Bioverfahrensentwicklung E-Book

Winfried Storhas

• Herausgeber: Wiley-VCH
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 988

Veröffentlichungsjahr: 2012

Beschreibung

Bioverfahren haben sich in vielen Bereichen als überlegene Alternativen zu klassischen Produktionsverfahren etabliert, und ihre Bandbreite wird immer größer. Die Biotechnologie, insbesondere unter Einbezug der Gentechnik, hat zweifellos Zukunft. Die schnelle und effiziente Umsetzung von Forschungsergebnissen in wirtschaftliche Anwendungen birgt ein enormes wirtschaftliches Potential - und kaum eine andere Branche wächst derzeit so schnell wie die Biotechnologie. Wo sonst gibt es so viele Firmenneugründungen? Doch wie schafft man es, sich schnell zu orientieren? Das vorliegende Buch gibt einen Überblick über die systematische Entwicklung von Bioverfahren. Einer Zusammenstellung der unterschiedlichen Varianten der einzelnen Verfahrensschritte folgen die Beschreibung integrierter Gesamtprozesse, Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen und Verfahrensbeispiele. Im Vordergrund stehen dabei Verfahren, die bereits eine wichtige Rolle in der Industrie spielen. Biotechnologie bedeutet Zukunftstechnologie!

Leseprobe

Contents

Vorwort

Formelzeichenerklärung

Indexerklärung

Abkürzungsverzeichnis

1 Leistungsfähigkeit der Bioverfahrenstechnik

1.1 Allgemeine Betrachtungen

1.2 Einsatzfelder und Produktgruppen

1.3 Voraussetzungen für den Einsatz der Bioverfahrenstechnik

1.4 Märkte und Marktanteile biotechnologischer Produkte

2 Arbeitsgebiete der Bioverfahrenstechnik

2.1 Einführende Betrachtungen

2.2 Stellung und Aufgaben der Mikrobiologie

2.3 Stellung und Aufgaben der Molekularbiologie

2.4 Stellung und Aufgaben der Zellkulturtechnik

2.5 Stellung und Aufgaben der Biochemie

2.6 Informatik – Messen, Regeln und Steuern von Prozessen

2.7 Stellung und Aufgaben der Verfahrenstechnik

3 Mosaik der Bioverfahrensentwicklung

3.1 Verknüpfung aller Aufgabengebiete

3.2 Logistik

3.3 Einfluß auf die Ökologie

3.4 Ringschluß

3.5 Behördenengineering: GMP-Richtlinien, Genehmigungsgrundlagen, Gesetze und Verordnungen

3.6 Wichtige Internetadressen

4 Bioreaktionstechnik in Laborgefäßen

4.1 Allgemeine Betrachtungen

4.2 Beschreibung des kleinsten Bioreaktors

4.3 Leistungseintrag in Kolbenreaktoren

4.4 Sauerstofftransferraten (OTR) in Kolbenreaktoren

5 Up-Stream-Processing

5.1 Lagerung und Logistik

5.2 Anmaischprozesse

5.3 Konditionierungsprozesse

5.4 Reinigungsprozesse (Cleaning In Place, CIP)

5.5 Sterilisationsprozesse (Sterilization In Place, SIP)

5.6 Virusinaktivierung bei Pharmazeutika

6 Stoffumwandlung

6.1 Bildung der Biokatalysatoren (Zellwachstum)

6.2 Beschreibung der Produktbildung

6.3 Enzymkatalysierte biotechnologische Reaktionen

6.4 Sauerstoffversorgung eines Mycel-Pellets

6.5 Modellierung und Simulation

7 Down-Stream-Processing

7.1 Mechanische Trennung

7.2 Zerteilung von Stoffen

7.3 Vereinigung von Stoffen

7.4 Wärmeübertragung

7.5 Thermische Trennung – Destillation, Rektifikation

7.6 Absorption

7.7 Adsorption

7.8 Extraktion

7.9 Kristallisation

7.10 Trocknung

7.11 In vitro Refolding

7.12 Proteinaufreinigung und Chromatographie

8 Integrierte Prozesse und Verfahrensentwicklung

8.1 Aufbau und Darstellung eines Prozesses

8.2 Vorgehensweise bei der Verfahrensentwicklung

8.3 Sicherheitsaspekte bei der Verfahrensentwicklung

8.4 Prozeßintegrierter Umweltschutz

9 Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen

9.1 Methoden zur Kostenanalyse eines Verfahrens

9.2 Wirtschaftlichkeitsbetrachtung mittels Short-cut-Methoden

