. Dies geschieht in der Regel durch Transaminierung. Zum Beispiel entsteht durch eine Transaminierungsreaktion zwischen Fructose-6-phosphat und Glutamin Glucosamin-6-phosphat. Übrig bleibt Glutamat.
2.1.3 Die Disaccharide
Zwei Monosaccharide können über eine O-glykosidische Bindung miteinander verknüpft sein (nicht zu verwechseln mit einer Etherbindung, s. Anhang ▶ Tab. 15.3, Ether). Je nachdem, ob die glykosidische Hydroxylgruppe senkrecht zur Ringebene (α) oder in Richtung der Ringebene (β) steht, gibt es α- und β-glykosidische Bindungen. ▶ Tab. 2.1 zeigt einige wichtige Disaccharide mit ihren charakteristischen glykosidischen Bindungen. Maltose besteht z. B. aus zwei Glucosemolekülen, die über eine α-glykosidische Bindung zwischen der α-OH-Gruppe des C1-Atoms der einen Glucose und der OH-Gruppe des C4-Atoms der anderen Glucose unter Wasserabspaltung miteinander reagiert haben (Glc α1→4 Glc)
Tab. 2.1
Eigenschaften und Vorkommen einiger Disaccharide.
Disaccharid
Formel
Maltose (Malzzucker)
[Glc α1→4 Glc]
reduzierend (siehe Pfeil an glykosischer OH-Gruppe)
Baustein in Stärke und Glykogen
Lactose (Milchzucker)
[Gal β1→4 Glc]
reduzierend (siehe Pfeil an glykosischer OH-Gruppe)
Bestandteil der Milch
Cellobiose
[Glc β1→4 Glc]
reduzierend (siehe Pfeil an glykosischer OH-Gruppe)
Baustein in Cellulose (Ballaststoff)
Saccharose (Rohrzucker, Rübenzucker, Sucrose)
[Glc α1→β2 Fru]
nicht reduzierend (keine freie glycosidische OH-Gruppe)
Isomaltose
[Glc α1→6 Glc]
reduzierend (siehe Pfeil an glykosischer OH-Gruppe)
Baustein in Stärke und in Glykogen an den Verzweigungsstellen
2.1.4 Die Polysaccharide
2.1.4.1 Die Homoglykane
Wichtige Homoglykane sind Glykogen, Stärke und Cellulose ( ▶ Tab. 2.2). Alle sind aus Glucosemolekülen aufgebaut, sie weisen aber unterschiedliche glykosidische Bindungen auf.
Tab. 2.2
Wichtige Homoglykane.
Name
Verknüpfung der Glucose
Vorkommen
Glykogen
α1→4, α1→6
α1→6 ca. jede 10. Glucose
Reservekohlenhydrat:
Leber (ca. 150 g)
Muskel (ca. 250 g)
„tierische Zucker“
Stärke
Amylopektin (80%)
Amylose (20%)
α1→4, α1→6
α1→6 ca. jede 30. Glucose
α1→4 helikale Kette
Speicherstoff der Pflanzen
„pflanzliche Zucker“
Cellulose
β1→4
Faserige Struktursubstanz der Pflanzen, Ballaststoff in der Nahrung
Glykogen
Glykogen dient der Glucosespeicherung in Leber und Muskel. Die Leber kann dadurch den Blutzuckerspiegel in den Zeiten zwischen den Mahlzeiten durch Glykogenabbau konstant halten. Der Muskel nutzt sein Glykogen nur für seinen eigenen Stoffwechsel, ohne sich an der Blutzuckerregulation zu beteiligen.
Das Glykogenmolekül ist groß und verzweigt. Ungefähr an jeder 10. Glucose findet sich eine Verzweigung ( ▶ Abb. 2.15). Die Glucosemoleküle sind über α1→4-glykosidische Bindungen miteinander verknüpft, die Verzweigungen entstehen durch α1→6-glykosidische Bindungen. Durch seine Größe ist das Glykogen in der speichernden Zelle osmotisch inaktiv, im Gegensatz zu freier Glucose. Durch die Verzweigung ist gewährleistet, dass das Glykogenmolekül bei Bedarf an vielen Enden gleichzeitig abgebaut werden kann. Damit ist eine viel schnellere Mobilisierung möglich als bei einer einzelnen langen Kette.
Abb. 2.15 Aufbau des Glykogens.
Stärke
Stärke ist ein pflanzliches Speicherpolymer, das zu 80 % aus Amylopektin und zu 20 % aus Amylose besteht. Amylopektin enthält wie Glykogen α1→4-glykosidische und α1→6-glykosidische Bindungen. Im Gegensatz zu Glykogen ist Amylopektin aber weniger stark verzweigt (nur ca. jedes 30. Glucosemolekül). Amylose ist eine α1→4-glykosidisch verknüpfte unverzweigte helikale Kette aus Glucosemolekülen. Stärke kann über eine spezifische Bindung mit Jod nachgewiesen werden.
Cellulose
In der Cellulose sind die Glucosemoleküle β1→4-glykosidisch miteinander verbunden. Diese Bindung kann der menschliche Organismus grundsätzlich nicht spalten, sodass dieses Homoglykan einen Ballaststoff der Nahrung darstellt, also nicht aus dem Darm resorbiert wird.
Beachte: Im Vergleich zu den β-Verknüpfungen in den Homoglykanen können die β-Verknüpfungen in den Heteroglykanen durch lysosomale Enzyme gespalten werden. Der Mensch kann allerdings im Laufe seines Lebens die Fähigkeit verlieren, die β-glykosidische Bindung im Disaccharid Lactose zu spalten; dadurch entsteht eine erworbene ▶ Lactoseintoleranz.
