Toxikologie für alle E-Book

Helmut Greim

• Herausgeber: Wiley-VCH GmbH
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 447

Veröffentlichungsjahr: 2022

Beschreibung

Was man über Giftstoffe, deren Wirkung und Bewertung wissen muss: Zwei erfahrene Toxikologen erklären allgemeinverständlich, wann ein Stoff zum Schadstoff wird.
Der Schwerpunkt liegt dabei auf den allgemeinen Grundlagen einer toxikologischen Untersuchung und Bewertung von Schadstoffen, sowie den daraus abgeleiteten Handlungsempfehlungen. Anhand bekannter Beispiele aus den letzten Jahren, u. a. des Unkrautvernichters Glyphosat oder des Insektizids Fipronil, die beide in Nahrungsmitteln nachgewiesen wurden, wird erläutert, wie konkrete Gesundheitsgefährdungen anhand toxikologischer Daten und Verfahren ermittelt und welche Maßnahmen zum Schutz der Gesundheit daraus abgeleitet werden. Die Anwendung der toxikologischen Verfahren für die Bewertung von Gesundheitsrisiken wird anhand von Beispielen aus dem Alltag anschaulich dargestellt, von Lebensmitteln über Kosmetika bis hin zu Arzneimitteln und Alltagsprodukten.
Ein kompakter, aber fundierter Einstieg in ein wichtiges und oft kontrovers diskutiertes Thema - für alle, die Toxine und deren Wirkungen auf Mensch und Umwelt verstehen wollen.

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

Cover

Titelseite

Impressum

Vorwort

Teil A: Allgemeiner Teil

1 Toxische Wirkungen (gefährliche Stoffeigenschaften)

1.1 Akute Toxizität, subchronische und chronische Toxizität

1.2 Haut- und Schleimhautreizung und Fototoxizität

1.3 Sensibilisierung und Fotosensibilisierung

1.4 Genotoxizität (in vitro und in vivo)

1.5 Kanzerogenität

1.6 Reproduktionstoxizität

2 Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung und mögliche Umformungen im Stoffwechsel

3 Dosis und Dosis-Wirkungs-Beziehung

4 Konzentrationen in Luft, Wasser oder Nahrungsmitteln

5 Äußere und innere Exposition

6 Empfindlichkeit der exponierten Personen

6.1 Sind Kinder besonders empfindlich?

6.2 Umwelttoxikologische Relevanz genetischer Unterschiede

6.3 Toxikologisch relevante Polymorphismen bei hoher Exposition

7 Bestimmung des Risikos

8 Bewertung von Gemischen (Kombinationswirkungen)

9 Festsetzung von Grenzwerten und Ableitung von Vorsorgemaßnahmen

10 Praktische Bedeutung der Grenzwerte

11 Die Bedeutung standardisierter Testverfahren

12 Voraussetzungen zur Aufrechterhaltung der Körperfunktionen

12.1 Intermediärstoffwechsel

12.2 Vitamine

12.3 Mineralstoffe

12.4 Spurenelemente

13 Biotransformation von Fremdstoffen

13.1 Phase-I-Enzyme

13.2 Cytochrom-P450-Monooxygenasen (CYPs)

13.3 Flavinabhängigen Monooxygenasen (FMOs)

13.4 Esterasen und Amidasen

13.5 Zusammenwirken verschiedener Enzyme

13.6 Reduktive Metabolisierung

13.7 Epoxidhydrolasen

13.8 Phase-II-Enzyme

13.9 Glucuronidierung

13.10 Sulfatierung

13.11 Kopplung an Aminosäuren

13.12 Acetyltransferasen

13.13 Glutathion-S-Transferasen

13.14 Methyltransferasen

13.15 Faktoren, welche die Biotransformation von Fremdstoffen beeinflussen

13.16 Genetisch bedingte Unterschiede der Enzymaktivitäten (Polymorphismen)

13.17 CYP-Polymorphismen

13.18 Acetyltransferase (NAT)-Polymorphismen

13.19 Glutathion-S-Transferase (GST)-Polymorphismen

Teil B: Organe und Organsysteme

14 Magen-Darm-Trakt

14.1 Einleitung

14.2 Struktur und Funktion

14.3 Die Rolle der Darmbakterien

14.4 Reparatur von Oberflächenschäden

14.5 Aufnahme von Fremdstoffen in den Körper (Resorption)

14.6 Stoffwechsel (Metabolisierung) von Fremdstoffen

14.7 Enterohepatischer Kreislauf von Fremdstoffen

14.8 Toxikologie

14.9 Funktionsstörungen

14.10 Schädigungen der Darmzellen

14.11 Immunreaktionen

14.12 Krebs

15 Respirationstrakt (obere Atemwege und Lunge)

15.1 Einleitung

15.2 Struktur und Funktion

15.3 Toxikologie

15.4 Partikel

15.5 Gase

15.6 Indirekte Toxizität

15.7 Respiratorische Allergien und Asthma

15.8 Lungenkrebs

16 Haut

16.1 Einleitung

16.2 Bau und Funktion

16.3 Resorption

16.4 Metabolismus

16.5 Toxikologie

16.6 Reizung und Verätzung

16.7 Kontaktdermatitis und unerwünschte Arzneimittelreaktion der Haut

16.8 Fototoxizität

16.9 Haarverlust

16.10 Talgdrüsenstörungen

16.11 Pigmentstörungen

16.12 Hauttumoren

17 Leber

17.1 Einleitung

17.2 Struktur und Funktion

17.3 Gallebildung

17.4 Stoffwechsel von Fremdstoffen und endogenen Substanzen

17.5 Regeneration

17.6 Toxikologie

17.7 Fibrose

17.8 Zirrhose

17.9 Cholestase

17.10 Porphyrie

17.11 Beispiele hepato(leber)toxischer Substanzen

17.12 Lebertumoren

17.13 Mythen zur Leber

18 Niere und ableitende Harnwege

18.1 Einleitung

18.2 Bau und Funktion

18.3 Toxikologie

18.4 Beispiele für nephrotoxische Substanzen

18.5 Tumoren der Niere

18.6 Ableitende Harnwege

18.7 Tumoren der Blase

19 Zentrales und peripheres Nervensystem

19.1 Einleitung

19.2 Bau und Funktion

19.3 Die Nervenzelle (Neuron)

19.4 Toxikologie

19.5 Störungen der Transmitterfunktion

19.6 Neuropathien

19.7 Axopathien

19.8 Myelinopathien

20 Reproduktionsorgane

20.1 Einleitung

20.2 Struktur und Funktion

20.3 Toxikologie

21 Blut und Knochenmark

21.1 Einleitung

21.2 Bau und Funktion

21.3 Bildung der Blutzellen (Hämatopoese)

21.4 Erythrozyten

21.5 Hämoglobin

21.6 Leukozyten

21.7 Thrombozyten

21.8 Toxikologie des Knochenmarks

21.9 Aplastische Anämien

21.10 Leukämien

21.11 Toxikologie der im Blut zirkulierenden Zellen

21.12 Störungen der Sauerstoffbindung des Hämoglobins

22 Das Immunsystem

22.1 Einleitung

22.2 Zellen und Funktion des Immunsystems

22.3 Sensibilisierung und Allergie

22.4 Impfungen

22.5 Nahrungsmittelallergien

22.6 Duftstoffe

22.7 Klärung der Ursache für allergische Reaktion

23 Herz und Kreislauf

23.1 Einleitung

23.2 Bau und Funktion

23.3 Koronargefäße

23.4 Der große und kleine Kreislauf

23.5 Schädigungen des Myokards

23.6 Schädigungen der Erregungsbildung und -leitung

23.7 Schädigungen der Koronararterien und der Gefäße des Kreislaufs

23.8 Toxische Schäden der Blutgefäße

23.9 Andere Mechanismen der Toxizität

24 Endokrines System

24.1 Einleitung

24.2 Schilddrüse

24.3 Toxikologie

24.4 Sexualhormone

24.5 Toxikologie

Teil C: Spezieller Teil

25 Wo finden sich fundierte Bewertungen und Risikoabschätzungen

26 Trotz gefährlicher Stoffeigenschaften geduldete Substanzen

26.1 Acrylamid in Pommes frites

26.2 Chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane (PCDD/PCDF) in Lebensmitteln

26.3 Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, heterozyklische aromatische Amine und Nitrosamine beim Grillen

26.4 Natürliche Mutagene und Kanzerogene in Tees und Kräutern

26.5 Allergene in Kosmetika

26.6 Nitrat in Trinkwasser und Nahrungsmitteln

27 Kontrovers diskutierte Expositionen

27.1 Glyphosat

27.2 Dieselmotorabgase

27.3 Nahrungsergänzungsmittel

27.4 Tätowierungen (Tattoos)

28 Akute Intoxikationen bei hoher Exposition

29 Langzeitbelastungen bei niedriger Exposition: an einzelnen Beispielen dargestellte Vorgehensweise bei der gesundheitlichen Bewertung

29.1 Aluminium in Lebensmitteln, Verpackungsmaterial, Kochgeschirr und Kosmetika

29.2 Atrazin im Trinkwasser

29.3 Benzol in Getränken

29.4 Chlorat und Perchlorat in Lebensmitteln

29.5 Cumarin in Zimt

29.6 Diethylenglykol im Wein

29.7 Fipronil in Hühnereiern

29.8 Mikroplastik in Nahrungsmitteln

29.9 Mineralöl in Verpackungsmaterial und in Kosmetika

29.10 Perfluoroctansäure (PFOA) und Perfluoroctansulfonsäure (PFOS) in Lebensmitteln, Trinkwasser und Muttermilch

29.11 Pflanzenschutzmittelrückstände in Lebensmitteln

29.12 Vitamin C als Zusatzstoff in Lebensmitteln

29.13 Schwermetalle

29.14 Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) im Hausstaub

29.15 Substanzen in der Atemluft

30 Sind Alternativen besser?

Abkürzungen, die in der Toxikologie verwendet werden (Auswahl)

Glossar wichtiger toxikologischer Begriffe

Weiterführende Literatur

Stichwortverzeichnis

Endbenutzer-Lizenzvereinbarung

Tabellenverzeichnis

Kapitel 13

Tab. 13.1 Die wichtigsten Enzyme der Phase-I- und Phase-II-Metabolisierung.