10 Verfahrensbeispiele

10.1 Einleitung

10.2 Allgemeine Prozeßschemata

10.3 Auslegungsbeispiel: β-Galactosidase

Literatur

Stichwortverzeichnis

Winfried Storhas

Fachhochschule Mannheim – Hochschule für Technik und Gestaltung

Fachbereich Biotechnologie und Verfahrenstechnik

Windeckstraße 110

68163 Mannheim

Das vorliegende Werk wurde sorgfältig erarbeitet. Dennoch übernehmen Autor und Verlag für die Richtigkeit von Angaben, Hinweisen und Ratschlägen sowie für eventuelle Druckfehler keine Haftung.

Ergänzungen zum vorliegenden Text finden Sie unter:<www.fh-mannheim.de/c_mib_62.html>

Bibliografische Information Der Deutschen BibliothekDie Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der DeutschenNationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internetüber <http://dnb.ddb.de> abrufbar.

© 2003 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

ISBN 3-527-28866-X

Gedruckt auf säurefreiem Papier.

Alle Rechte, insbesondere die der Übersetzung in andere Sprachen, vorbehalten. Kein Teil dieses Buches darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner Form – durch Photokopie, Mikroverfilmung oder irgendein anderes Verfahren – reproduziert oder in eine von Maschinen, insbesondere von Datenverarbeitungsmaschinen, verwendbare Sprache übertragen oder übersetzt werden. Die Wiedergabe von Warenbezeichnungen, Handelsnamen oder sonstigen Kennzeichen in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, daß diese von jedermann frei benutzt werden dürfen. Vielmehr kann es sich auch dann um eingetragene Warenzeichen oder sonstige gesetzlich geschützte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche markiert sind.

All rights reserved (including those of translation in other languages). No part of this book may be reproduced in any form – by photoprinting, microfilm, or any other means – nor transmitted or translated into machine language without written permission from the publishers. Registered names, trademarks, etc. used in this book, even when not specifically marked as such, are not to be considered unprotected by law.

Print ISBN 9783527288663

Epdf ISBN 978-3-527-66367-5

Epub ISBN 978-3-527-66366-8

Mobi ISBN 978-3-527-66365-1

Dank für besondere Unterstützung

Das Thema dieses Buches erforderte ein sehr interdisziplinäres Zusammenspiel vieler Fachgebiete, die ein einziger Autor allein nicht abdecken kann. Deshalb sei an dieser Stelle mein besonderer Dank ausgesprochen an

Prof. Dr. rer. nat. Günter Claus Fachhochschule Mannheim Technische Mikrobiologie Windeckstraße 110 68163 Mannheim <

[email protected]

>

für die Bearbeitung von

Abschnitt 2.2 „Mikrobiologie“

Prof. Dr. rer. nat. Matthias Mack Fachhochschule Mannheim Technische Mikrobiologie Windeckstraße 110 68163 Mannheim <

[email protected]

>

für die Unterstützung zu

Abschnitt 2.3 und 2.4 „Molekularbiologie und Zellkultur-technologie“

Prof. Dr. rer. nat. Heinz Trasch Fachhochschule Mannheim Biochemie Windeckstraße 110 68163 Mannheim <

[email protected]

>

für die Bearbeitung von

Abschnitt 2.5 „Biochemie“

Prof. Dipl.-Ing. Michael H. Kopf Pieralisi Deutschland GmbH Ochsenfurter Straße 2 97246 Eibelstadt <

[email protected]

>

für die Unterstützung zu

Abschnitt 2.6, 7.2, 7.11, 7.12 und 10.3.3 „Mechanische Flüssigtrennung, Zentrifugen-technologie, Querstromfiltration, Down-Stream-Processing“

Prof. Dr.-Ing. Werner Liedy Fachhochschule Frankfurt/Main FB2 Informatik- und Ingenieurwissenschaften Privatadresse: Schifferstadter Straße 4 67126 Hochdorf-Assenheim 1 <

[email protected]