2.1.4.2 Die Heteroglykane
Die Heteroglykane bestehen aus unterschiedlichen Monosacchariden. Sie haben wichtige Aufgaben als Bausteine von verschiedenen Strukturen im Körper.
Glykosaminoglykane findet man frei oder als Bestandteil von Proteoglykanen.
Glykoproteine sind Bestandteile von Membranen (Glykokalix) und finden sich als Plasmaproteine im Blut.
Glykolipide sind ebenfalls Bestandteile von ▶ Membranen.
Die Glykosaminoglykane und die Proteoglykane
Die Glykosaminoglykane (GAG, ▶ Tab. 2.3) und Proteoglykane werden neben den Kollagenen als strukturgebende Moleküle von Bindegewebszellen in die extrazelluläre Matrix (EZM) sezerniert. Die Glykosaminoglykane werden auch als saure Mukopolysaccharide bezeichnet, was schon auf eine wichtige Eigenschaft hinweist: Sie haben saure Gruppen wie Schwefelsäurereste und Carboxylgruppen mit anionischer (= negativer) Ladung und sind auch durch ihre Hydroxylgruppen sehr polar. Diese polaren Eigenschaften ermöglichen eine sehr gute Wasserbindungskapazität, was für die Funktion wichtig ist. Im Corpus vitreum des Auges wird so das Wasser durch die Hyaluronsäure gebunden. Im Knorpel bindet u. a. Chondroitinsulfat Wasser zu einem Gel, wodurch die Stoßdämpferwirkung des Knorpels gewährleistet wird. Im Alter verliert das Bindegewebe durch Verminderung der GAG seine Wasserbindungskapazität, was zu Hautfalten führt (s.u.).
Tab. 2.3
Glykosaminoglykane.
Glykosaminoglykan
Bausteine
Vorkommen
Hyaluronsäure (Hyaluronat)
N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure
Synovialflüssigkeit, Glaskörper, Nabelschnur
Chondroitin-4-sulfat (Chondroitinsulfat A)
N-Acetylgalactosamin, Glucuronsäure
Knorpel, Aorta
Chondroitin-6-sulfat (Chondroitinsulfat C)
N-Acetylgalactosamin, Glucuronsäure
Herzklappen
Dermatansulfat (Chondroitinsulfat B)
N-Acetylgalactosamin, Iduronsäure oder Glucuronsäure
Haut, Blutgefäße, Herzklappen
Heparin
Glucosamin, Iduronsäure oder Glucuronsäure
Lunge, Mastzellen
Heparansulfat
Glucosamin oder N-Acetylglucosamin, Iduronsäure oder Glucuronsäure
Blutgefäße, Zell-Oberfläche
Keratansulfat
N-Acetylglucosamin, Galactose
Cornea, Nucleus pulposus, Knorpel
Bestandteile der Glykosaminoglykane sind die von der Glucose abgeleitete Glucuronsäure (Glucuronat) und verschiedene Aminozucker, die häufig mit einem Acetatrest versehen sind (= acetyliert, ▶ Abb. 2.16 a, N-Acetylglucosamin). Aminozucker erhalten ihre Aminogruppe vom Aminogruppendonator Glutamin. Glucuronsäure und der Aminozucker liegen über eine β-Verknüpfung als Disaccharid vor.
Glykosaminoglykane bestehen aus repetitiven Disaccharideinheiten, die sich zu längeren Ketten formieren ( ▶ Abb. 2.16b). Glykosaminoglykane können in freier Form vorkommen, sind sie hingegen kovalent an ein Core-Protein („Proteinrückgrat“) gebunden, so spricht man von Proteoglykanen – hier überwiegt der Glykananteil (Kohlenhydrate) quantitativ den Proteinanteil ( ▶ Abb. 2.16c). Das häufige und überall im Körper verbreitete GAG Hyaluronsäure ist mit bis zu 25000 Disaccharideinheiten länger als andere GAG, die kürzere Ketten von 20 bis 40 Disaccharideinheiten bilden ( ▶ Abb. 2.16b). Außerdem ist die Hyaluronsäure nicht kovalent an Protein gebunden und kommt also nicht in Proteoglykanen vor, kann aber sehr wohl mit ihnen nicht kovalent, also in schwacher Wechselwirkung, assoziiert sein.
Abb. 2.16 Glykosaminoglykane und Proteoglykane. a Glucuronsäure und Aminozucker; b Glykosaminoglykane Hyaluronsäure und Chondroitin-6-sulfat; c extrazelluläre Matrix (EZM) mit Proteoglykanen, Hyaluronsäure und Kollagenen.
Die Glykosaminoglykane Heparin und Heparansulfat können die ▶ Blutgerinnung hemmen. In Heparin und Heparansulfat kommen neben β-glykosidischen auch α-glykosidische Bindungen vor, während bei den übrigen Glykosaminoglykanen, wie oben beschrieben, die β-Verknüpfung vorherrscht.
Synthetisiert werden die GAG durch spezifische Glykosyltransferasen, die nukleosidaktivierte Monosaccharide (wie UDP-Glucose oder GDP-Mannose) auf das Core-Protein übertragen.