Kapitel 14

Tab. 14.1 Toxische Schäden im Magen-Darm-Trakt (siehe Kapitel Gastrointestinaltr...

Kapitel 23

Tab. 23.1 Bedarf der größeren Organe an arteriellem Blut (ml/min).

Kapitel 25

Tab. 25.1 Liste von Institutionen, bei denen man Bewertungen von Einzelstoffen a...

Kapitel 29

Tab. 29.1 Institutionen, bei denen man Informationen über Lebensmittel-Verzehrsm...

Tab. 29.2 Ursachen für Schadstoffe in Innenräumen

Abbildungsverzeichnis

Kapitel 2

Abb. 2.1 Vereinfachte Darstellung für Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von ...

Kapitel 3

Abb. 3.1 S-förmiger Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve. Wichtige Informationen sin...

Kapitel 6

Abb. 6.1 Schematische Darstellung der Bedeutung unterschiedlicher Phänotypen ein...

Kapitel 12

Abb. 12.1 Schematische Darstellung des Intermediärstoffwechsels, durch den mit d...

Abb. 12.2 Biosynthese der aktivierten Glucuronsäure aus Glucose durch das energi...

Kapitel 13

Abb. 13.1 Metabolisierung von Benzol zu Phenol durch Einfügen einer Hydroxylgrup...

Kapitel 14

Abb. 14.1 Aufbau der gastrointestinalen Barriere. Schematische Darstellung des A...

Kapitel 15

Abb. 15.1 Schematische Darstellung des terminalen Bereiches der Lunge (terminale...

Kapitel 16

Abb. 16.1 Halbschematische Darstellung eines Querschnittes durch die Haut (aus K...

Kapitel 17

Abb. 17.1 (a) Mikrostruktur der Leber. Das Schema zeigt ein Leberläppchen, die k...

Kapitel 18

Abb. 18.1 Bau und Funktion eines Nephrons: (1) Bowman’sche Kapsel; (2) Glomerulu...

Kapitel 19

Abb. 19.1 Schematische Darstellung einer chemischen Synapse als Kommunikationspr...

Abb. 19.2 Aufbau und Überträgersubstanzen des vegetativen Nervensystems (nach Va...

Kapitel 20

Abb. 20.1 Der Reproduktionszyklus. Gameten: männliche und weibliche Keimzellen (...

Kapitel 21

Abb. 21.1 Modell der Hämatopoese: Die multipotente und sich durch Mitosevermehre...

Kapitel 23

Abb. 23.1 Schema des Blutkreislaufs. Die Pfeile beschreiben die Richtung des Blu...

Kapitel 24

Abb. 24.1 Übersicht über die Bestandteile und Einflussfaktoren in einem endokrin...

Kapitel 26

Abb. 26.1 Polychlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane (PCDD/PCDF) (aus Kapit...

Abb. 26.2 Einige wichtige polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe.

Abb. 26.3 Bildung von Nitrosamin. Das saure Milieu des Magens katalysiert die Bi...

Orientierungspunkte

Cover

Inhaltsverzeichnis

Titelseite

Impressum

Vorwort

1 Toxische Wirkungen (gefährliche Stoffeigenschaften)

Abkürzungen, die in der Toxikologie verwendet werden (Auswahl)

Glossar wichtiger toxikologischer Begriffe

Weiterführende Literatur

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Endbenutzer-Lizenzvereinbarung

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Toxikologie für alle

Wann ist ein Stoff gefährlich?

Helmut Greim

und

Heidrun Greim

Autoren

Prof. Dr. Helmut Greim

Technische Universität München [email protected]

Dr. Heidrun Greim

Eurotoxis

[email protected]

Titelbild

Unter Verwendung des Fotos #1829404940 von Shutterstock.

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Umschlaggestaltung Grafik-Design Schulz, Fußgönheim

Satz le-tex publishing services GmbH, Leipzig

Druck und Bindung

Print ISBN 978-3-527-34751-3ePDF ISBN 978-3-527-82652-0ePub ISBN 978-3-527-82651-3

Gedruckt auf säurefreiem Papier

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Vorwort

Wir werden immer wieder über die öffentlichen Medien, aber auch von Bundesbehörden wie dem Umweltbundesamt (UBA) oder dem Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) mit Informationen konfrontiert, dass in der Atemluft, in Nahrungsmitteln, Getränken oder im Trinkwasser bestimmte Chemikalien nachgewiesen worden sind. Damit geht man davon aus, dass ein gesundheitliches Problem vorliegt, oder es wird der Hinweis, dass die gefundenen Konzentrationen nicht gesundheitsgefährlich sind, als Verharmlosung empfunden. Wer allerdings mit den Grundprinzipien der Toxikologie vertraut ist, fragt nach der Menge bzw. der Konzentration der Chemikalie in der Luft, in dem Nahrungsmittel oder in dem Getränk, vergleicht dies mit gültigen Grenzwerten oder aus Tierversuchen abgeleiteten unwirksamen Konzentrationen und kann daraus abschätzen, ob tatsächlich eine Gesundheitsgefährdung vorliegt.

Das wichtigste Grundprinzip der Toxikologie ist, dass nicht allein das Vorhandensein einer Chemikalie eine Gefahr für die Gesundheit darstellt; vielmehr hängt es von der Konzentration ab, ob die gefundene Menge im fraglichen Produkt, in der Atemluft oder im Trinkwasser gesundheitsgefährlich ist. Dieser Grundsatz ist jedem Toxikologen gegenwärtig, in allen Lehrbüchern ausführlich dargestellt, sodass die Situation leicht anhand dieser Informationen eingeschätzt werden kann.

Da die Empfindlichkeit der üblichen Messverfahren heute so groß ist, dass fast jede beliebige Chemikalie überall nachgewiesen werden kann, ist es umso wichtiger, dass man die gesundheitliche Relevanz der nachgewiesenen Menge beurteilen kann. Dies ist auch für den Nichtfachmann relativ einfach, wenn er die Grundprinzipien der Toxikologie und damit einer gesundheitlichen Bewertung kennt.

Angemerkt sei, dass eine solche Bewertung nicht dazu dient, Substanzen, die für eine bestimmte Verwendung nicht vorgesehen oder zugelassen sind, dann aber doch nachgewiesen werden, zu entlasten. Dies gilt genauso für Berichte über Substanzen in Nahrungsmitteln, die die vorgegebenen Grenzwerte überschreiten. Für solche Fälle soll jedoch beschrieben werden, wie die Gesundheitsgefährlichkeit zu bewerten ist, ohne das Vorkommen der Substanzen oder die Überschreitung von Grenzwerten dadurch gutzuheißen.

Ein in der Öffentlichkeit breit diskutiertes Beispiel ist das Fipronil, das in Legehennenbetrieben verbotenerweise zur Bekämpfung von Parasiten eingesetzt worden war, dadurch von den Hühnern unter anderem mit dem Futter aufgenommen wurde und damit in die Eier gelangt war. Das BfR hatte darauf hingewiesen, dass die Verwendung illegal, die gefundenen Fipronilkonzentrationen in den Eiern aber nicht gesundheitsgefährlich seien. Dennoch wurden Millionen von Eiern vernichtet, was eigentlich ein Widerspruch ist.

Wir nennen das Buch bewusst Toxikologie für alle. Wann ist ein Stoff gefährlich?, denn es gibt großvolumige Lehrbücher, die für Mediziner und Naturwissenschaftler in der Forschung und Lehre oder in der Industrie, aber auch in Behörden gedacht sind und damit für einen Nichtfachmann in Anbetracht der Fülle an Informationen schwer zu verstehen sind. In diesem Buch werden daher die Grundprinzipien der Toxikologie nachvollziehbar dargestellt, damit man auch als Laie abschätzen kann, ob eine mögliche Gesundheitsgefährdung vorliegt.

Nach einem allgemeinen Teil, der die Grundprinzipien der Toxikologie erläutert, werden im speziellen Teil Beispiele für die Bewertung akuter und chronischer Einwirkungen von Chemikalien dargestellt und schließlich einige Beispiele für in der Öffentlichkeit kritisch diskutierte und damit als „umstritten” bezeichnete Problemfälle wie Glyphosat oder Dieselmotorabgase erläutert. Wir benutzen in diesem Buch die Bezeichnung Substanzen, was nicht nur synthetisch hergestellte Chemikalien, sondern auch Verbrennungsprodukte wie Dioxine und natürliche Chemikalien wie Pflanzeninhaltsstoffe beinhaltet.