>

für die Bearbeitung von

Abschnitt 7.10 „Trocknung“

Vorwort

Die Bioverfahrensentwicklung greift als interdisziplinäres Arbeitsgebiet auf mehrere in ihrem Wesen sehr unterschiedliche Wissensgebiete zurück. Naturwissenschaftliche Wissensgebiete wie die Mikrobiologie, die Molekularbiologie, die Zellbiologie, die Biochemie und auch die Chemie müssen zusammen mit ingenieurtechnischem Fachwissen aus den Bereichen der Elektrotechnik, der Informatik, der Steuerungstechnik, des Maschinenbaus (Werkstoffkunde) und der Verfahrenstechnik mit all den Varianten (Reaktion, Aufarbeitung, Energietechnik, Sicherheitstechnik, Behördenengineering) kooperieren, um der Prozeßentwicklung zum Erfolg zu verhelfen. Nennen wir diese Wissensgebiete „Kulturen“, so ist eine Symbiose im Projektteam erforderlich.

In der Praxis tun sich die „Mischkulturen“ erfahrungsgemäß dann doch sehr schwer, diese Symbiose zu erreichen. Das liegt in der nahezu berührungslosen und strikt kulturbezogenen Ausbildung. Im höchsten Fall sind in der ein oder anderen Ausbildungsrichtung Schnittstellen, sogenannte Übergabestellen, definiert.

Es lag also nahe, ein Werk zu planen, das Symbiosewirkung ausüben kann, indem es tief in die „Kulturen“ hinein auch Inhalte anderer „Kulturen“ treibt, um Impulse auszulösen. So ist es das Anliegen dieses Buchprojektes, sowohl den naturwissenschaftlich ausgerichteten als auch den ingenieurwissenschaftlichen „Kulturen“ ein Werk zur Hand zu geben, das die Chance bietet, sich mit den Blickrichtung der jeweils anderen zu beschäftigen und die eigene Position im Gesamtverbund einer Prozeßentwicklung optimal einzubringen.

Nach dem einleitenden Kapitel, das auf die Potentiale von Bioverfahren hinweist, stellen sich im umfangreichen zweiten Kapitel die einzelnen Wissensgebiete („Kulturen“) wie einzelne Mosaiksteinchen vor, wobei der Blickwinkel auf die Verfahrensentwicklung gerichtet ist. Im folgenden Kapitel soll dann dieser zunächst lose Verbund durch verbindende Elemente vereint (verfugt) werden. Schließlich wird in den letzten Kapiteln noch dem Aspekt Rechnung getragen, daß bereits während der Stammentwicklung die Fragen nach dem möglichen und erforderlichen späteren Maßstab (Reaktor- und Anlagengröße), nach der Sensitivität der Wirtschaftlichkeitsfaktoren und nach den Aufarbeitungswegen, -verfahren und -operationen gestellt werden, weil danach wesentliche Entwicklungsziele (-forderungen) auszurichten sind.

Dieses Buch richtet sich somit an alle, die an irgend einer Stelle einen Beitrag zur Entwicklung eines biotechnologischen Prozesses leisten möchten. Das beginnt an den Hochschulen, wo in allen Fächern der berühmte Blick über den Tellerrand hinaus gewagt und so manche Frage zur eignen Entwicklung gestellt werden kann, und setzt sich in der Industrie in allen Bereichen der Bioverfahrensentwicklung fort.

Zielsetzung diese Buches ist es, allen beteiligten Arbeitsgruppen, die an der Entwicklung eines biotechnologischen Prozesses beteiligt sind, und allen, die sich über die Bioverfahrensentwicklung informieren wollen, die Gelegenheit zu geben, sich ein Gesamtbild zu verschaffen und sich dabei auch in „fremde“ Wissensgebiete ein wenig einlesen zu können. Besondere Anregungen sollen dabei die Betrachtungen zur Wirtschaftlichkeit der Prozesse vermitteln. Weiterführende Literaturhinweise helfen zur Vertiefung in das jeweilige Wissensgebiet.

Für die Unterstützung in vielen Details möchte ich mich bei Herrn Peter Kalinic, Herrn Dr. Bryan Cooper, Herrn Dipl.-Ing. Ralf Gengenbach, Herrn Dipl.-Ing. (FH) Michael Reuter und Herrn Dipl.-Ing. (FH) Dirk Hoffmann bedanken. Die WILEY-VCH Verlag GmbH sorgte in vorzüglicher Weise für alle mögliche Unterstützung, wofür ich dem Team, allen voran Frau Dr. Barbara Böck und Herrn Peter Biel, danken möchte. Nicht zuletzt bedanke ich mich noch bei meiner Frau Anna für ihr Verständnis und ihre unendliche Geduld während der gesamten Projektphase.