Klinischer Bezug
Antifaltencreme: Kosmetika gegen Falten basieren auf dem Prinzip, die mit fortschreitendem Alter geringer werdende Wasserbindungskapazität des Bindegewebes durch Verminderung der Glykosaminoglykane wieder zu erhöhen. Bestimmte Substanzen, wie z. B. Harnstoff in den Cremes, können durch die Haut ins Bindegewebe einziehen und dort aufgrund ihrer osmotischen, wasserbindenden Eigenschaften die Haut straffen. Dieser Effekt hält nur kurzfristig an, nämlich solange, bis die Inhaltsstoffe der Creme wieder lokal abgebaut sind.
Die Glykoproteine
Glykoproteine sind glykosylierte Proteine, wobei der Zuckerrest meist nur aus wenigen (ca. 5–15) Monosaccharidbausteinen besteht (= Oligosaccharid) – der Proteinanteil überwiegt also den Kohlenhydratanteil. Neben einfachen Monosacchariden enthalten die Glykoproteine auch Aminozucker und Uronsäuren. Im Gegensatz zu den viel längeren Proteoglykanen gibt es bei den Glykoproteinen keine repetitiven Monosaccharidmuster. Die Glykosylierungen spielen für die Funktion der entsprechenden Proteine eine wichtige Rolle. Neben den Plasmaproteinen des Blutes, die bis auf Albumin alle glykosyliert sind, finden sich noch Glykosylierungen an den Zellmembranproteinen auf der Zellaußenseite (sog. Glykokalix, ▶ Abb. 2.17). Hier spielen die Glykoproteine eine Rolle in der Zellerkennung und -kommunikation. So werden antigene Eigenschaften wie z. B. die unterschiedlichen Blutgruppen bei den AB0-Blutgruppenantigenen über an Proteine ▶ gebundene Oligosaccharide vermittelt. Auch Kollagene, verschiedene extrazelluläre Enzyme (z. B. Acetylcholinesterase), Transportproteine (z. B. Transferrin) und Proteohormone (z. B. FSH) müssen glykosyliert sein, um ihre Funktion ausüben zu können – somit sind fast alle sezernierten Proteine glykosyliert.
Abb. 2.17 Struktur der Plasmamembran (Schema); die Oligosaccharidketten der Glykoproteine auf der extrazellulären Seite bilden die Glykokalix.
Bei den Plasmaproteinen ist die endständige Monosaccharideinheit der Glykosylierung häufig N-Acetylneuraminsäure (NANA, eine Sialinsäure, Synthese s. ▶ Abb. 2.18). Sog. Neuraminidasen, die sich an den Endothelien befinden, spalten im Laufe eines Plasmaprotein„lebens“ immer mehr der endständigen NANA-Einheiten ab. Der dadurch freigelegte folgende Zucker ist eine Galactose. Die Leber kann über einen Asialoglykoproteinrezeptor die Galactose erkennen und so die Proteine identifizieren, die sich schon einige Zeit im Blutkreislauf befinden. Nach der Bindung an diesen Rezeptor wird das entsprechende Plasmaprotein internalisiert und lysosomal abgebaut. Endständige NANA schützt das Plasmaprotein also vor dem Abbau. Die Anzahl der endständigen NANA-Einheiten bestimmt die Halbwertzeit des Plasmaproteins in diesem Kreislauf.
Abb. 2.18 N-Acetylneuraminsäure. NANA wird aus N-Acetyl-Mannosamin-6-phosphat und Phosphoenolpyruvat synthetisiert. Nach der Aktivierung mit CTP steht CMP-NANA zur Synthese der Glykoproteine zur Verfügung.
Für die Synthese der Glykoproteine werden die Zucker aktiviert und spezifische Glykosyltransferasen verknüpfen diese zu Ketten, die im Gegensatz zu den Proteoglykanen aber auch verzweigt sein können. Die Zucker werden O-glykosidisch oder N-glykosidisch mit den Proteinen verknüpft. Die Verknüpfungen zwischen Protein und Saccharidanteil erfolgen O-glykosidisch über Serin- oder Threoninreste und N-glykosidisch über einen Asparaginrest im Protein. Bei der intrazellulären Synthese der Glykoproteine, bei denen die Oligosaccharidkette O-glykosidisch am Protein gebunden wird, findet die Synthese der Zuckerkette schrittweise im Golgi-Apparat direkt am Protein statt. Wenn eine N-glykosidische Bindung zwischen Protein und Oligosaccharid entstehen soll, wird die Zuckerkette erst an der Innenseite der Membran des ER, am Lipidanker Dolicholphosphat (einem Polyisoprenoid, s. ▶ Abb. 3.10c), aufgebaut und dann komplett auf das Protein übertragen.
Merke
Proteoglykane: großer Kohlenhydratanteil, nicht verzweigte Kette
Glykoproteine: kleiner Kohlenhydratanteil, verzweigte Ketten
Check-up
Vollziehen Sie die Summenformel C6H12O6 bei Glucose, Fructose, Galactose und Mannose nach, z. B. indem Sie sie aufzeichnen. Machen Sie sich den Unterschied zwischen Ketose und Aldose klar.
Wiederholen Sie die Unterschiede zwischen den verschiedenen Struktur- und Stereoisomeren.
Machen Sie sich den Unterschied im Aufbau von Glykogen und Stärke klar.
Stellen Sie eine O-glykosidische Bindung anhand eines Disaccharides dar und verdeutlichen Sie sich, wo der Unterschied in der Synthese von O- bzw. N-glykosidischen Bindungen in Glykoproteinen liegt.
Rekapitulieren Sie wichtige Eigenschaften der Glykosaminoglykane und ihre biologische Bedeutung.