Die von den Fachleuten verwendeten Begriffe werden soweit möglich durch die in der Umgangssprache verwendeten Bezeichnungen ersetzt und sind auch im Glossar erläutert. Begriffe, die immer wieder vorkommen, werden jedoch hier zum besseren Verständnis erklärt.

Substanz: Sammelbegriff für körpereigene (endogene) Chemikalien und Fremdstoffe.

Chemikalie: natürlich vorkommende oder synthetisch hergestellte Substanz (teilweise identisch, z. B. Ascorbinsäure oder Vanillin).

Fremdstoff: Sammelbegriff für natürliche oder vom Menschen hergestellte Chemikalien/Substanzen, die natürlicherweise nicht im Körper vorkommen.

Metabolismus, Stoffwechsel: die enzymatische Veränderung einer Substanz im Körper.

Biotransformation: zumeist für den Metabolismus von Fremdstoffen verwendet.

Zur besseren Lesbarkeit wird anstelle von Sternchen, Großbuchstaben im Wortinnern oder bei männlichen und weiblichen Personengruppen wie Verbraucher/Verbraucherin, Mediziner/Medizinerin, Arbeiter/Arbeiterin stets nur die grammatikalische männliche Form angegeben.

Die Teile A und B beruhen auf dem Lehrbuch ,,Das Toxikologiebuch” von H. Greim, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH, 2017. Die Bewertungsbeispiele im Teil C stützen sich in großem Umfang auf die Publikationen des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR), siehe https://www.bfr.bund.de/de/start.html.

München, im August 2021

Helmut Greim, Heidrun Greim

Teil AAllgemeiner Teil

Einleitung

Die Toxikologie befasst sich mit den Wirkungen von Chemikalien in Luft, Boden, Nahrungsmitteln und Wasser auf den Menschen. Die wichtigste Aufgabe hierbei ist die Bewertung, inwieweit die häufig relativ niedrigen Mengen, denen die Bevölkerung ausgesetzt ist und das meist über einen längeren Zeitraum, mit einer Gefährdung der Gesundheit verbunden ist, auch unter Berücksichtigung eines möglichen Zusammenwirkens verschiedener Stoffe.

Zur Vermeidung gesundheitlicher Schäden werden Grenzwerte festgelegt sowie Minimierungsmaßnahmen für die Belastung von Luft, Boden, Grund- und Trinkwasser sowie Nahrungsmitteln entwickelt. Beispielhaft sind die Emissionsbegrenzungen von Anlagen zur Verbrennung von Hausmüll oder Sondermüll, Abgasen aus Verbrennungsmotoren oder die Regulierung von Rückständen von Pflanzenschutzmitteln in Nahrungsmitteln. Wenn in den öffentlichen Medien von Bundesbehörden wie dem Umweltbundesamt oder dem Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) berichtet wird, dass in bestimmten Nahrungsmitteln, Getränken oder Trinkwasser Chemikalien nachgewiesen worden sind, wird zumeist auch mitgeteilt, welche Konzentrationen vorliegen und ob damit eine Gefährdung der Gesundheit verbunden ist.

Da die Empfindlichkeit der üblichen Messverfahren heute so groß ist, dass man praktisch jede beliebige Chemikalie überall nachweisen kann, ist es umso wichtiger zu verstehen, anhand welcher Kriterien eine mögliche Gesundheitsgefährlichkeit der nachgewiesenen Menge beurteilt wird. Dabei gilt nach wie vor das von Paracelsus (1493–1541) formulierte Grundprinzip aller toxikologischen Bewertungen:

,,Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist“ (lat. Sola dosis facit venenum: Nur die Dosis macht das Gift).

Dieser Satz von Paracelsus aus dem 16. Jahrhundert beinhaltet das wichtigste Grundprinzip in der Toxikologie. Er besagt, dass Wirkungen und ihre Intensität abhängig von der Dosis sind, und dass mit toxischen Wirkungen nur dann zu rechnen ist, wenn die Chemikalien oder ihre Umsetzungsprodukte im Körper in ausreichender Menge und über einen ausreichenden Zeitraum in den für die Toxizität empfindlichen Zielorganen vorliegen. So ist ein Tropfen Bier sicherlich ohne Wirkung, während nach einem Liter durchaus mit einer Wirkung zu rechnen ist. Um dies beurteilen zu können, müssen die folgenden Informationen vorliegen:

• die toxischen Wirkungen und die zugrunde liegenden Mechanismen (gefährliche Stoffeigenschaften, engl. hazard identification),

• der Expositionsweg, über den die Chemikalie in den Körper gelangt,

• die Toxikokinetik, d. h. die Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung und mögliche Umformungen im Stoffwechsel,

• die Dosis-Wirkungs-Beziehung,

• die Konzentrationen in Luft, Wasser, Nahrungsmitteln, Gebrauchsgegenständen,

• die Empfindlichkeit der exponierten Personen.

Daraus werden die folgenden Daten ermittelt, um die Gefährdung der Bevölkerung oder einzelner Personen zu bestimmen (Ermittlung des Risikos) und Vorsorgemaßnahmen wie die Festsetzung von Grenzwerten zu erarbeiten. Dazu sind erforderlich:

• Dosis-Wirkungs-Beziehung mit der Information, bei welcher Expositionshöhe die Wirkungen auftreten bzw. nicht vorhanden sind.

• Expositionsabschätzung, d. h. Konzentration des Stoffes in den Expositionswegen wie Luft, Trinkwasser oder Nahrungsmitteln (äußere Exposition) und die dadurch aufgenommene Menge einer Chemikalie (innere Exposition), die durch Nachweis ihrer Konzentrationen im Blut oder Urin weiter abgesichert werden kann.

• Risikobeschreibung, bei der die Informationen über die gefährlichen Stoffeigenschaften, die Dosis-Wirkungs-Beziehung und die Expositionshöhe in Beziehung gesetzt werden, auch unter Berücksichtigung empfindlicher Personengruppen (engl. risk assessment).

• Ableitung von Vorsorgemaßnahmen wie Festsetzung von Grenzwerten.

Die genannten Punkte werden im Folgenden näher erläutert. In Teil C, Tab. 25.1 sind die wichtigsten Institutionen aufgelistet, die sich mit der Bewertung von Chemikalien befassen, toxikologische Informationen zusammengestellt und veröffentlicht haben, die damit allgemein verfügbar sind.

1Toxische Wirkungen (gefährliche Stoffeigenschaften)

Abhängig von Reaktivität, Löslichkeit, Verweildauer im Körper und Ausscheidung können Chemikalien oder ihre Metaboliten (Abbauprodukte im Organismus) eine Vielzahl toxischer Wirkungen auslösen. Lokale Wirkungen wie Haut- oder Schleimhautreizung sind zu erwarten, wenn eine reizende Substanz, z. B. eine Säure, mit der Haut oder der Schleimhaut des Auges, des Magen-Darm-Traktes oder der Atemwege in Kontakt kommt. Viele Stoffe wirken jedoch systemisch, das bedeutet, erst nach der Aufnahme in den Organismus (Resorption), wenn sie aus dem Magen-Darm-Trakt, aus der Atemluft oder durch die Haut in den Körper gelangen, sich im Körper verteilen und damit das Zielorgan der toxischen Wirkung erreichen.

Unabhängig von der Anwendung oder dem Vorkommen eines Stoffes sind für die Ermittlung der gefährlichen Stoffeigenschaften (engl. hazard) möglichst viele der aufgelisteten Informationen aus Erfahrungen beim Menschen, aus Tierversuchen oder aus In-vitro-Daten (Untersuchungen im Reagenzglas) erforderlich. Diese sind:

akute, subchronische und chronische Toxizität, also Toxizität nach ein- oder mehrmaliger Exposition,

Haut- und Schleimhautreizung und Fototoxizität,

Sensibilisierung und Fotosensibilisierung,

Genotoxizität (in vitro und in vivo),

Kanzerogenität,

Reproduktionstoxizität,

Toxikokinetik: Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechslung und Ausscheidung,

Wirkungsmechanismen.

Für die meisten der dafür notwendigen Untersuchungen gibt es Empfehlungen für deren Durchführung, wie sie z. B. in den OECD-Guidelines festgelegt sind (siehe https://www.oecd.org/env/ehs/testing/oecdguidelinesforthetestingofchemicals.htm). Damit wird erreicht, dass die Studien die erforderliche Qualität haben und auch miteinander verglichen werden können.

In allen Fällen ist die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu ermitteln, um die Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurve, die Dosis ohne schädliche (adverse) Wirkung (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) und die niedrigste Dosis mit schädlicher (adverser) Wirkung (engl. lowest observed adverse effect level, LOAEL) zu bestimmen und natürlich auch die toxischen Wirkungen zu erfassen.

