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- Herausgeber: Ediciones Servicop
- Kategorie: Fachliteratur
- Sprache: Spanisch
- Veröffentlichungsjahr: 2021
Aborda las distintas especialidades médicas involucradas en el diagnóstico y seguimiento de la Neurofibromatosis Tipo 1. Es un pequeño libro que muestra todas las formas de presentación de esta condición genética multifacética con manifestaciones a nivel de piel, ojos, huesos y predisposición a la formación de tumores en el sistema nervioso central y periférico. A pesar de presentar las típicas manchas café con leche en la piel desde la infancia, no logramos descender la edad de diagnóstico: razón por la cual insistimos en la difusión de esta rara entidad. Está dirigido a todos los profesionales de la salud con interés en esta forma de facomatosis: genetistas, clínicos, oftalmólogos, traumatólogos y neurocirujanos interesados en ampliar el conocimiento de la NF1, más allá de su especialidad y para los pacientes curiosos que siempre buscan información médica sobre su padecimiento.
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Neurofibromatosis
Neurofibromatosis
Patricia Yolanda Ciavarelli
Ciavarelli, Patricia Yolanda
Neurofibromatosis tipo 1 / Patricia Yolanda Ciavarelli. - 1a ed. - La Plata : Arte editorial Servicop, 2020.
Archivo Digital: descarga ISBN 978-987-803-009-8
1. Medicina. I. Título.
CDD 616.99383
Prohibida su reproducción total o parcial por cualquier medio de impresión en forma idéntica sin la autorización expresa de la autora.
©2020 Patricia Yolanda Ciavarelli
www.pciavarelli.com
Instagram: @patriciaciavarelli
Facebook: Patricia Ciavarelli
Neurofibromatosis
Digitalización: Proyecto451
Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares del “Copyright”, bajo las sanciones establecidas en las leyes, la reproducción parcial o total de esta obra por cualquier medio o procedimiento, incluidos la reprografía y el tratamiento informático.
Inscripción ley 11.723 en trámite
ISBN edición digital (ePub): 978-987-803-009-8
Dedicado a mi hijo Sebastián y a mis pacientes con neurofibromatosis con quienes recorremos juntos este camino…
Agradecimiento especial al Hospital de Clínicas (Centro de Neurofibromatosis), Asociación Argentina de Neurofibromatosis, Children Tumor Foundation, Dr Mariano Socolovsky, Dra. Marcela Ferrer, Carola Canto y Antonella Grande.
NEUROFIBROMATOSIS 1
1. HISTORIA de NF1
Los primeros ejemplos de Neurofibromatosis datan de muchos años atrás, ya en el antiguo Egipto, en el Papiro de Ebers (1500 AC) hay referencias de esta enfermedad. Pareciera que en el fósil del hombre de Cro Magnon de 28.000 años atrás, encontraron estigmas de NF1.
De la antigua Grecia (1) encontramos una estatuilla helenística (Smyrna 323 AC) perdida en la segunda guerra mundial, de un varón con múltiples nódulos, probablemente correspondiente a NF1.
En las monedas acuñadas con los reyes partos (247AC) se aprecia un neurofibroma, aparentemente, en la frente del rey y en la de algunos sucesores del trono (Fig. 1).
Fig. 1. A. Papiro de Ebers, B. Estatuilla helenística Smyrna C. Reyes Partos. (Ruggieri M. et al (1))
Muchos relatos e ilustraciones fueron encontrados a lo largo de la historia: Ulisse Aldrovandi, médico y naturalista italiano en 1592, Ambroise Paré cirujano francés en 1573, Mark Akenside en 1785 y Tilesius von Tilenau. Este último en 1793 realiza la primera descripción de tumores fibrosos múltiples en la piel, descripciones realizadas tanto en latín como alemán. Estos ejemplos están menos definidos en comparación con los informes hallados más recientemente donde acreditan la presencia de neurofibromas, dentro del contexto de NF1, en una momia inca ( Fig. 2) que data del 1480-1650 AC.
Fig. 2. Momia Inca (Ruggieri M. et al (1))
A continuación mostraremos algunos datos de interés histórico:
• 1803- Odier introdujo el término neuroma.
• 1849-Robert William Smith, profesor de cirugía, realizó una excelente descripción de la enfermedad.