2.2 Der Stoffwechsel der Kohlenhydrate: Übersicht
Unter den Kohlenhydraten nimmt die Glucose den größten Anteil ein, den wir mit der Nahrung aufnehmen. Während der Verdauung werden die komplexen Kohlenhydrate (Polysaccharide) in die Monosaccharide (Glucose, Fructose, Galactose etc.) gespalten und resorbiert. Sie werden über das Pfortadersystem als Erstes zur Leber transportiert. Die Leber hat die Aufgabe, einen konstanten Blutzuckerspiegel zu erhalten, sodass die restlichen Gewebe ausreichend mit „Energie“ versorgt werden.
Glucose kann von allen Körperzellen mittels Glykolyse abgebaut werden. Einige Gewebe bauen zudem Glucose auch über den Pentosephosphatweg ab, so kann Ribose für die Nukleotidbiosynthese und NADPH + H+ für die Fettsäure-Synthese hergestellt werden.
In Leber und Muskel besteht die Möglichkeit, Glucose als Glykogen zu speichern. Zudem können Leber und auch Niere im Hungerzustand über die Gluconeogenese Glucose neu aufbauen, wobei aber nur die Leber nennenswert für den Erhalt des Blutglucosespiegels verantwortlich ist.
Diese vier großen Stoffwechselwege werden in den folgenden Kapiteln ausführlich erläutert (s. auch ▶ Stoffwechseltafeln im Anhang).
Außerdem werden auch der Lactose- und Galactosestoffwechsel, der beim Säugling eine wichtige Rolle spielt, und der Fructosestoffwechsel erklärt.
2.3 Die Glykolyse
Lerncoach
Erarbeiten Sie sich die Reaktionen der Glykolyse, indem Sie sich zuerst die Funktion der Glykolyse klarmachen (aerobe und anaerobe Energiegewinnung) und sich dann Ausgangsstoff, Endprodukte und wichtige Zwischenprodukte (Intermediate) verdeutlichen.
In der Glykolyse gibt es eine Reihe wichtiger Substrate und Enzyme, die im Folgenden auch mit Abkürzungen vorgestellt werden. Diese Abkürzungen können Ihnen helfen, sich die teilweise sehr langen Namen besser einzuprägen.
2.3.1 Überblick und Funktion
Beachte: Diesen Prozess muss man von anderen wichtigen energieliefernden Prozessen, wie der oxidativen Phosphorylierung in der Atmungskette, abgrenzen.
Die Substratkette Glykolyse kommt in allen lebenden Körperzellen vor und stellt so Energie für die Lebensprozesse bereit.
▶ Abb. 2.19 gibt einen schematischen Überblick über die Reaktionen der Glykolyse und ihre Verbindung zum Citratzyklus, der Atmungskette und der Gluconeogenese. ▶ Tab. 2.4 führt die Abkürzungen auf, die in der Glykolyse häufig verwendet werden.
Abb. 2.19 Überblick über die Glykolyse (Abkürzungen siehe ▶ Tab. 2.4).
Tab. 2.4
Häufig verwendete Abkürzungen in der Glykolyse.
Intermediate
Enzyme
Glc
Glucose
HK
Hexokinase
Glc-6-P
Glucose-6-phosphat
PFK
Phosphofructokinase
Frc-6-P
Fructose-6-phosphat
GAP-DH
Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase
Frc-3-P
Fructose-3-phosphat
PGK
Phosphoglyceratkinase
Frc
Fructose
PDH
Pyruvatdehydrogenase
FBP
DHAP
Fructose-1,6-bisphosphat
Dihydroxyacetonphosphat
PK
Pyruvatkinase
GAP
Glycerinaldehyd-3-phosphat
LDH
Lactatdehydrogenase
1,3-BPG
1,3-Bisphosphoglycerat
2-PG
2-Phosphoglycerat
3-PG
3-Phosphoglycerat
PEP
Phosphoenolpyruvat
2.3.1.1 Die energieliefernden Reaktionen der Glykolyse
Die Glykolyse ist eine Substratkette, da Substrate in einer bestimmten Reihenfolge enzymkatalysiert ineinander umgewandelt werden. In der Substratkettenphosphorylierung wird auf Stufe der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAP-DH)- und Phosphoglyceratkinase(PGK)-Reaktionen anorganisches Phosphat auf Glycerinaldehydphosphat (GAP) übertragen, wodurch es zu 1,3-Bisphosphoglycerat (1,3-BPG) phosphoryliert wird. 1,3-BPG ist ein energiereiches Substrat, weil es eine energiereiche gemischte Säureanhydridbindung enthält. Zur Bildung der gemischten Säureanhydridbindung im 1,3-BPG wird die Oxidationsenergie aus der GAP-DH (= Dehydrogenase, Oxidationsenzym) genutzt. Nun kann die Energie aus dem Säureanhydrid des 1,3-BPG wiederum genutzt werden, um am ADP einen Phosphatrest in einer energiereichen Bindung (auch ein Anhydrid) anzuknüpfen – es entsteht ATP (Phosphorylierung).