1.1 Akute Toxizität, subchronische und chronische Toxizität

Der Umfang der experimentellen Untersuchungen zur Toxizität einer Substanz richtet sich nach der vorgegebenen Fragestellung. Wenn es darauf ankommt, bei der Entwicklung von Chemikalien, z. B. von Arzneimitteln oder Pflanzenschutzmitteln, gefährliche und somit für die vorgesehene Verwendung unbrauchbare Substanzen zu identifizieren und von der Weiterentwicklung auszuschließen, sind wenige orientierende Versuche, wie die Bestimmung der akuten Toxizität oder die Überprüfung auf genotoxische Wirkungen, ausreichend. Dies trifft ebenso zu für die orientierende Überprüfung der Toxizität von Verunreinigungen, die bei einem Syntheseverfahren anfallen, oder wenn Prioritäten für weitergehende Untersuchungen mehrerer Chemikalien gesetzt werden sollen. In diesen Fällen ist es sinnvoll, sowohl die Untersuchungen der akuten Toxizität als auch der Genotoxizität an dafür geeigneten In-vitro-Testsystemen vorzunehmen.

Zur Ermittlung der akuten Toxizität werden die letale (tödliche) Dosis nach einmaliger oraler oder dermaler Applikation durch Verabreichung ansteigender Dosen bei einzelnen Tieren bestimmt. Die Tiere werden anschließend für ein bis zwei Wochen beobachtet, um sofortige oder verzögerte Wirkungen zu erfassen.

Die Ermittlung der sog. LD50, d. h. der Dosis, bei der die Hälfte der Versuchstiere sterben, dient einerseits dazu, die toxische Dosis einer Chemikalie und die dabei auftretenden Symptome zu ermitteln, andererseits einen Anhaltspunkt zu erhalten, bis zu welchem Dosisbereich Untersuchungen mit wiederholter Dosierung durchgeführt werden können.

Diese über unterschiedliche Zeiträume verlaufenden Untersuchungen werden zumeist an Ratten und Mäusen durchgeführt, je nach Fragestellung auch an Hunden oder Rhesusaffen. Dabei wird die zu untersuchende Substanz täglich im Futter, im Trinkwasser oder mit einer Schlundsonde appliziert, auf die Haut aufgetragen (dermal) oder über die Atemluft eingeatmet (Inhalationsversuch). Als Versuchsdauer üblich sind 28 Tage (subakut), 90 Tage (subchronisch) oder bei Untersuchungen auf mögliche krebserzeugende Wirkung (Kanzerogenitätsversuche) an Nagetieren zwei Jahre (chronisch) mit und ohne Nachbeobachtungszeit. Während des Versuches werden alle Veränderungen der Tiere dokumentiert, bei Versuchsende die Tiere getötet und alle Organe makroskopisch (d. h. mit dem bloßen Auge) und histopathologisch (d. h. mit dem Mikroskop) untersucht. Dazu kommen je nach Fragestellung biochemische und wirkungsmechanistische oder bestimmte Untersuchungen, wenn z. B. der Verdacht besteht, dass es zu toxischen Wirkungen auf das Nervensystem kommen kann.

Die Versuche werden so durchgeführt, dass neben einer Kontrollgruppe, die unter den gleichen Bedingungen wie die Versuchsgruppen gehalten wird und nur das Lösungsmittel oder Futter ohne Beimischung erhält, mindestens drei Gruppen mit mindestens je fünf Tieren mit der Testsubstanz in drei unterschiedlich hohen Dosierungen behandelt werden. Dabei soll die niedrigste Dosis ohne Wirkung bleiben und damit den NOAEL ergeben, die mittlere Dosis den LOAEL und die höchste Dosis die maximal tolerierte Dosis (engl. maximal tolerated dose, MTD). Diese Dosis soll bei den Versuchstieren am Versuchsende leichte toxische Wirkungen zeigen, z. B. eine Verminderung des Körpergewichts um 10% im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Die MTD soll zeigen, dass ausreichend hoch dosiert worden ist und die verwendeten Versuchstiere geeignet sind, eine toxische Wirkung nachzuweisen. Das Problem mit der MTD ist jedoch, dass es sich häufig um eine so hohe Dosierung handelt, die weit über der möglichen Exposition des Menschen liegt. Sie kann zur Sättigung von Enzymen und damit zu Störungen der Entgiftung oder der DNA-Reparatur (bei Stoffen, die auf das Erbmaterial der Zelle wirken) führen, die bei niedrigerer Exposition nicht gegeben sind. Daher ist die Prüfung, ob die bei der MTD auftretenden Befunde für den Menschen eine Bedeutung haben, eine besondere Herausforderung.

Die Versuche werden zumeist von zertifizierten Untersuchungslabors durchgeführt und müssen den international vorgeschriebenen Versuchsbedingungen z. B. den OECD-Prüfrichtlinien (OECD-Guidelines) entsprechen.

1.2 Haut- und Schleimhautreizung und Fototoxizität

Diese Studien, die zumeist an Kaninchen durchgeführt werden, erfassen haut-, augen- und schleimhautreizende einschließlich nekrotische (zelltötende) Wirkungen. Sie werden jedoch zunehmend durch Alternativverfahren ohne Tierversuche ersetzt. Tests auf Fototoxizität werden durchgeführt, wenn die Substanz UV-Licht im Bereich von 290 bis 400 nm (Nanometer) absorbiert. Auch für diese Tests sind Alternativverfahren ausgearbeitet und im Hinblick auf ihre Verlässlichkeit überprüft worden.

1.3 Sensibilisierung und Fotosensibilisierung

Diese Untersuchungen werden an Meerschweinchen (Bühler- und Maximierungstest) oder an Mäusen mit dem local lymph node assay (LLNA) durchgeführt, indem mehrere Injektionen einer Substanz in das Ohr von Mäusen vorgenommen werden. Der Nachteil des LLNA ist, dass er für die Abschätzung der Stärke einer sensibilisierenden Eigenschaft für den Menschen nur bedingt geeignet ist. Er wird aber als Nachweis einer sensibilisierenden Eigenschaft einer Substanz akzeptiert und kann zum Vergleich der Wirkungsstärken der verschiedenen getesteten Substanzen herangezogen werden. Aufgrund dieser Einschränkungen wird für die endgültige Klärung einer sensibilisierenden Wirkung in der Regel ein Patch-Test beim Menschen durchgeführt. Zunehmend werden auch Verfahren zum Nachweis von Antikörpern gegen die sensibilisierende Substanz eingesetzt.

Fotosensibilisierung wird geprüft, indem wie bei der Prüfung auf Fototoxizität die Haut mit UV-Licht bestrahlt wird.

1.4 Genotoxizität (in vitro und in vivo)

Zur Prüfung auf Genotoxizität werden zunächst in vitro, d. h. im Reagenzglas, ein Mutationstest an Bakterien (zumeist Salmonellen) und ein Zytogenetiktest an Zellen von Säugetieren durchgeführt. Die Mutationstests geben Aufschluss über eine direkte Reaktion bzw. Veränderung an der Erbsubstanz der Zelle (DNA). Die Zytogenetiktests wie der Mikronukleustest erlauben Hinweise auf aneugene und klastogene Wirkungen, also Wirkungen auf die Chromosomen. Ergeben die Tests an Bakterien und Säugetierzellen keine Hinweise auf eine Wirkung (sind negativ) und liegen aufgrund der chemischen Struktur der jeweiligen Substanz keine Hinweise auf Genotoxizität vor, kann davon ausgegangen werden, dass die Substanz nicht genotoxisch ist. Das ist insofern von großer Bedeutung, weil für nicht genotoxische Substanzen Grenzwerte abgeleitet werden können, die eine Gesundheitsgefährdung ausschließen. Bei positiven Tests in vitro und in Zweifelsfällen werden die Ergebnisse durch entsprechende Versuche an Tieren (in vivo) überprüft.

Das Verbot, Tierversuche mit Inhaltsstoffen von Kosmetika durchzuführen, ist daher problematisch, da diese für die Klärung einer möglichen Genotoxizität erforderlichen Untersuchungen nicht mehr erlaubt sind.

1.5 Kanzerogenität

Das Studiendesign der Kanzerogenitätstests entspricht dem der chronischen Studien mit einer Kontroll- und drei Dosisgruppen, aber mit je 50 männlichen und weiblichen Tieren, zumeist Ratten oder Mäuse, pro Dosis, wobei wiederum die niedrigste Dosis ohne Wirkung bleiben und damit den NOAEL ergeben soll, die mittlere Dosis den LOAEL und die höchste Dosis die maximal tolerierte Dosis (MTD) mit leichten toxischen Effekten. Für weitergehende Untersuchungen, z. B. zur Klärung des Wirkmechanismus, werden zusätzliche Tiere eingesetzt, die innerhalb der Versuchsdauer von zwei Jahren für zusätzliche Untersuchungen auf biochemische Veränderungen oder für spezielle Fragestellungen, z. B. ob die Substanz selbst oder ihre Metaboliten die Wirkung verursachen, verwendet werden. Sinnvoll ist es, Tierstämme einzusetzen, für die sog. historische Kontrolldaten aus früheren Versuchen vorliegen, weil die Tumorinzidenzen der Kontrolltiere je nach Stamm sehr unterschiedlich sein können. Dies ist dann von Vorteil, wenn die Daten der Kontrollgruppe des spezifischen Versuchs höher oder niedriger als erwartet sind, weil dann ein zusätzlicher Vergleich mit den historischen Kontrolldaten hilfreich sein kann. Da es generell schwierig ist, aus den sog. Dosis-Findungs-Studien, d. h. Studien bis zu 90 Tagen, die MTD für die Zweijahresstudie abzuschätzen, kann es bei der höchsten Dosierung zu erheblichen toxischen Organschäden und vorzeitigem Tod der Tiere oder aber auch zum Ausbleiben jeglicher Wirkung kommen. Wenn die Tumoren nur bei hoher Dosierung, die zu starker Toxizität führen, auftreten, ist zu diskutieren, ob die Ergebnisse für den Menschen eine Bedeutung haben, z. B. wenn die bei der MTD verwendete Dosis sehr weit über einer möglichen Exposition des Menschen liegt.