Winfried Storhas

Formelzeichenerklärung

Indexerklärung

Abkürzungsverzeichnis

0

Anfangswert/bedingung

ADP

Adenosindiphosphat

AEX

Anion Exchange (Chromatographie)

AMP

Adenosinmonophosphat

AS-

Aminosäure-/Antischaum-

ASA

Abwassersterilisationsanlage

AT

Antithrombin

ATCC

American Type Culture Collection

ATP

Adenosintriphosphat

BG

Berufsgenossenschaft

BimSchG

Bundes-Immisionsschutz-Gesetz

BIR

Bioreaktor

BLS

Betriebs-Leit-System

BP

Bottomphase

BSB

Biologischer Sauerstoffbedarf

Bti

Bazillus thuringensis isrealgensis

BTM

Biotrockenmasse

CAE

Computer Aided Engineering

CEN

European Committee for Standardization

CFF

Cross Flow Filtration

CHO

Chinese Hamster Ovary

CIP

Cleaning In Place

CMC

Carboxymethylcellulose

CO

2

Kohlendioxid

CPR

Kohlenstoffproduktionsrate

CBS

Centraalbureau voor Schimmelcultures

CSB

Chemischer Sauerstoffbedarf

D

Dampf

DEAE

Diethylaminoethyl

DGMK

Deutsche Gesellschaft für Mineralöl- und Kohlewirtschaft

DIN

Deutsche Industrie Norm

DKFZ

Deutsches Krebsforschungszentrum

DKG

Diketo-gluconsäure

DNA

Desoxyribonukleinsäure

DO

Dissolved Oxygen

DSMZ

Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen

DV

Datenverarbeitung

E. coli

Escherichia coli

EBA

Expanded Bed Adsorption

EBI

European Bioinformatics Institute

ED

Elektrodialyse

EDTA

Ethylendinitrilotetraessigsäure

EPO

Erythropoietin

ETH

Eidgenössische Technische Hochschule

EtOH

Ethanol

EWG

Europäische Wirtschaftsgemeinschaft

F&E

Forschung und Entwicklung

FDA

Food and Drug Administration

FDP

Fructosediphosphat

FIA

Flow Injectiojn Analyser

FID

Flammen-Ionisations-Detektor

FKS

fötales Kälberserum

FSD

Fluidized Spry Drier

FTU

Formazin Trübungsstandard

Fuzzy

„flaumig – gestückelte Modellierung“

GC

Gaschromatoraphie

GenTG

Gentechnik-Gesetz

GenTSV

Gentechniksicherheitsverordnung

GewO

Gewerbeordnung

GMP

Good Manufacturing Practice

GS

Grenzschicht (laminare)

GVO

Genetisch veränderte Organismen

GU

Gigaunits

HBS

Hydroxy-Butter-Säure

HBV

Hepatitis B Virus

HCV

Hepatitis C Virus

HEK

Human Embryonic Kidney

HEPES

4-(2-

H

ydroxy

e

thyl)-1-

p

iperazin

e

than-

s

ulfonsäure

HIC

Hydrophoben Interaktionschromatographie

HIV

Immonodeficiency Virus

HOSCH

Hochleistungsschwebstoffilter (engl. HEPA)

HPDC

Hoch-Druck-Dünnschicht-Chromatographie

HPLC

Hoch-Druck-Flüssigkeits-Chromatographie

Hsp

Hitzeschockprotein

IB

Inclusion body

ICI

ICI-Group Billingham GB, Imperial Chemical Industries

idem

der-, die-, dasselbe

IL

Interleukin

InterMIG

Interferenz-Mehrstufen-Impuls-Gegenstromrührer

in-vitro

im Reagenzglas durchgeführt

in-vivo

am lebenden Organismus beobachtet

IPTG

Isopropyl-

ß

-D-1-thiogalactopyranosid

IQ

Installation Qualification

ISO

Interational Organization of Standardization

ISPE-Guide

International Society for Pharmacoepidemiology

K

Kondensat

kb

Kilobasen

kbp

tausend Basenpaare

KLG

Keto-L-gluconsäure

KS

Kälberserum

KW

Temperier/Kühlmedium (Wasser)