• 1854-Mott publicó 5 casos como paquidermatocele.
• 1873-Von Michel reportó un glioma del óptico en NF1.
En 1882, el científico alemán Frederich Daniel von Recklinghausen (1833-1910), profesor de Patología en Estrasburgo, relató en su monografía dos nuevos casos, Marie Kientz y Michael Bur; pero ya se habían publicado 168 citas anteriormente ( Fig.3).
En 1882, en el contexto del 25 aniversario del Instituto de Patología de Berlín, Von Recklinhausen dedicó su reporte a su Profesor Virchow, donde expresa la correlación entre fibromas y neuromas, utilizando el término de Neurofibromas. Consideró a la Neurofibromatosis como entidad nosológica.
Paget en 1891, fue probablemente el primero en describir un caso de pseudo-artrosis congénita de la tibia.
La neurofibromatosis fue considerada por Thomson, en 1900, una afección neuroectodérmica y determinada por un gen autosómico dominante, con penetración irregular y expresividad variable. El autor admitió que el sindrome era producido por una mutación.
En 1909, Suzuki relató por primera vez la asociación con feocromocitoma.
En 1918, Prieser y Davenport establecieron que la patología presentaba un carácter dominante. Waardenburg, en 1918, describió pequeñas lesiones en el iris. En 1924, Brooks y Lehman clasificaron las alteraciones esqueléticas, por primera vez, en la literatura estadounidense. Goldstein y Wexler, en 1930, demostraron en necropsias múltiples tumores melanocíticos en el iris de pacientes con NF.
Hosoi, en 1931, identificó la asociación de los tumores malignos en las vainas nerviosas y relató la incidencia de la degeneración maligna en cerca del 13% de sus casos de neurofibromatosis.
Lisch, en 1937, relató tres casos de NF que presentaban nódulos en el iris. Concluyó que éstos eran patognomónicos de la enfermedad. En 1937, por Ducroquet, encontró en 9 de 11 pacientes la pseudoartrosis de tibia.
Fig. 3. Friederich Daniel Von Recklinghausen (1833-1910). Uno de los más grandes patólogos alemanes y sus 2 pacientes con NF1 documentados.Library LondonUK. (Ruggieri M. et al (1))
En 1940, Davis estableció el glioma óptico como parte de la patología. Glenn et al. en 1952, fueron los primeros en describir una paciente con neurofibromatosis e hipertensión arterial asociada con coartación de la aorta abdominal. Crowe, Schull y Neel, en 1956, investigaron los significados genéticos y clínicos de las máculas pigmentadas. Los estudios concluyeron que las manchas café con leche son signos patognomónicos de la neurofibromatosis.
Russel y Rubinstein en 1963 observaron dos tipos morfológicos de neoplasias: Neurofibromas y Schwannomas, que podrían encontrarse juntos dentro en una misma masa tumoral y que podrían presentar evidencias histológicas de malignidad.
Crowe en 1964 consideró las efélides axilares como un valioso signo para el diagnóstico de la neurofibromatosis.
Algunas manifestaciones clínicas inusuales fueron descritas por Diekinann et al. (1967), entre las cuales se encontraba la hipertensión arterial debido a la estenosis de la arteria renal. La participación del corazón en la neurofibromatosis fue descripta y revisada por Rosenquist (1970), que también estudió el compromiso de la aorta abdominal, renal, carótidas y otras arterias.
Westerhof et al. (1983) relacionaron el hipertelorismo con la enfermedad y lo hallaron en el 24% de los pacientes con neurofibromatosis. Homwich et al. (1983) presentaron evidencias de pacientes con estenosis del acueductode Silvio y neurofibromatosis. Crawford (1986), en estudio con 116 pacientes menores de 12 años, describió la presencia inusual de una paciente, con rabdomiosarcoma afectando el tracto genitourinario, que presentaba también una pseudo-artrosis congénita de la tibia. Crawford afirmó que la mayoría de los rabdomiosarcomas asociados a la neurofibromatosis involucran el tracto genitourinario. En 9 casos de neurofibromatosis hallaron tumores carcinoides según Griffiths et al. (1987), todos se localizaron en el duodeno y eran histológicamente distintos con inmunorreatividad para somatostatina.