1.6 Reproduktionstoxizität

Diese Untersuchungen sollen die Wirkung der Testsubstanz auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit (Fertilität) und die prä- und postnatale Entwicklung der Nachkommen und während der Stillzeit prüfen. Da die erforderlichen Tierzahlen für Ein- oder Mehrgenerationsstudien, das sind Untersuchungen, in denen eine oder mehrere Generationen an Nachkommen auf die Wirkungen von Chemikalien untersucht werden, sehr hoch sind, wird zunehmend versucht, die erforderlichen Daten anhand von sog. Screening-Tests wie dem Test entsprechend der OECD-Prüfrichtlinie 421 zu erarbeiten oder sie mit Tests zur Ermittlung der chronischen Toxizität zu verbinden.

Screening-Tests haben den Vorteil, dass sie schneller und mit einer geringeren Anzahl an Tieren Ergebnisse liefern und Stoffe, die die Reproduktion schädigen, erkannt und nur in Zweifelsfällen eingehendere Untersuchungen durchgeführt werden.

So wird beim Test nach OECD-Guideline 421 die Fertilität bei männlichen und weiblichen Tieren erfasst sowie Wirkungen, die während der Tragzeit bei den Würfen auftreten. Der Test nach OECD-Guideline 422 umfasst Untersuchungen zur Fertilität und fötalen Entwicklung im Rahmen eines üblichen 28-Tage-Versuchs.

2Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung und mögliche Umformungen im Stoffwechsel

Chemikalien können durch Hautkontakt (dermal), Inhalation mit der Atemluft (inhalativ) oder über Nahrung und Trinkwasser (oral) in den Organismus gelangen. Nach ihrer Aufnahme in den Körper (Resorption), können sie sich im Organismus verteilen, metabolisiert (Umbau zu wasserlöslichen und damit über die Nieren, Galle oder Lunge ausscheidbaren oder toxischen Folgeprodukten) und wieder ausgeschieden werden (engl. absorption, distribution, metabolism and excretion, ADME). Dieses als Toxikokinetik bezeichnetes Verhalten einer Substanz ist für die Interpretation der Versuchstierdaten und ihrer Bedeutung für den Menschen besonders wichtig, da Unterschiede zwischen den verschiedenen Tierversuchsarten (Spezies) und dem Menschen in der Toxikokinetik vorliegen können und es damit zu unterschiedlichen, d. h. speziesabhängigen Wirkungen kommen kann. Wie die sehr vereinfachte Abb. 2.1 zeigt, kann eine Substanz über den Magen-Darm-Trakt, die Haut

Abb. 2.1 Vereinfachte Darstellung für Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Stoffen (aus Kapitel Einführung von H. Greim, in Das Toxikologiebuch, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH, 2017).

oder die Lunge aufgenommen werden, wobei der in einer bestimmten Zeit aufgenommene Anteil der Substanz, die Resorptionsrate, von der Wasserlöslichkeit, der Molekülgröße und der Stabilität der Substanz sowie der Expositionsdauer abhängt.

Nach oraler Exposition wird eine Substanz, wenn sie nicht schon von den Mikroorganismen im Darm oder in den Epithelzellen der Darmwand metabolisiert wird, aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und über die Pfortader zur Leber transportiert. Dort erfolgt je nach den strukturellen Eigenschaften im sog. First-Pass-Effekt durch sog. Phase-I- und Phase-II-Enzyme eine metabolische Aktivierung oder Inaktivierung. Phase-I-Enzyme reagieren in einem ersten Schritt mit den Substanzen und formen sie zu wasserlöslichen Verbindungen um. In einem zweiten Schritt werden diese durch Phase-II-Enzyme mit Glucuronsäure, Sulfat oder Glutathion verknüpft (konjugiert). Diese Reaktionen dienen eigentlich der Entgiftung und der Ausscheidung der Substanzen, wobei allerdings auch gefährlichere Stoffe als die Ausgangssubstanz gebildet werden können (metabolische Aktivierung oder Giftung). Größere Metaboliten wie Glucuronide mit einem Molekulargewicht von mehr als 500 können über die Gallenwege in den Darm gelangen, werden entweder ausgeschieden oder nach Spaltung des Glucuronids wieder resorbiert (enterohepatische Zirkulation). Aus der Leber treten die Substanzen oder ihre Metaboliten in das Blut über und verteilen sich über den großen Blutkreislauf im Organismus. Wasserlösliche Substanzen werden über die Nieren ausgeschieden, lipophile im Fett abgelagert oder in den Organen je nach Kapazität metabolisiert. Reaktive Metaboliten werden mit Organkomponenten reagieren.

Soweit bei der Aufnahme über die Lunge oder die Haut keine Metabolisierung stattfindet, gelangen inhalierte oder dermal aufgenommene Substanzen ohne den First-Pass-Effekt direkt in das Blut und werden über den Blutkreislauf verteilt, reagieren mit Organkomponenten und werden dabei je nach physiologischer Bedeutung der Interaktion inaktiviert oder aktiviert und lösen Toxizität aus. Wegen der hohen Perfusionsrate, d. h. der hohen Durchblutungsrate der Leber, gelangt ein Teil der inhalativ oder dermal aufgenommenen Substanzen in die Leber und wird dort metabolisiert.

3Dosis und Dosis-Wirkungs-Beziehung

Einsetzen und Intensität einer toxischen Wirkung sind abhängig von der Dosis, wie es schon von Paracelsus Anfang des 16. Jahrhunderts formuliert worden ist.

Die Dosis wird in der Toxikologie zumeist als Menge pro Kilogramm Körpergewicht und Tag angegeben. Man unterscheidet dabei die Menge, die zur Exposition kommt, von der tatsächlich vom Organismus aufgenommenen Menge. Je nach Expositionsweg kann Letztere sehr unterschiedlich sein, da sie von der Resorptionsrate abhängt. So wird in der Atemluft enthaltenes Cadmium zu etwa 50% aufgenommen, das in der Nahrung vorhandene zu weniger als 10%.

Ein weiterer mit der Dosis zusammenhängender Begriff ist die sog. target dose, d. h. die pro Zeiteinheit im kritischen Organ des exponierten Organismus vorhandene Menge eines Stoffes bzw. seiner toxischen Metaboliten.

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung beschreibt die Stärke der biologischen Wirkung eines Stoffes in Abhängigkeit von der Exposition. Dem Verlauf der Dosis-Wirkungs-Beziehung entsprechend treten bei sehr niedriger Dosis keine Wirkungen auf, von einer bestimmten Dosis ab beginnen die Wirkungen, die dann dosisabhängig zunehmen und schließlich einen Maximalwert erreichen. Dies bedeutet, dass unterhalb einer bestimmten Dosis keine toxischen Wirkungen auftreten und oberhalb der Maximaldosis die Wirkungen nicht mehr zunehmen. Die Dosis knapp unterhalb der Wirkungsschwelle wird als Dosis ohne erkennbare schädliche Wirkung (engl. no observable adverse effect level, NOAEL, bei Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt bzw. engl. no observable adverse effect concentration, NOAEC, bei Exposition des Atemtraktes) bezeichnet. Dieser für eine toxikologische Bewertung eines Stoffes sehr wichtige Wert wird im Tierversuch bestimmt oder aus Erfahrungen beim Menschen abgeleitet.

Ein weiteres Verfahren ist die Ableitung der Benchmark-Dosis (BMD). Im Gegensatz zum NOAEL oder der NOAEC, die ja nur eine Konzentration der Dosis-Wirkungs-Beziehung definieren, werden zur Berechnung einer BMD mittels statistischer Verfahren alle Werte der Dosis-Wirkungs-Beziehung von einer und – soweit vorhanden – auch von mehreren Untersuchungen berücksichtigt. Damit wird eine Konzentration ermittelt, die mit einer bestimmten (meist relativ geringen) Wirkung verbunden ist, z. B. die Erhöhung des Lebergewichts um 10%, eine 10%ige Erhöhung des Krebsrisikos oder ein 10%iger Abfall des Körpergewichtes. Im Falle der 10%igen Veränderung wird diese Dosis als BMD10 bezeichnet, bei 1 oder

Abb. 3.1 S-förmiger Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve. Wichtige Informationen sind die Steilheit der Kurve und der no observable adverse effect level (NOAEL) für die Ableitung eines Grenzwertes, wie weit eine zu bewertende Exposition von diesem Wert entfernt ist (aus Kapitel Einführung von H. Greim, in Das Toxikologiebuch, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH, 2017).