Die Pyruvatkinase-(PK)-Reaktion stellt eine weitere energieliefernde Reaktion dar, bei der ATP gewonnen wird. Diese Reaktion wird als zweite Substratkettenphosphorylierung der Glykolyse bezeichnet, obwohl der Reaktionsmechanismus weniger komplex ist und sich deutlich von der ersten Substratkettenphosphorylierung unterscheidet. In der PK-Reaktion wird kein anorganisches Phosphat gebunden. Stattdessen entsteht durch Wasserabspaltung ein energiereiches Enolphosphat, das Phosphoenolpyruvat (PEP), welches die Energie zur ATP-Bildung aus ADP bereitstellt. Gemeinsam ist den energieliefernden Reaktionen, dass sie die Energie in Form von ATP konservieren. Bildlich veranschaulicht werden die „leeren Akkus“ ADP wieder zu „vollen Akkus“ ATP aufgeladen. Energieverbrauchende Prozesse der Zelle, wie zum Beispiel die primär aktiven Ionenpumpen der Membranen, entladen die „ATP-Akkus“ wieder zu „leeren ADP-Akkus“.
2.3.1.2 Der Energiegewinn im aeroben und anaeroben Modus
Die zwei Modi der Glykolyse – aerob und anaerob – bestimmen die mögliche Energieausbeute beim Abbau des Glucosemoleküls. Im aeroben Modus, wenn genügend Sauerstoff zur Verfügung steht, schließen sich an die Glykolyse noch die Reaktionen der Pyruvatdehydrogenase (PDH), des Citratzyklus und der Atmungskette an. Dadurch kann das aus der GAP-DH-Reaktion anfallende reduzierte Coenzym NADH + H+ am Komplex I der Atmungskette im Mitochondrium wieder oxidiert werden. Das Pyruvat aus der Glykolyse wird im Citratzyklus weiter umgesetzt. Dabei liefert ein Glucosemolekül etwa 32 ATP.
Wenn die Zellen keine Mitochondrien besitzen, wie dies bei den Erythrozyten der Fall ist, oder wenn, wie im arbeitenden Muskel, eine Sauerstoffknappheit herrscht, läuft die Glykolyse im anaeroben Modus ab. Jetzt kann das NADH + H+ aus der GAP-DH-Reaktion nicht mehr in der Atmungskette oxidiert werden. Um das NADH + H+ zu reoxidieren, wird es benutzt, um Pyruvat zu Lactat zu reduzieren. Dabei wird das Pyruvat „verbraucht“ und steht deshalb nicht mehr zur weiteren Energiegewinnung im Citratzyklus zur Verfügung. Damit liegt die Energieausbeute bei der anaeroben Glykolyse mit 2 ATP pro Glucose deutlich unter der Ausbeute der aeroben Glykolyse. Das Verhältnis ist ca. 1:15. Das Lactat aus der anaeroben Glykolyse wird in der Leber zur Gluconeogenese verwendet, s. ▶ Corizyklus.
Merke
Ziel der anaeroben Glykolyse ist die Energiegewinnung unter Sauerstoffmangel. Um nicht an NAD+ zu verarmen, wird NADH + H+ in der Lactatdehydrogenasereaktion reoxidiert.
2.3.2 Die Reaktionen der Glykolyse
Die Glykolyse lässt sich in zwei Phasen unterteilen: Die Hexosephase mit einem C6-Körper (Glucose bis Fructose-1,6-bisphosphat) und die Triosephase mit zwei C3-Körpern nach Aufspaltung der Hexose in zwei Triosen (von Glycerinaldehyd-3-phosphat bis Pyruvat oder Lactat).
Lerntipp
Machen Sie sich klar, dass beim Abbau einer Glucose immer zwei Triosen entstehen, die beide in der Triosephase weiter verstoffwechselt werden. Das Ergebnis ist, dass aus einer Glucose zwei Pyruvat (oder im anaeroben Modus zwei Lactat) entstehen (vgl. ▶ Abb. 2.19).
Glucose wird aus dem Blut über erleichterte Diffusion mittels eines Glucosetransporters (GLUT) in die Zelle aufgenommen. Hier findet im Zytosol die Glykolyse statt. Die ▶ Resorption aus dem Intestinaltrakt sowie die ▶ Rückresorption in den Nierentubuli erfolgt hingegen über einen sekundär aktiven Cotransport mit Natriumionen.
2.3.2.1 Die Hexokinasereaktion
Glucose wird über die Hexokinase zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert, indem die Kinase einen Phosphatrest aus ATP abspaltet und eine Esterbindung zwischen diesem Phosphat und dem C6 der Glucose knüpft ( ▶ Abb. 2.20). Diese Hexokinasereaktion ist exergon und damit irreversibel, weil für die Knüpfung einer Esterbindung eine energiereiche Anhydridbindung des ATP gespalten wird. Nach dieser Reaktion kann Glucose die Zelle nicht mehr verlassen, da es für Glucose-6-phosphat keinen Transporter gibt.
Abb. 2.20 Reaktionsverlaufder Glykolyse (zu den Schritten 1–10 siehe Text).
So sorgt die Glucokinase bei hoher Blutglucosekonzentration für eine Insulinausschüttung. Im Gegenzug induziert Insulin wiederum die Glucokinase.
Merke
Glucokinase ist die Hexokinase der Leber. Im Unterschied zur extrahepatischen Hexokinase unterliegt sie keiner Produkthemmung, sie hat eine niedrigere Affinität (höheren KM-Wert) für Glucose und wird durch Insulin induziert.
2.3.2.2 Die Hexosephosphatisomerase-Reaktion
Die Hexosephosphatisomerase setzt Glucose-6-phosphat in Fructose-6-phosphat um. Es handelt sich bei den Substraten um ▶ Konstitutionsisomere.