Senveli et al. (1989) presentaron 6 pacientes con NF1 con estenosis de acueducto e hidrocefalia. La edad de los pacientes variaba entre 4 y 24 años. Veinte casos similares ya se habían presentado en la literatura en ese momento.
Wright et al. (1989) fueron los primeros en estudiar la historia natural del glioma del óptico en niños con NF1, afirmando que éste podría tener un curso más benigno que los tumores esporádicos, Jadayel et al. (1990) utilizaron métodos moleculares para identificar el origen, en los padres, de las nuevas mutaciones de NF1. En 12 de 14 familias analizadas, se encontró que la nueva mutación era de origen paterno, aunque existían pocas o ninguna evidencia de los efectos de la edad paterna en la incidencia de las mutaciones.
Ragge et al. (1993) realizaron un estudio sobre los nódulos de Lisch, acompañado por fotografías del iris de diferentes colores. Sakurai ya había publicado 2 años antes que Lisch, una ilustración con las características de los nódulos del iris de los pacientes con Neurofibromatosis. Algunos postulan que deberían denominarse Nódulos de Sakurai-Lisch.
El carácter familiar quedó bien demostrado por Stojanovic et al (1993), que describieron un caso de neurofibromatosis generalizado en un joven de 21 años de edad y en su padre de 59 años. Su concomitancia con patología maligna fue enfatizada por Ferreira et al. (1994) en un caso de osteosarcoma asociado a Neurofibromatosis.
Legius et al. (1994) estudiaron el perfil neuropsiquiátrico de 46 niños con una reducción en el lQ total, con un índice verbal mejor que en los otros grupos. La dificultad en la concentración fue especialmente significativa en los niños con alto lQ. Legius et al. (1994) sugirieron que estos niños podrían beneficiarse con el uso de ritalina.
Nopajaroonsie Lurie (1996) describió la presencia de un aneurisma venoso, displasia arterial y hemorragia en un paciente de 62 años de edad. Este paciente presentaba un aneurisma en la vena yugular interna, que estaba asociado a displasia de arterias cervicales. Se encontraron tejidos neurofibromatosos en la pared del aneurisma, así como en las venas de menor calibre. Durante la cirugía del aneurisma, el paciente desarrolló una hemorragia masiva que fue dificultoso su control por la gran fragilidad de los vasos sanguíneos. Yamauchi et al. (2000) relataron la existencia de más de 50 casos de asociación entre NF1 y la enfermedad de Moyamoya.
2. NOCIONES BÁSICAS DE GENÉTICA
2.1 Estructura génica
En 1987 se localizó el gen causante de la neurofibromatosis mediante técnicas de clonación posicional en la región pericentromérica del cromosoma 17, en la zona 17q11.2 (Fig. 4).
Fig 4. El gen NF1 fue identificado en 1990, de acuerdo a GRCh38.p12 (2).
2.2 Genética molecular
Realizaremos un breve análisis de las diferentes variantes patógenas (antes denominadas mutaciones) que inactivan al gen de la NF1.
La NF1 presenta una alta tasa de mutaciones, ocurre una cada 10.000 gametas por generación (100 veces mayor que cualquier otro gen). Esta elevada tasa de mutaciones es atribuída a su gran tamaño. Más del 50% de los pacientes no tienen antecedentes familiares o sea que presentan mutaciones “de novo”. La penetrancia es completa luego de la infancia y su variabilidad clínica es muy alta no sólo entre individuos no relacionados; sino también entre individuos afectados dentro de una misma familia (portadores de la misma mutación) y en una misma persona en diferentes momentos de su vida. Esto sugiere que existen factores modificadores o epigenéticos responsables de la variabilidad de la expresión fenotípica de NF1 (3). Identificar las alteraciones que causan este síndrome resulta un desafío complejo debido al gran tamaño del gen, a la ausencia de puntos con alta probabilidad de mutaciones (hotspots) y a la existencia de pseudogenes (4). Aún así, se han descripto más de 1200 mutaciones diferentes (5).
La mayoría de las alteraciones (~ 85-90%) son mutaciones puntuales: sustituciones, inserciones y deleciones. Otras alteraciones son deleciones o duplicaciones de uno o varios exones (~2%) y microdeleciones (~ 5-10%) que abarcan el gen NF1 y genes vecinos (6).