5%iger Veränderung entsprechend BMD01 bzw. BMD05. Um die Sicherheit der mathematischen Schätzung zu beschreiben, wird in der Regel ein Vertrauensbereich angegeben. Die untere Grenze dieses Vertrauensbereichs wird als BMDL (von engl. benchmark dose lower confidence limit oder lower bound) bezeichnet. Da eine Dosis-Wirkungs-Beziehung vorhanden sein muss, sind die Mindestvoraussetzungen für eine Berechnung der BMD mindestens zwei Dosierungen mit unterschiedlicher Wirkungsstärke. Ist diese Information nicht gegeben, kann bei krebserzeugender Wirkung die Ableitung der sog. TD25 empfohlen werden. TD25 bedeutet die Konzentration, bei der bei 25% der Versuchstiere Tumoren aufgetreten sind.

Der NOAEL/die NOAEC, die BMD oder die TD25 dienen als Ausgangspunkt (engl. point of departure, POD), um unter Verwendung von Sicherheitsfaktoren die tolerierbare Exposition der Allgemeinbevölkerung oder der Beschäftigten am Arbeitsplatz zu bestimmen.

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung kann unterschiedlich steil verlaufen, stellt sich aber immer in einer s-förmigen Kurve dar (Abb. 3.1). Je nach Steilheit der Kurve und dem Ausmaß der toxischen Wirkungen bei einer bestimmten Dosis kann eine Verdoppelung der Dosis unterschiedliche Folgen haben: Bei sehr flach verlaufenden Dosis-Wirkungs-Kurven kommt es bei einer Verdopplung der Dosis zu einer geringen Wirkungsverstärkung, bei einer steil verlaufenden Kurve kann sich die Wirkung mehr als verdoppeln. Auf der anderen Seite bedeutet das aber auch, dass keine Wirkung bei einer 100-fachen Dosiserhöhung zu erwarten ist, wenn die Exposition 1000-fach unter der Wirkungsschwelle liegt.

4Konzentrationen in Luft, Wasser oder Nahrungsmitteln

Chemikalien, natürliche wie Pflanzeninhaltsstoffe oder industriell hergestellte, sind in unterschiedlichen Konzentrationen in unserer Umwelt vorhanden. Ihr Nachweis ist oft nur eine Frage der Empfindlichkeit der Analytik. Grundvoraussetzung ist die Kenntnis der Konzentration in den verschiedenen Kompartimenten wie Nahrung oder Atemluft. Weiterhin sind Informationen zur Häufigkeit der Exposition und ihrer jeweiligen Dauer erforderlich. Am einfachsten ist eine Abschätzung der Exposition am Arbeitsplatz, wenn sowohl Expositionshöhe, Dauer (8 Stunden pro Tag, 40 Stunden pro Woche bei 40 Arbeitsjahren) und Expositionsweg (inhalativ und dermal) bekannt sind bzw. leicht ermittelt werden können. Schwieriger ist die Expositionsabschätzung für die Bevölkerung, mit ihren möglicherweise empfindlicheren Untergruppen wie Kindern oder Schwangeren, die oral über die Nahrung, dermal oder inhalativ in Innenräumen oder in der Außenluft und über unterschiedliche Zeiträume exponiert sein können. Zumeist liegen nur Informationen zur Konzentration der Substanzen in der Luft, in einzelnen Nahrungsmitteln oder im Trinkwasser vor, anhand derer dann die Exposition unter Berücksichtigung der eingeatmeten Mengen oder der Menge der aufgenommen verunreinigten Nahrungsmittel abgeschätzt werden muss.

Kinder sind wie Erwachsene über die Nahrung, Atemluft aber auch dermal exponiert. Dazu kommen Spielsachen, die über Mund- oder Hautkontakt zur Exposition beitragen wie auch der sog. Hand-zu-Mund-Kontakt gegenüber Hausstaub beim Krabbeln oder In-den-Mundstecken von Gegenständen und Erde beim Spielen im Freien. Wegen der vielen zu berücksichtigenden Parameter sind präzise Angaben zur Exposition kaum möglich, sodass zumeist vom ungünstigsten Fall ausgegangen wird und damit die Exposition häufig überschätzt wird. Präzise Daten zur Freisetzung von Schadstoffen aus Spielzeug oder Gegenständen, mit denen z. B. Kleinkinder in Kontakt kommen, lassen sich durch sog. Migrationsstudien ermitteln. Dabei wird die Freisetzung der Substanzen aus dem untersuchten Material pro Zeiteinheit und Oberfläche ermittelt. Indem man davon ausgeht, dass ein Kind den Gegenstand täglich 1 h lang in den Mund steckt, lässt sich zumindest die äußere Exposition bestimmen und unter Berücksichtigung der Resorptionsraten auch die tatsächlich in den Körper gelangte Menge (innere Exposition) abschätzen. Präzise Angaben bekommt man allerdings nur durch den Nachweis der Substanzen im Blut oder Urin, d. h. durch sog. Biomonitoring-Verfahren, die eine Abschätzung der inneren Exposition erlauben.

5Äußere und innere Exposition

Die Unterscheidung zwischen äußerer und innerer Exposition ist insofern wichtig, als die äußere Exposition nur die Konzentration der Substanzen in der Nahrung oder Luft angibt, dies aber keine präzise Aussage über die tatsächliche Belastung des Menschen erlaubt. So wurde vermutet, dass Krabbelkinder in Wohnungen, in denen der Hausstaub hoch mit polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK) belastet war, durch Hand-zu-Mund-Kontakt und Verschlucken des Staubes hoch belastet sein müssten. Die Bestimmung der PAK im Urin der Kinder im Rahmen einer sog. Biomonitoring-Studie hat jedoch ergeben, dass die Konzentrationen im Vergleich zu anderen, unbelasteten Kindern nicht erhöht waren. Diese Diskrepanz lässt sich mit einer Überschätzung der verschluckten Staubmenge, der Häufigkeit des Kontaktes und der geringen Resorption der PAK aus dem Magen-Darm-Trakt erklären.

Damit ist das sog. Biomonitoring, d. h. der Nachweis einer Substanz oder ihrer Metaboliten im Organismus, im Urin oder in der ausgeatmeten Luft, das verlässlichste Verfahren, um die tatsächliche Exposition einer Person oder einer Bevölkerungsgruppe zu ermitteln. Denn das Biomonitoring hat die folgenden Vorteile:

Es wird die gesamte Exposition über alle möglichen Aufnahmewege und Quellen berücksichtigt (engl. aggregate exposure).

Es wird die tatsächliche innere Exposition zurzeit der Untersuchung, wie sie durch Resorption, Metabolisierung, Verteilung und Ausscheidung gegeben ist, erfasst.

Die Abschätzung der Konzentration am für die Wirkung empfindlichen Organ (engl. target dose) wird ermöglicht.

Voraussetzung für eine Risikoabschätzung, d. h. für die Bewertung, ob die ermittelten Konzentrationen ein gesundheitliches Risiko darstellen, ist, dass auch für die innere Exposition die Dosis-Wirkungs-Beziehung bekannt ist und ein NOAEL abgeleitet werden kann.

Für eine Risikoabschätzung einer Substanz muss immer die gesamte Exposition ermittelt werden, d. h. die Exposition über die verschiedenen Aufnahmewege und alle Quellen (engl. aggregate exposure).

Cumulative Exposure bezeichnet dagegen die gesamte Wirkung ähnlich wirkender toxischer Stoffe wie die gleichzeitige Anwesenheit von Ozon, NOx und anderen oxidierenden Substanzen in der Atemluft, die zu Reizwirkungen bzw. oxidativem Stress führen können.

Noch schwieriger wird es, wenn Gemische vorliegen und die additive Wirkung der einzelnen Komponenten abzuschätzen ist (siehe Teil A, Kap. 8).

6Empfindlichkeit der exponierten Personen

Unterschiedliche Empfindlichkeiten innerhalb der Bevölkerung beruhen vor allem auf genetisch bedingten Unterschieden der Enzymaktivitäten, d. h. Polymorphismen. Als Polymorphismus wird in der Toxikologie bezeichnet, wenn es z. B. von einem bestimmten Enzym, das eine körperfremde Substanz abbauen kann, verschiedene Formen gibt, die unterschiedlich schnell metabolisieren. Die innere Belastung, z. B. gemessen anhand der Blutkonzentrationen oder der DNA-Addukte im Zielorgan, ist abhängig vom Ausmaß der Metabolisierung einer Chemikalie. Ein genetisch bedingter Polymorphismus von Phase-I- und Phase-II-Enzymaktivitäten kann daher zu Unterschieden in Abbau und Entgiftung von Chemikalien und damit zu unterschiedlichen Wirkungen führen.

Davon abzugrenzen sind Enzyminduktion oder scheinbar geringe Enzymaktivitäten wie es bei der Glucuronidierung nach der Geburt der Fall ist. Dieser postnatale Mangel der Glucuronidierung führt zu der frühkindlichen Gelbsucht (postnataler Ikterus) und Toxizität von Substanzen wie Chloramphenicol. Dies liegt vor allem daran, dass kurz nach der Geburt durch den Abbau des fetalen Hämoglobins große Mengen an Bilirubin anfallen, die glucuronidiert werden müssen, um ausgeschieden zu werden. Durch die großen anfallenden Mengen wird die Kapazität der Glucuronidierung überfordert. Da auch das Arzneimittel Chloramphenicol durch Glucuronidierung besser ausgeschieden wird, verbietet sich eine Therapie mit diesem Antibiotikum in der postnatalen Phase.