Labis

hitzelabile Keime

LAG

Länderausschuß Gentechnik

LCR

Locus-Control-Region

LDH

Lactat-Dehydrogenase

LKW

Lastkraftwagen

LP

Lipoproteine

LPS

Lipopolysaccharide

Mac

Macintosh

MAC

Macintosh Computer

MAK

Monoklonaler Antikörper

MAR

Matrix Attachment Regions

MCB

Master Cell Bank

MDCK

Madin und Darbin, Cockerspaniel, Konti

MES

Manager Execution System

MF

Mikrofiltration

MG

Molten globule

MIG

Mehrstufen-Impuls-Gegenstromrührer

MQW

Maisquellwasser

mRNA

membrangebundene RNA

MU

Millionen Units

Mz

Mehrzahl

NAD

Nicotinamidadenindinucleotid

NADH

reduziertes NAD

NCTC

National Collection of Type Cultures

NH

3

Ammoniak

NMR

Nuklear Resonanz Spektroskopie

OD

Optische Dichte

ODR

Sauerstoffbedarfsrate

OECD

Organization for Economic Cooperation and Development

OQ

Operational Qualification

OTR

Sauerstofftransferrate, Oxygen Transfer Rate

OUR

Sauerstoffaufnahmerate

PBS

Phosphate Buffered Saline

PC

Personal Computer

pCO

2

Kohlendioxidpartialdruck

PDI

Protein-Disulfid-Isomerase

PEC

Predicted Environmental Concentration

PEG

Poly-Ethylenglycol

PG

Phasengrenze

PIC

Pressure Indication Control

PIC

Pharmaceutical Inspection Convention

PK

Phasenkern

PKW

Personenkraftwagen

PLT

Prozeß-Leit-Technik

PNEC

Predicted Non Effective Concentration

PNK

Prozeßnahe Komponente

pO

2

Sauerstoffpartialdruck

PP

Polypropylen

PPI

Peptiyl-Prolyl-

cis-trans

-Isomerase

PQ

Performance Qualification

PS

Pferdeserum

PSG

subgenomischer Promotor

PV

Pervaporation

PVC

Polyvinylchlorid

rER

rauhes Endoplasmatisches Retikulum

Resis

hitzeresistente Keime

RNA

Ribonukleinsäure

RO

Umker(Reverse)Osmose

ROP

Repressor of Primer

RPC

Reverse-Phasen-Chromatographie

rpm

rounds per minute

RQ

Respirationsquotient

RZA

Raum-Zeit-Ausbeute

SAD

Sterilisationsarbeitsdiagramm

SAR

scaffold attachment regions

SCP

Single Cell Protein, Einzellerprotein

SDS

Sodium Dodecyl Sulfat

SEC

Sice Exclusion Chrom./Gelfiltration

SIP

Sterilisation In Place

SPS

Speicherprogrammierbare Steuerung

SWKI

Schweizer Verein von Wärme- und Klimaingenieuren

T,H-

Temperatur, Enthalpie- (Diagramm)

TA

Technische Arbeitsregeln (Luft etc.)

TCC

Tricarbonsäurezyklus

TFH

temperaturaktivierte Flüssigphasenhydrolyse

TIC

Temperature Indication Control

TIS

Temperature Indication Switch

TNF

Tumor Necrosis Factor

TP

Topphase

TPA

Tissue Plaminogen Activator

tRNA

Transfer-Ribonukleinsäure

TüV

Technischer Überwachungsverein

UF

Ultrafiltration

ULS

Unternehmen-Leit-System

UTR

untranslatierte Region

UVG

Unvorhergesehenes

UV-

Ultraviolettes (Licht)

UVV

Unfallverhütungsvorschriften

VDI

Verein Deutscher Ingenieure

VE-

vollentsalztes (Wasser)

VWZ

Verweilzeit

W(A)T

Wärme(Aus)tauscher

WCB

Working Cell Bank

WTW

Weilheimer Technologie Werke

ZKBS

Zentrale Kommission für Biologische Sicherheit

1

Leistungsfähigkeit der Bioverfahrenstechnik

1.1 Allgemeine Betrachtungen

Die Biotechnologie wird seit Jahrzehnten, auch aus Sicht der Verfahrensentwicklung, als die Technologie der Zukunft gehandelt. Ursprünglich glaubte man, sie als Ergänzung oder sogar als Ersatz zur Chemie etablieren zu können, doch frühere Euphorien wichen schnell zugunsten realistischer, wirtschaftlicher Einschätzungen.