Las alteraciones puntuales y las deleciones/duplicaciones pequeñas dan lugar a una proteína trunca originada por mutaciones sin sentido (non sense), pequeñas deleciones /inserciones con cambio en el marco de lectura (frame shift) y del sitio de splicing (splicesite). También se han descripto variantes patógenas (ex mutaciones) con cambio de sentido (missense) que producen alteraciones en la función de la neurofibromina.
Como se dijo anteriormente las alteraciones del gen NF1 dan lugar a un fenotipo extremadamente variable, motivo por el cual resulta aún hoy muy difícil establecer correlaciones genotipo- fenotipo (7) (algunas ya han sido descriptas).
2.3 Función de la neurofibromina
La neurofibromina regula negativamente la actividad Ras, favoreciendo la forma inactiva –Ras unido a GDP- en detrimento de la forma activa –Ras unido a GTP- (Figura 5). Por lo tanto, la existencia de mutaciones en NF1 que den lugar a alteraciones estructurales o ausencia de neurofibromina producen un aumento constante de la forma GTP- Ras, acelerando diversas cascadas de señalización que llevan a un aumento de la supervivencia, la proliferación y migración celular.
La vía RAS/MAPK es crítica para el normal desarrollo y regulación de la proliferación, diferenciación, crecimiento, apoptosis y senescencia celular. La desregulación de esta vía causa desórdenes genéticos con características clínicas semejantes, denominados Rasopatías o Sindromes RAS/MAPK (8).
Estos desórdenes incluyen además de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) causada por haploinsuficiencia de neurofibromina; el síndrome de Legius (haploinsuficiencia de SPRED1); el síndrome de Noonan (NS) (mutaciones en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF y NRAS); el síndrome de Leopard (mutaciones en PTPN11 y RAF1); el síndrome de Costello (mutaciones activadoras en HRAS); el síndrome cardiofaciocutáneo (CFC) (mutaciones en BRAF, MAP2K1 / 2 y KRAS); el síndrome similar a Noonan (mutaciones en SHOC220 o CBL) y otros.
Fig. 5. La vía RAS/MAPK cuya alteración es responsable de múltiples sindromes (Rasopatías) como la neurofibromatosis.
Como ya se explicó, la neurofibrina actúa regulando negativamente a RAS, reduciendo la proliferación celular y diferenciación, previniendo la activación de la vía P13K/AKT/mTOR. En consecuencia, la pérdida de la función de NF1 aumenta los niveles de RAS-GTP y se activan todas las vías efectoras aumentando la proliferación celular y disminuyendo la apoptosis, como se comprueba en los neurofibromas y en los tumores malignos de nervio periférico.
La activación del RAS también activa la vía Raf-MAK/MEK (mitogen-activated-kinasa) para estimular al ERK (extracelular signal-relatedkinasa), la cual ingresa al núcleo celular y promueve la transcripción (9).
En síntesis, la variación patógena del gen NF1, afecta a la proteína neurofibromina que inhibe el crecimiento celular y de este modo queda liberada la cascada RAS con la producción de tumores (Fig. 6).
Fig. 6. Síntesis Gen-Proteína-Función
3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
En 1987 el NIH (Instituto de Salud de EE. UU.) (10). definió los criterios en los que se basa el diagnóstico de la NF1 (revisados en 1997, actualmente en estudio por grupo de expertos), teniendo que cumplirse al menos 2 de los siguientes 7 criterios para llegar al diagnóstico de NF1:
• Seis ó más manchas café con leche (11). de > 5mm (prepuberal) o > 15 mm (postpuberal).
• Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme.
• Pecas axilares o inguinales (signo de Crowe).
• Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).
• Glioma del nervio óptico.
• Una lesión ósea característica, como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical ósea de los huesos largos con o sin pseudoartrosis.
• Un familiar de primer grado (hijo, hermano, padre o madre) con los criterios anteriores.
Vale la pena remarcar que estos criterios son muy sensibles y específicos en adultos; pero la aplicación en niños menores de 8 años puede variar. Además, no tienen en cuenta otras manifestaciones, como la dificultad de aprendizaje, los tumores malignos de la vaina nerviosa o la macrocefalia. Un estudio retrospectivo sobre 1.900 casos en el año 2000 demostró que casi el 50% de los casos esporádicos de NF1 no cumplían criterios diagnósticos antes del año de vida, mientras que a los 8 años, sí los cumplían el 97% y el 100% a los 20 años de edad.