Andererseits induziert Phenytoin seine eigene, Cytochrom-P450-abhängige Hydroxylierung zu inaktiven Metaboliten. Die Folge ist ein zunehmender Wirkungsverlust während der Therapie. Ein weiteres Beispiel ist die Unwirksamkeit der Antibabypille bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Medikamente zur Behandlung von Epilepsie, Tuberkulose oder HIV-Infektion, weil diese Arzneimittel die Enzyme der Cytochrom-P450-Familie induzieren, d. h. ihre Aktivität verstärken, was einen beschleunigten Abbau der Wirkstoffe in den Empfängnisverhütungsmitteln zur Folge hat.

6.1 Sind Kinder besonders empfindlich?

Als kritische Faktoren bei Kindern sind die Exposition, die kinetischen Daten und besondere Empfindlichkeiten zu berücksichtigen. Bei der Exposition spielen das spezifische Verhalten von Kindern wie der Hand-zu-Mund-Kontakt, Besonderheiten der Toxikokinetik, d. h. Verstoffwechslung und Ausscheidung von Substanzen, und besondere Produkte für Kinder eine Rolle.

Besondere Empfindlichkeiten bei Kindern bestehen während des Knochenwachstums, der Entwicklung der Lungen, des Immunsystems und Thymus, der Geschlechtsentwicklung und des Zentralnervensystems (ZNS).

Kinder können sich hinsichtlich Aufnahme, Metabolismus, Verteilung und Ausscheidung von Erwachsenen unterscheiden. Gesichert ist, dass insbesondere Kinder unter einem Jahr einen geringeren Metabolismus, eine erhöhte Hautresorption, ein kleineres Fettkompartiment und damit einen größeren Wasserverteilungsraum aufweisen als Erwachsene.

Daraus ist jedoch nicht generell zu schließen, dass Kinder aufgrund ihrer zum Teil langsameren und schlechteren metabolischen Kapazität stärker gefährdet sind als Erwachsene.

Auch hierfür gibt es einige Beispiele.

Erfahrungen mit Arzneimitteln zeigen, dass bei Kindern die Elimination von Fremdstoffen größer ist als bei Erwachsenen. Kinder weisen daher bei gleicher täglicher Aufnahme (mg/kg, Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht) zumeist eine geringere Blutkonzentration, d. h. innere Belastung auf als Erwachsene. Eine schnellere Ausscheidung kann damit zumindest teilweise eine geringere Enzymaktivität und mögliche höhere Empfindlichkeit bestimmter Organe kompensieren.

Eine Studie über die Toxizität von flüchtigen organischen Verbindungen (engl. volatile organic compounds, VOCs) bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen ergab, dass die Extraktionsrate der Leber, also die von der Leber metabolisierte (in eine wasserlöslichere Form) umgesetzte Menge eines Stoffes, trotz geringerer Metabolismuskapazität bei Kindern für die Stoffe Dichlormethan, Trichlormethan (Chloroform), Tetrachlormethan, Trichlorethylen (TRI), Tetrachlorethylen (PER), Toluol, m-Xylol und Styrol im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede aufweist. Das bedeutet, dass diese Stoffe, wenn sie von Erwachsenen und Kindern eingeatmet werden, gleich hohe Konzentrationen im Organismus erreichen und auch gleich schnell aus dem Körper wieder ausgeschieden werden. Dies wird damit erklärt, dass die Perfusionsrate, also die Durchblutungsgeschwindigkeit, der kindlichen Leber höher ist als bei Erwachsenen und damit pro Zeiteinheit größere Substratmengen angeliefert werden als bei Erwachsenen, die damit schneller unschädlich gemacht werden können.

6.2 Umwelttoxikologische Relevanz genetischer Unterschiede

Fachärzte für Innere Medizin oder Umweltmedizin bescheinigen manchmal Patienten in einem Notfallausweis, dass sie aufgrund eines Defizits an Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1), das Enzym, das das Glutathion auf Substanzen überträgt, damit diese besser wasserlöslich sind und leichter ausgeschieden werden können, „hochempfindlich auf Antibiotika, Formaldehyd, Alkohole, Glykole, Reinigungs-, Desinfektionsmittel und zahlreiche Medikamente” seien. Diese Aussage ist wissenschaftlich nicht haltbar.

Die Gene von Enzymen lassen sich zwar leicht mit molekularbiologischen Methoden bestimmen. Eine verminderte oder fehlende Genexpression ohne Untersuchung der entsprechenden Enzymaktivitäten hat jedoch keinen Krankheitswert und ist ohne diagnostische Bedeutung, zumindest bei niedriger Exposition.

Allerdings kann die Exposition bei Arzneimitteltherapie und am Arbeitsplatz auch bei normaler Expression im Enzym-Substrat-Sättigungsbereich liegen, sodass bei niedriger Enzymexpression mit toxischen Wirkungen zu rechnen ist.

Umweltbelastungen sind dagegen zumeist niedrig und führen daher auch bei niedriger Enzymexpression nicht zu einer Enzym-Substrat-Sättigung, sodass keine unerwarteten schädlichen Wirkungen zu erwarten sind.

6.3 Toxikologisch relevante Polymorphismen bei hoher Exposition

Im Prinzip können alle biologischen Funktionen, welche die Stoffkonzentration im Organismus durch Metabolismus bestimmen, einem genetischen Polymorphismus unterworfen sein. Gesundheitliche Relevanz haben bisher allerdings nur Polymorphismen von Enzymen, die am Phase-I- und Phase-II-Metabolismus einiger Fremdstoffe und endogener Substanzen beteiligt sind.

Die Ursachen des genetischen Polymorphismus sind in der Abb. 6.1 dargestellt.

Die genetische Variabilität Cytochrom-P450-vermittelter Reaktionen wurde zuerst bei der Therapie mit dem blutdrucksenkenden Mittel Debrisoquin entdeckt. Es fiel auf, dass 5–10% der Patienten das Arzneimittel nur sehr langsam verstoffwechselten und auf die Standarddosis ungewöhnlich heftig reagierten. Als Ursache wurde ein Polymorphismus der Cytochrom-P450-Form CYP2D6 erkannt. Die Enzymdefekte, die den Phänotyp des langsamen Metabolisierers hervorrufen, beruhen auf Punktmutation (70%), Verlust einzelner Basen (5%) oder dem Verlust des gesamten Gens (15%). Es finden sich auch Individuen, die Substrate des CYP2D6 extrem schnell metabolisieren. Bei diesen seltenen ultraschnellen Metabolisierern wurde eine vererbbare Vervielfachung (Amplifikation) des 2D6-Gens identifiziert, die bis zu zwölf Kopien beträgt.

CYP1A1 ist für die Aktivierung zahlreicher kanzerogener polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe (PAK) verantwortlich. Individuen mit hoher CYP1A1-Aktivität sind daher einem größeren Krebsrisiko durch PAK z. B. im Tabakrauch ausgesetzt. In der Tat wird bei Rauchern ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit des Bronchialkarzinoms und der CYP1A1-Aktivität beobachtet.

Abb. 6.1 Schematische Darstellung der Bedeutung unterschiedlicher Phänotypen eines Enzyms. Der Genotyp einer Person, die homozygot für die Enzymvariante mit hoher Aktivität ist, enthält im Genom zwei Allele, die den Phänotyp hohe Enzymaktivität definieren. Ist das entsprechende Enzym an der Entgiftung eines Medikaments beteiligt, ist die Person wenig empfindlich. Das Gegenteil ist der Fall, wenn im Genom zwei Allele für niedrige Aktivität vorliegen. Damit ist das Individuum homozygot für niedrige Aktivität und reagiert damit empfindlicher auf das Medikament. Ein heterogenes Individuum hat ein für die Enzymaktivität positives und ein negatives Allel und wird daher auf das Medikament normal reagieren, wenn in der Bevölkerung der heterogene Genotyp vorherrscht (aus Kapitel Toxikogenetik, von L. Stanley und H. Greim, in Das Toxikologiebuch, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH, 2017).

Der Mensch besitzt zwei Formen von N-Acetyltransferasen, NAT-1 und NAT-2, die sich wesentlich in ihrer Substratspezifität und in der Gewebsverteilung unterscheiden. Der klassische AT-Polymorphismus, der zur Ausprägung des „schnellen” oder „langsamen” Acetylierer-Phänotyps führt, beruht auf der Variabilität des Gens für AT-2.

Der AT-2-Polymorphismus wurde zunächst bei der Tuberkulosetherapie mit Isoniazid erkannt, das durch Acetylierung inaktiviert wird. Während bei schnellen Acetylierern die therapeutische Wirksamkeit vermindert war, kam es bei langsamen Acetylierern zur Wirkungsverstärkung und starken Nebenwirkungen wie Polyneuropathien.

Der AT-2-Polymorphismus ist relevant für das Auftreten von Dick- und Enddarmkrebs und von Blasenkrebs nach Exposition gegenüber aromatischen Aminen, die wie 4-Aminobiphenyl im Tabakrauch enthalten sind und in der Gummi-, Textiloder Farbenindustrie verwendet werden.

Schnelle Acetylierer haben daher ein erhöhtes Risiko, an Krebs des Dick- und Enddarms zu erkranken. Vermutlich sind dafür heterozyklische Arylamine, die als Pyrolyseprodukte in Nahrungsmitteln vorkommen, verantwortlich. Metaboliten dieser Substanzen werden durch die AT-2 der Darmzellen zu ihren ultimalen kanzerogenen Formen umgewandelt, wobei schnelle Acetylierer gefährdeter sind als langsame.

Im Gegensatz dazu haben langsame Acetylierer ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Blasenkrebs bei beruflicher Exposition mit aromatischen Aminen wie Benzidin.

Allerdings unterscheidet sich die Empfindlichkeit von schnellen und langsamen Acetylierern gegen toxische Chemikalien nicht so stark, wie es von dem ausgeprägten AT-2-Polymorphismus zu erwarten wäre. Dies beruht darauf, dass die potenziell toxischen Substrate der AT-2 auch von AT-1 sowie von Cytochrom P450 (CYP1A2) metabolisiert werden und damit alternative Möglichkeiten der Metabolisierung bestehen.

Weiterhin bekannt sind Polymorphismen der Glutathion-S-Transferasen GSTM1 und GSTT1. Epidemiologische Untersuchungen haben ergeben, dass das Risiko für Blasenkrebs bei Individuen der homozygoten null GSTM1 Form um 50% erhöht ist.

Auch Träger des Polymorphismus der Glutathion-S-Transferase (GSTP1 A313G) scheinen ein erhöhtes Blasenkrebsrisiko zu haben.

7Bestimmung des Risikos

Nicht allein schon das Vorhandensein einer Chemikalie stellt ein Gesundheitsrisiko dar, sondern es hängt von der Expositionshöhe ab, ob ein Risiko für Mensch und Umwelt gegeben ist. Dieser Zusammenhang zwischen gefährlichen Eigenschaften einer Chemikalie, der Dosis-Wirkungs-Beziehung und der Expositionshöhe, ist tierexperimentell, durch Erfahrung an Personen, die an Arbeitsplätzen bei akuten oder chronischen Vergiftungen exponiert waren, sowie durch zahlreiche Beispiele eindeutig belegt und ist Basiswissen der Toxikologie. Dies ist international anerkannter Sachstand und ist in deutschen und internationalenen Lehrbüchern der Toxikologie ausführlich beschrieben und auch in den „Technical Guidance Documents“ der Europäischen Kommission1) für die Risikoabschätzung von Chemikalien unter der EU-Chemikalienverordnung REACH bindend festgelegt. Alle Behauptungen, dass dieser Grundsatz für bestimmte Wirkungen nicht gilt, sind wissenschaftlich nicht begründbar.

Das Risiko beschreibt, in welchem Ausmaß bei einer bestimmten Exposition ein Gesundheitsschaden zu erwarten ist. Die Risikoermittlung ist die quantitative Bestimmung der möglichen Gesundheitsgefährdung durch einen Stoff oder ein Stoffgemisch in Abhängigkeit von Wirkungsintensität, Expositionsdauer und Expositionshöhe.

Zur Abschätzung des gesundheitlichen Risikos einer Exposition wird die Exposition mit dem NOAEL verglichen, um den Abstand zwischen Exposition und dem NOAEL oder soweit vorhanden dem entsprechenden Grenzwert festzustellen. Je größer der Abstand zwischen dem aus Tierversuchen ermittelten NOAEL oder einem Grenzwert und der Exposition, desto unwahrscheinlicher ist ein Zusammenhang zwischen der Exposition und dem Auftreten einer gesundheitlichen Störung. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass bei Substanzen mit reversibler Wirkung und einem Sicherheitsabstand (engl. margin of safety, MOS) von 100 zwischen NOAEL und Exposition auch unter der Voraussetzung, dass innerhalb der Bevölkerung unterschiedliche Empfindlichkeiten bestehen, keine schädliche Wirkung zu erwarten ist. Dieser Sicherheitsabstand wird auch zur Festlegung des sog. ADI-Wertes (engl. acceptable daily intake, ADI; duldbare tägliche Aufnahme, DTA) herangezogen, von dem wiederum die regulatorische Toxikologie z. B. Höchstmengen von Pflanzenschutzmitteln in Nahrungsmitteln ableitet.

Einen Hinweis auf eine erhöhte Belastung ergibt auch der Vergleich einer gegebenen Exposition mit der sog. Hintergrundbelastung, d. h. der allgemeinen Belastung der Bevölkerung gegenüber einem Stoff, ohne dass eine besondere Expositionsquelle vorliegt. Herangezogen werden z. B. die üblicherweise vorhandenen Konzentrationen eines Stoffes in der Umgebungsluft, in der Luft in Innenräumen, im Boden, im Hausstaub, in Nahrungsmitteln oder im Trinkwasser. Einen guten Anhalt bieten auch die durch Biomonitoring ermittelten sog. Referenzwerte, die die innere und damit die tatsächliche Exposition der Bevölkerung ohne eine spezifische Belastung beschreiben. Bei Überschreitungen solcher Werte wird dann eine Abschätzung des gesundheitlichen Risikos vorgenommen.

Die Risikoabschätzung für krebserzeugende Substanzen, die über einen genotoxischen Mechanismus wirken, ist sehr viel schwieriger, da für solche Wirkungen nach wie vor kein NOAEL abgeleitet werden kann. Hier wird zumeist linear von den zumeist sehr hohen, im Tierversuch verwendeten Dosen oder der abgeschätzten Exposition bei epidemiologischen Studien auf die zu bewertende Exposition extrapoliert. Das so ermittelte Risiko einer Exposition lässt sich dann mit anderen, oft unvermeidbaren Risiken wie dem Risiko, vom Blitzschlag oder einem herabstürzenden Flugzeug getroffen zu werden, vergleichen.

Eine andere Vorgehensweise ist die Identifizierung der Dosis, die im Tierversuch nicht zu Tumoren geführt hat, also des ermittelten NOAEL der krebserzeugenden Wirkung. Anhand eines Sicherheitsfaktors von 1000 oder 10 000 kann dann ein Expositionswert abgeleitet werden, der mit einer gegebenen Exposition einer Bevölkerungsgruppe, am Arbeitsplatz oder mit der üblichen Belastung der Bevölkerung verglichen wird. Mit diesem margin of exposure (MOE) wird zwar keine Aussage zum Risiko gemacht, die Information kann jedoch zur Prioritätensetzung von Maßnahmen verwendet werden. Je geringer der MOE, d. h. der Abstand zwischen NOAEL und Exposition, desto höher ist die Dringlichkeit für Maßnahmen zur Risikominderung. In anderen Fällen wird als Orientierungswert die sog. TD25 ermittelt, das ist diejenige Dosis, die im Tierversuch bei 25% der behandelten Tiere Tumoren ausgelöst hat. Eine weitere Möglichkeit ist die Berechnung einer sog. Benchmark-Dosis. Diese ergibt sich aus der Extrapolation der Dosis-Wirkungs-Beziehung der Tumorinzidenzen auf einen Wert, bei dem noch mit einer bestimmten (relativ geringen) Wahrscheinlichkeit mit einem Effekt zu rechnen ist, z. B. auf einen Wert von 0,1 (10%) oder 0,01 (1%) (siehe Teil A, Kap. 3).

1)

https://ec.europa.eu/jrc/en/publication/eur-scientific-and-technical-research-reports/technicalguidance-document-risk-assessment-part-1-part-2

8Bewertung von Gemischen (Kombinationswirkungen)

In vielen Fällen liegen mehrere Chemikalien gleichzeitig vor, d. h. wir sind gegenüber Gemischen von Chemikalien exponiert, die in Abhängigkeit der Zielorgane der Einzelstoffe und ihrer speziellen Effekte zu antagonistischen (entgegengesetzt gerichteten), additiven oder auch überadditiven Wirkungen führen können. Dies hängt davon ab, welche Zielorgane und speziellen Effekte die Stoffe besitzen und ob die einzelnen Stoffe miteinander reagieren.

Für die daraus resultierenden toxischen Effekte ergeben sich drei prinzipielle Möglichkeiten:

•

Unabhängige Wirkungen:

Die einzelnen Stoffe beeinflussen sich weder direkt noch indirekt. Sie verhalten sich so, als wäre jeder nur allein im Körper vorhanden.

•

Antagonismus:

Die Wirkung einer Substanz wird durch weitere anwesende Stoffe abgeschwächt.

•

Synergismus:

Der Effekt eines Wirkstoffes wird durch einen weiteren Stoff verstärkt. Ein

additiver Synergismus

liegt vor, wenn sich die Gesamtwirkung von zwei Stoffen, bezogen auf ihre Einzelwirkung, addiert. Ist die Summenwirkung größer als die Summe der Einzelwirkungen, handelt es sich um einen

überadditiven Synergismus.

Zu berücksichtigen ist dabei, in welchen Konzentrationen die einzelnen Chemikalien vorliegen, welche Expositionen des Menschen gegenüber dem Gemisch zu erwarten sind und wie groß damit der Abstand der einzelnen Stoffe zu den erlaubten Grenzwerten ist.

Dies sei am Beispiel der als Insektizide verwendeten Phosphorsäureester wie E 605 erläutert, die zu einer Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase führen. Die Folge ist ein verminderter Abbau des Acetylcholins, der zu einer Acetylcholinvergiftung bis zur Lähmung des Atemzentrums im Gehirn, zu Verengung der Bronchien und zu erhöhter Flüssigkeitssekretion im Bronchialbereich führen kann.