2.3.2.3 Die Phosphofructokinase-1-Reaktion
Die Phosphofructokinase-1 (PFK-1) verbraucht als Kinase ein weiteres ATP und knüpft wie die Hexokinase eine Esterbindung, diesmal an C1 von Fructose-6-phosphat. Auch diese Kinasereaktion ist exergon und damit unter physiologischen Bedingungen irreversibel. Es entsteht Fructose-1,6-bisphosphat. (Bisphosphat: Merke s wie „solo“, denn die Phosphatreste sind an verschiedenen Stellen des Moleküls einzeln [solo] gebunden; im Gegensatz dazu sind die Phosphate beim Diphosphat in einer energiereichen Anhydridbindung direkt aneinander gebunden.) Die ▶ PFK-1 ist eine entscheidende Regulationsstelle in der Glykolyse. Erhöhte Konzentrationen von Citrat und ATP zeigen eine gute Energieladung der Zelle an und können das Enzym allosterisch hemmen. AMP und ADP aktivieren die PFK-1 allosterisch, weil diese Metabolite vermehrt bei niedriger Energieladung auftreten. So kann der Energiegewinn durch die Glykolyse dem aktuellen ATP-Bedarf angepasst werden.
2.3.2.4 Die Aldolase A-Reaktion
Die Fructose-1,6-bisphosphat-Aldolase (Aldolase A) spaltet die Hexose Fructose-1,6-bisphosphat in die Triosen Dihydroxyacetonphosphat (DHAP, synonym Glyceron-3-phosphat) und Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP, synonym Glyceral-3-phosphat). Diese Reaktion ist keine Hydrolyse, sondern eine Aldol-Spaltung. Durch Elektronenverschiebung wird hier eine C-C-Bindung labilisiert und schließlich gespalten, wodurch ein Keton und ein Aldehyd entsteht. Aldolspaltungen findet man z. B. auch bei Aminosäure-Umlagerungen.
2.3.2.5 Die Triosephosphatisomerase-Reaktion
Über die Triosephosphatisomerase stehen DHAP und GAP miteinander im Gleichgewicht. Obwohl das Gleichgewicht auf Seiten des DHAP liegt, werden die Substrate üblicherweise über GAP weiter abgebaut, sodass ein Molekül Glucose zwei Moleküle GAP liefert.
2.3.2.6 Die Glycerinaldehydphosphat-Dehydrogenase-Reaktion
Bei dieser Oxidation ist das Coenzym NAD+ Redoxpartner und wird zu NADH + H+ reduziert. Das NADH+H+ kann nun entweder an der Atmungskette seine Elektronen wieder abgeben, also oxidiert werden, oder im anaeroben Modus durch die Lactatdehydrogenase (LDH) zum benötigten ▶ NAD+ reoxidiert werden. Ohne das Redox-Coenzym NAD+ kann die GAP-DH-Reaktion nicht ablaufen, somit hemmt eine erhöhte Konzentration von NADH + H+ die Glykolyse auf dieser Stufe.
Die Oxidationsenergie wird in dieser Reaktion durch folgenden Mechanismus konserviert: GAP kann sich mit seiner Aldehydgruppe an eine SH-Gruppe des Enzyms GAP-DH binden, es entsteht ein Thiohalbacetal ( ▶ Abb. 2.21). Durch Oxidation dieser Bindung wird eine energiereiche Thioesterbindung erzeugt, die durch Anlagerung eines anorganischen Phosphatrestes phosphorolytisch aufgespalten wird. Die Energie steckt nun in der gemischten Säureanhydridbindung zwischen der Carbonsäuregruppe und dem Phosphatrest (Phosphorsäure) des 1,3-BPG. Gemischt heißt diese Anhydridbindung, weil sie durch zwei verschiedene Säuren gebildet wird, nämlich Carbonsäure und Phosphorsäure. Die Energie ist im 1,3-BPG konserviert.
Abb. 2.21 Reaktionsmechanismus der GAP-DH. Bildung des Thiohalbacetals, Oxidation zum energiereichen Thioester und phosphorolytische Abspaltung des Substrates 1,3-BPG.
2.3.2.7 Die Phosphoglyceratkinase-Reaktion
Die Phosphoglyceratkinase (PGK) überträgt das energiereiche Phosphat aus dem 1,3-BPG auf ADP. Es entsteht 3-Phosphoglycerat und die Energie ist in Form von ATP konserviert.
Beachte: Die Reaktionen der GAP-DH (Reaktion 6) und der PGK (Reaktion 7) gehören zur Substratkettenphosphorylierung, wobei man entweder die Phosphorylierung des GAP zum 1,3-BPG mit anorganischem Phosphat oder die Phosphorylierung von ADP zu ATP als die namensgebende Reaktion ansieht. Der im Examen verwendete Begriff für beide Reaktionen lautet „energieliefernde Reaktion“.
2.3.2.8 Die Phosphoglyceratmutase-Reaktion
Über die Phosphoglyceratmutase wird der verbleibende Phosphatrest von 3-Phosphoglycerat auf das C2 des Glycerats verschoben. Das Produkt ist 2-Phosphoglycerat.
2.3.2.9 Die Enolasereaktion
Die Enolase spaltet vom 2-Phosphoglycerat Wasser ab, es entsteht das energiereiche Phosphoenolpyruvat (PEP).
2.3.2.10 Die Pyruvatkinase- und die Lactatdehydrogenase-Reaktion
Durch die Pyruvatkinase wird die Phosphatgruppe des PEP auf ADP übertragen. Es entstehen ATP und Pyruvat. Diese Reaktion ist exergon und unter physiologischen Bedingungen irreversibel.
Pyruvat kann beim aeroben Modus der Glykolyse der Pyruvatdehydrogenasereaktion (PDH) zugeführt werden.
Klinischer Bezug
Pyruvatkinasemangel: Die angeborene hämolytische Anämie ist eine seltene Erkrankung und kann durch einen Defekt der Pyruvatkinase der Erythrozyten bedingt sein. Die reifen Erythrozyten gewinnen ihre Energie allein durch anaerobe Glykolyse, die durch eine stark verminderte Aktivität der Pyruvatkinase unzureichend abläuft. Durch den Energiemangel kommt es zu Defekten an den Membranen der Erythrozyten und damit zu ihrer Lyse.
Im anaeroben Modus wird Pyruvat durch die Lactatdehydrogenase (LDH) zu Lactat reduziert, um NADH + H+ zum NAD+ zu oxidieren, welches die GAP-DH benötigt. Hierbei wird die Ketogruppe im Pyruvat zum sekundären Alkohol (OH-Gruppe) von Lactat reduziert.
Lactat ist das Endprodukt der anaeroben Glykolyse und kann über den Blutweg der Leber zugeführt werden. In der Leber wird Lactat für die Gluconeogenese genutzt, wobei die entstehende Glucose den Zellen wieder für ihre Glykolyse zur Verfügung gestellt wird – diesen Kreislauf nennt man ▶ Corizyklus ( ▶ Abb. 2.31). Im Muskel entstehendes Pyruvat kann auch zu der Aminosäure Alanin transaminiert werden. Im sogenannten ▶ Alaninzyklus wird dieses dann über das Blut zur Leber transportiert und dort wieder in Pyruvat umgewandelt. Das Pyruvat dient dann erneut als Substrat in der Gluconeogenese.
Im Erythrozyten ist immer Lactat das Endprodukt der Glykolyse, da in den Erythrozyten die Mitochondrien fehlen, um Glucose komplett zu verbrennen, d. h. aerob abzubauen.
Klinischer Bezug
LDH zum Nachweis von Zelluntergang: In der klinischen Chemie kann die LDH im Blutserum bestimmt werden. Ist ihre Aktivität erhöht, spricht das dafür, dass Zellen zugrunde gegangen sind und das Enzym LDH frei im Blut zu finden ist. Man unterscheidet fünf Isoenzyme der LDH, die organspezifisch verteilt sind. Bei erhöhten Werten im Blut kann man deshalb auf Schädigungen in den entsprechenden Organsystemen schließen, z. B. auf Herzinfarkt bei erhöhten Werten der Herz-LDH oder Muskelerkrankungen bei erhöhten Aktivitäten der ▶ Muskel-LDH.
Merke
Muskel und Leber arbeiten im Glucosestoffwechsel eng zusammen. Als Stichworte seien hier der Corizyklus und der Alaninzyklus genannt.
2.3.3 Die Energiebilanz
Beim Durchsatz von einem Molekül Glucose werden in der Hexosephase 2 ATP (einmal in der Hexokinasereaktion und einmal in der Phosphofructokinase-Reaktion) „verbraucht“. In der zweimal ablaufenden Triosephase werden 2 ATP in der Phosphoglyceratkinase- und 2 ATP in der Pyruvatkinasereaktion pro Glucose gewonnen. Es werden also 2 ATP verbraucht und 4 ATP gewonnen. Im anaeroben Modus der Glykolyse werden daher pro Abbau eines Glucosemoleküls 2 ATP gewonnen ( ▶ Tab. 2.5).
Bei der aeroben Glykolyse schließt sich die Atmungskette an, sodass bei der aeroben Glykolyse ca. 32 ATP pro Glucosemolekül gewonnen werden, also ungefähr 15-mal so viel wie beim anaeroben Weg.
Tab. 2.5
Energiebilanz für den Abbau eines Glucosemoleküls in der anaeroben Glykolyse.
Enzym
Reaktion
ATP-gewinn
Hexokinase/Glucokinase
Glucose → Glucose-6-phosphat
- 1 ATP
Phosphofructokinase
Fructose-6-phosphat → Fructose-1,6-bisphosphat
- 1 ATP
Phosphoglyceratkinase
1,3-Bisphosphoglycerat → 3-Phosphoglycerat
+ 2 ATP
Pyruvatkinase
Phosphoenolpyruvat → Pyruvat
+ 2 ATP
Summe:
+ 2 ATP
2.3.4 Die Regulation der Glykolyse
Die Glykolyse wird über mehrere Enzyme reguliert. Eine wichtige Rolle spielen vor allem die Hexokinase, die Phosphofructokinase-1 und die Pyruvatkinase.
Die Hexokinase wird durch Glucose-6-phosphat im Sinne einer Produkthemmung gehemmt. Vom Glucose-6-phosphat aus können sich weitere Stoffwechselwege wie Pentosephosphatweg und Glykogensynthese anschließen. Die Glucokinase hingegen wird nicht über Produkthemmung reguliert, sondern durch Insulin induziert (↑ Transkription).
Die Phosphofructokinase-1 ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym und wird sowohl durch Hormone, wie z. B. Insulin, induziert als auch allosterisch reguliert. Citrat und ATP zeigen der Zelle eine gute Energieladung an und hemmen dieses Enzym, während AMP und ADP es aktivieren. Die spezielle Regulation der Phosphofructokinase-1, besonders in der Leber im Zusammenspiel mit der Phosphofructokinase-2, wird weiter unten im Einzelnen besprochen.
Die Pyruvatkinase wird ebenfalls durch Insulin induziert und allosterisch im Sinne einer forward regulation durch Fructose-1,6-bisphosphat aktiviert. Das heißt, das frühe Produkt Fructose-1,6-bisphosphat in der Glykolyse stimuliert das nachfolgende Enzym Pyruvatkinase und regt so seine eigene weitere Verstoffwechslung an.
Die Pyruvatkinase zählt zu den ▶ interkonvertierbaren Enzymen, d. h. ihre Aktivität kann durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung reguliert werden (s. auch ▶ Tab. 6.4). Sie zeigt im dephosphorylierten Zustand eine erhöhte Affinität zu Fructose-1,6-bisphosphat.
2.3.4.1 Die Phosphofructokinase-2
In der Leber gibt es noch ein weiteres Enzym, das in die Regulation der Glykolyse eingreift. Dabei handelt es sich um das interkonvertierbare Enzym Phosphofructokinase-2 ( ▶ Abb. 2.22). Die Besonderheit dieses Enzyms ist, dass es sowohl in phosphorylierter als auch in dephosphorylierter Form eine Reaktion katalysiert. Es hat also zwei Funktionen, und wird deshalb auch Tandem-Enzym genannt.
Abb. 2.22 Regulation der Glykolyseüber die Phosphofructokinase-2in der Leber. Glukagon erhöht über die Adenylatzyklase den cAMP-Spiegel. Dies führt zur Phosphorylierung der PFK-2 und damit zur Hemmung der Glykolyse. Insulin hat genau die entgegengesetzte Wirkung.
Im dephosphorylierten Zustand wandelt die PFK-2 Fructose-6-phosphat aus der Glykolyse in Fructose-2,6-bisphosphat um. Sie hat also eine Kinase-Funktion und katalysiert die Reaktion unter Umwandlung von ATP zu ADP. Fructose-2,6-bisphosphat hat eine rein regulatorische Funktion und ist ein allosterischer Aktivator der Phosphofructokinase-1, der Regelstelle der Glykolyse.
Beachte: Die Dephosphorylierung der PFK-2 wird durch das Hormon Insulin ausgelöst, das den cAMP-Spiegel in der Zelle erniedrigt. Insulin induziert also die Glykolyse.
Im phosphorylierten Zustand macht das Enzym die Phosphorylierung des Fructose-2,6-bisphosphat rückgängig. Fructose-2,6-bisphosphat wird wieder in Fructose-6-phosphat umgewandelt. Die PFK-2 besitzt demnach im phosphorylierten Zustand eine Phosphatase-Funktion. So kommt es zum Abbau des allosterischen Aktivators. Erreicht wird diese Funktion der PFK-2 vor allem durch Glukagon, das den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöht. Glukagon hemmt also die Glykolyse.
Im Herzmuskel stellt sich die Aktivität der PFK-2 ganz anders dar. Hier lösen die Katecholamine einen erhöhten cAMP-Spiegel aus und bewirken so die Phosphorylierung des Enzyms. Jedoch wird die Herz-PFK-2 an einer anderen Stelle phosphoryliert als die Leber-PFK-2. Dies führt dazu, dass das Enzym jetzt im phosphorylierten Zustand die Bildung von Fructose-2,6-bisphosphat übernimmt. So wird die Glykolyse im Herzmuskel durch die Katecholamine gefördert. Dies ist physiologisch sinnvoll, da die Katecholamine die ▶ Leistung des Herzens erhöhen.
Merke
Die Regulierung der Glykolyse erfolgt in der Leber über die PFK-2:
Insulin fördert die Glykolyse über Synthese von Fructose-2,6-bisphosphat.
Glucagon und Katecholamine hemmen die Glykolyse über den Abbau von Fructose-2,6-bisphosphat.
Check-up
Wiederholen Sie, wie die Oxidationsenergie innerhalb der Substratkettenphosphorylierung auf der Stufe der GAP-DH und Phosphoglyceratkinase umgewandelt wird.
Verdeutlichen Sie sich die Funktion der Lactatdehydrogenase (LDH) in der anaeroben Glykolyse.
Wiederholen Sie das Verhältnis der Michaelis-Konstanten von Hexokinase und Glucokinase der Leber zueinander und welche biologische Funktion damit gewährleistet ist.
Rekapitulieren Sie, welche Reaktionen der Glykolyse irreversibel sind und warum.
Machen Sie sich klar, welche Enzyme in der Glykolyse reguliert werden und wie diese Regulation aussieht.
2.4 Der Pentosephosphatweg (PPW)
Lerncoach
Der Pentosephosphatweg hat zwei wichtige Aufgaben: Er stellt dem Körper Pentosen und das reduzierte Coenzym NADPH + H+ zur Verfügung. Daran sollten Sie beim Lernen des PPW denken.
Achten Sie auch darauf, warum und für welche anderen Stoffwechselwege der PPW wichtig ist (z. B. Fettsäurebiosynthese).
2.4.1 Überblick und Funktion
Der Pentosephosphatweg erfüllt zwei hauptsächliche Funktionen. Zum einen wird Glucose über diesen Stoffwechselweg oxidativ decarboxyliert und zu Pentosen umgesetzt. Hierbei spielt die Ribose für den Aufbau der Nukleotide von DNA und RNA mengenmäßig die wichtigste Rolle.
Außerdem wird bei diesen Stoffwechselschritten NADPH + H+ hergestellt. Dieses Coenzym ist wesentlich für anabole