En niños los criterios clínicos más comunes son las máculas (manchas) café con leche (95-100%), pecas en axilas o ingle (81%) y nódulos de Lisch (50-90%). Los Neurofibromas (15%), las lesiones óseas (60%) y los gliomas del óptico (15%), junto con el familiar de primer grado afectado completan los criterios.
Otras manifestaciones cardiovasculares, gastrointestinales y endócrinas pueden asociarse en la NF1.
4. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS EN NF1
Lesiones frecuentes
Lesiones infrecuentes
Manchas Café con leche
Xantogranuloma juvenil
Pecas o efélides
Glomus
Neurofibromas
Máculas azul-rojo
Aumento pigmentación
Melanoma
Máculas pseudoatróficas
Nevus anémico
4.1. Manchas Café con leche
La mácula café con leche (MCL) es la manifestación más temprana de la enfermedad (12). y uno de los siete criterios cardinales de diagnóstico. La lesión clásica es bien delimitada, con bordes lisos (“costa de California “) y homogénea en apariencia (Fig.7). En general, el color es cercana a la que su nombre indica; pero puede variar de marrón claro a marrón oscuro. Para cumplir con este requisito, los pacientes necesitan seis o más > 5 mm en prepúberes o > 15 mm en la post-pubertad. Menos del 1% de los niños menores de 5 años sin NF1 tienen más de dos; cuando son múltiples esto es altamente sugestivo de NF1 (13) (14) (15).
La prevalencia de la MCL en la población general ha variado entre 3 y 36% dependiendo de la población estudiada; pero la presencia de múltiples MCL en una población normal es generalmente menor a 1% (14).
La MCL es con frecuencia el primer signo, que se produce en el 99% de los pacientes con NF1 en el primer año de vida (14) (15). Continúan aumentando a lo largo de la infancia; pero a menudo se desvanecen en la edad adulta.
Las MCL obtienen su pigmento del melanocito, que se ha demostrado que tiene una mayor concentración de melanina y de melanosomas gigantes (macromelanosomas). Histológicamente las MCL presentan incremento de la melanina en los melanocitos y en los queratinocitos basales; pero sin proliferación melanocitaria.
A nivel de las organelas existe una mayor concentración de melanina y macromelanosomas tanto en la MCL como en la piel no MCL en comparación con controles sin NF1.
El melanocito en la MCL tiene una mutación en ambas copias del gen NF1 y los melanocitos de la piel no manchada de los pacientes con NF1, muestran sólo la mutación (16) de la línea germinal.
Las MCL no son patognomónicas de la enfermedad. Se calcula que hasta el 20% de los niños pueden presentar una MCL aislada, el 4% tienen 2 y menos del 1% de la población sana tiene más de 3, por lo que la anamnesis clínica y la exploración física deben ser particularmente rigurosas en este último caso. Lo primero que debemos valorar es si nos encontramos frente a una auténtica MCL, diferenciándola de otras lesiones pigmentadas como los nevus hipercrómicos (que pueden ser múltiples, pero tienen un borde mucho más irregular, Fig. 8), los mosaicismos pigmentarios, los nevus melanocíticos congénitos, los nevus spilus, la urticaria pigmentosa macular o la hiperpigmentación postinflamatoria.
Fig 7. Manchas Café con Leche
Fig 8. Nevus hipercrómico
El 99,3 % de nuestros pacientes (IC 95%: 97,3-99,9%), presentaron MCL.
Hemos evaluado a cada uno de nuestros pacientes y pudimos observar la preponderancia de manchas, nódulos o pecas. Podemos describir 4 formas de presentación dermatológica (Fig. 9) de la NF1 en nuestros pacientes:
a) Forma macular (MCL y pocos nódulos dérmicos).
b) Forma nodular (predominio de nódulos y pocas MCL).
c) Forma pecosa.
d) Forma mixta.
Fig. 9. Formas de presentación dermatológica en la NF1 en nuestra serie
Diagnóstico diferencial de la NF1
Debemos descartar otras enfermedades en las cuales podemos encontrar manchas café con leche en el examen físico. Enumeramos estas entidades a continuación:
