Inmunología Pediátrica E-Book

Fernando Fariñas Guerrero

• Herausgeber: Amazing Books
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Spanisch
• Veröffentlichungsjahr: 2022

Seitenzahl: 994

Beschreibung

Presentamos este nuevo libro bajo la dirección del profesor Fernando Fariñas que ha reunido a un gran equipo de especialistas; cada autor es experto en una materia, y en su conjunto han escrito conceptos imprescindibles relacionados con la Inmunología Pediátrica. El objetivo al compilar esta valiosa información ha sido facilitar una herramienta de consulta integral a los pediatras y a todo aquel facultativo que deba afrontar un caso clínico en este tipo de pacientes con un cuadro clínico donde la inmunidad esté comprometida. Destacar que la practicidad de esta obra se sustenta en que una parte importante de la atención médica tiene un componente inmunológico, por citar algunos casos: infecciones, alergias, autoinmunidades, cuadros inflamatorios agudos y crónicos, vacunaciones, etcétera. La creación de vacunas, la investigación en patologías de base inmunológica, como las inmunodeficiencias o la autoinmunidad, o los recientes avances en tratamientos, como la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (terapia biológica), constituyen verdaderos hitos de la ciencia médica. Para poder entender de forma correcta todos estos conocimientos que son aplicados a nivel clínico es necesario entender los mecanismos básicos del funcionamiento del sistema inmunitario. Esta es la función de esta magnífica obra que viene a ocupar un espacio editorial no existente constituyendo el mejor trabajo sobre Inmunología Pediátrica escrito en lengua castellana.

Leseprobe

INMUNOLOGÍA PEDIÁTRICA

Director:Fernando Fariñas Guerrero

© Amazing Books S.L. www.amazingbooks.es

Director editorial: Javier Ábrego Bonafonte

Razón social: C/ Rosa Chacel N.° 8 escalera 1ª oficina 4° C. 50018 Zaragoza – España

Primera edición: Noviembre de 2021

ISBN: 978-84-17403-60-7

Cómo citar este libro: INMUNOLOGÍA PEDIÁTRICA.1ª edición, 2021. Fernando Fariñas Guerrero. Editorial Amazing Books; 2021. ISBN: 978-84-17403-60-7.

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INTRODUCCIÓN

Fernado Fariñas Guerrero

A través de los años, la inmunología ha evolucionado hasta destacarse como un pilar fundamental para el entendimiento de multitud de enfermedades. Si reflexionamos detenidamente, comprobaremos que la inmensa mayoría, si no todos los casos con los que nos enfrentamos diariamente tienen un componente inmunológico fundamental: infecciones, alergias, autoinmunidades, cuadros inflamatorios agudos y crónicos, vacunaciones, etc., constituyen el «caballo de batalla» cotidiano de los pediatras. La creación de vacunas, la investigación en patologías de base inmunológica, como las inmunodeficiencias o la autoinmunidad, o los recientes avances en tratamientos, como la inmunoterapia a base de anticuerpos monoclonales (terapia biológica), constituyen verdaderos hitos de la ciencia médica. Para poder entender de forma correcta todos estos conocimientos que aplicamos a nivel clínico es necesario conocer al menos los mecanismos básicos de funcionamiento del sistema inmunitario.

Gracias a estos avances, en las últimas décadas la inmunología clínica ha tenido un enorme desarrollo y, como consecuencia de ello, se ha incrementado de forma muy significativa el número de enfermedades inmunitarias, infecciosas e incluso oncológicas que podemos diagnosticar y tratar. Un ejemplo lo constituye el vertiginoso cambio que se ha experimentado en el conocimiento de las inmunodeficiencias primarias y secundarias, tanto de sus manifestaciones clínicas como en las posibilidades diagnósticas y terapéuticas. Estos cambios hacen necesario que el profesional a cargo de pacientes con IDP se mantenga constantemente actualizado. Los avances en el conocimiento, el manejo y la sobrevida de los pacientes con inmunodeficiencias, así como sus manifestaciones autoinmunes asociadas, requieren de profesionales con entrenamiento específico en dichas áreas, tanto en el ámbito pediátrico como en adultos.

Por otra parte, y como pilar fundamental de la prevención de enfermedades infecciosas en individuos inmunocompetentes e inmunodeficientes, contamos con la valiosa herramienta que constituye la vacunación. De acuerdo al plan de acción mundial sobre vacunas de la Asamblea Mundial de la Salud, a pesar del incremento en la tasa de natalidad, la vacunación ha contribuido de forma indiscutible a reducir la cantidad de muertes anuales en niños menores de cinco años. Por lo tanto, las vacunas constituyen una de las medidas sanitarias que mayor beneficio ha producido y sigue produciendo a la humanidad. La meta de la vacunación es imitar la respuesta inmune que provoca la infección natural, evocando mecanismos similares a los que ocurren durante esta. Los permanentes avances en el campo de la vacunología aplicados a programas de inmunoprofilaxis han logrado mejorar notablemente la efectividad y la seguridad de las inmunizaciones, garantizando la activación de la memoria inmunológica y la ausencia de efectos colaterales indeseables. El conocimiento cada vez más exhaustivo de los mecanismos inmunológicos de las enfermedades infecciosas está sirviendo para la producción de mejores vacunas. Con base en este conocimiento y en la epidemiología de cada enfermedad, las pautas de vacunación han ido variando con el tiempo. Así, por ejemplo, vamos introduciendo nuevas vacunas en el calendario, como la tetravalente de meningococo, establecemos catch up para otras donde es posible que hayamos perdido memoria inmunitaria o incluso, como es el caso de la vacuna VPH, ya se discute si la pauta vacunal monodosis es suficiente.

Alguien decía que para actuar sobre un sistema de forma correcta lo primero que había que hacer era conocer el sistema en profundidad. Es por ello por lo que hemos dedicado el primer bloque del libro a conocer estos mecanismos en relación con el niño, para seguir con un segundo bloque más clínico, donde se abordan las cada vez más frecuentemente diagnosticadas inmunodeficiencias primarias y secundarias, y finalmente pasar a un tercer y último bloque dedicado a la inmunoprofilaxis activa/vacunación de las enfermedades infecciosas atendiendo, tanto desde un punto de vista básico como clínico, todo lo referente a las enfermedades infecciosas infantiles inmunoprevenibles.

Esperamos que este libro sirva para establecer el convencimiento de que la aplicación de la inmunología en el quehacer diario de la consulta pediátrica es una herramienta fundamental para entender y manejar mejor a los pacientes. Por lo tanto, deseamos que os resulte útil no solo como una guía clínica que os aporte valor añadido, sino también como una oportunidad para «reconciliaros» con esta disciplina tan necesaria como es la Inmunología Pediátrica.

Equipo de autores

DIRECTOR DE LA OBRA

Fernando Fariñas Guerrero

Director del Instituto de Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Coordinador del Grupo Internacional de Expertos en Enfermedades Infecciosas Emergentes y Zoonosis (ZEIG). Director de One Health-IN.

AUTORES

•Alfredo Corell Almuzara. Inmunólogo. Profesor Titular de Inmunología en la Universidad de Valladolid.

•Antonio José Conejo Fernández. Coordinador de Pediatría del Hospital Vithas Xanit Internacional Benalmádena. Málaga.

•Ana Isabel Dacosta Urbieta.Médico Interno Residente del Servicio de Pediatría.

•Cristina de la Jara de Soroa.Pediatra. Centro de Salud Universitario Santa Hortensia. SERMAS. Madrid.

•David López Martín. Servicio de Pediatría. Hospital Costa del Sol. Marbella (Málaga).

•David Moreno-Pérez. Infectología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil, Málaga. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA). Departamento de Pediatría. Facultad Medicina. Universidad Málaga.

•Elena Reina Ariza. Médico Especialista en Alergología. Jefe de Servicio de Alergología Hospital Quirón Málaga.

•Fernando González Romo. Microbiólogo Clínico del Hospital San Carlos de Madrid. Profesor Asociado del Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

•Francisco Giménez Sánchez. Grupo IHP Pediatría. Almería. Instituto Balmis de Vacunas.

•Francisco José Álvarez García. Pediatra. Centro de Salud de Llanera (Asturias). Profesor Asociado. Departamento de Medicina. Universidad de Oviedo.

•Javier Álvarez Aldeán. Jefe de Servicio de Pediatría. Hospital Costa del Sol. Marbella.

•Jesús Ruiz Contreras. Jefe de Pediatría. Hospital 12 de Octubre. Profesor Titular de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

•José Carlos Rodríguez Gallego. Servicio de Inmunología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Departamento de Ciencias Clínicas Universidad Fernando Pessoa Canarias.

•José Gómez Rial. Director del Laboratorio Inmunogenética - Servicio de Análisis Clínicos. Grupo de Investigación en Genética Vacunas Infecciones y Pediatría (GENVIP). Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela.

•Juan Luis Santos Pérez. Jefe de la Sección de Urgencias, Enfermedades Infecciosas e Inmunodeficiencias. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada.

•Juana Gil Herrera. Servicio de Inmunología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Departamento de Inmunología, Oftalmología y ORL. Facultad de Medicina. Universidad Complutense.

•Lola Falcón-Neyra. Pediatra Adjunta. Servicio de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

•Luis Ignacio González Granado. Unidad de Inmunodeficiencias Primarias. Servicio de Pediatría. Profesor Asociado de Pediatría. Universidad Complutense. Madrid.

•Manuel Baca Cots. Jefe del Servicio de Pediatría. Hospital Quirón Málaga. Director del Grupo Pediátrico Uncibay. Málaga.

•María José Álvarez Pasquín. Médico de familia. Centro de Salud Universitario Santa Hortensia. SERMAS, Madrid.

•Olaf Neth. Sección de Infectología, Reumatología e Inmunodeficiencias. Hospital Infantil Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

•Paloma Merino Amador. Servicio de Microbiología Clínica. Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

•Peter Olbrich. Sección de Infectología, Reumatología e Inmunodeficiencia. Hospital Infantil Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

•Raúl Ortiz de Lejarazu Leonardo. Consejero Científico del Centro Nacional de Gripe y Profesor de Microbiología MD, PhD.

•Rosa María López Gigosos. Jefe del Servicio de Sanidad Exterior. Málaga. Profesora Asociada de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Málaga.

•Silvia Sánchez-Ramón. Servicio de Inmunología Clínica. Hospital Clínico San Carlos. Profesor Asociado de Inmunología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

•Sonia Tamames Gómez. Jefa del Servicio de Epidemiología. Dirección General de Salud Pública de la Junta de Castilla y León.

Índice

Introducción

Fernando Fariñas Guerrero

BLOQUE I:INMUNOLOGÍA GENERAL PEDIÁTRICA

Capítulo 1.Inmunología Básica

Alfredo Corell Almuzara

Capítulo 2.Inmunología de la gestación

Silvia Sánchez-Ramón

Capítulo 3.Inmunología de la lactancia materna

Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 4.Inmunología del recién nacido y del niño

Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 5.Inmunidad y nutrición en el niño

Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 6.Alergia e infección en el niño

Elena Reina Ariza

Capítulo 7.De la sueroterapia a los anticuerpos monoclonales: el paradigma de la inmunoprofilaxis pasiva frente al virus respiratorio sincitial (VRS)

Fernando Fariñas Guerrero

BLOQUE II:INMUNODEFICIENCIAS

Capítulo 8.Sospecha y diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias

Juana Gil Herrera, José Carlos Rodríguez Gallego

Capítulo 9.Inmunodeficiencias primarias humorales

Antonio José Conejo Fernández, Olaf Neth

Capítulo 10.Inmunodeficiencias celulares y combinadas

Peter Olbrich, Olaf Neth

Capítulo 11.Inmunodeficiencias de la inmunidad innata

José Carlos Rodríguez Gallego

Capítulo 12.Síndromes bien definidos

Luis Ignacio González Granado

Capítulo 13.Inmunodeficiencia y malnutrición

Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 14.Inmunodeficiencia secundaria de origen oncológico y farmacológico

Silvia Sánchez-Ramón

Capítulo 15.Inmunodeficiencia secundaria: infección VIH

Lola Falcón-Neyra

Capítulo 16.Actualización en el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias y secundarias

Silvia Sánchez-Ramón, Luis Ignacio González Granado

BLOQUE III:VACUNOLOGÍA

Capítulo 17.Bases inmunológicas de la vacunación

Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 18.Reacciones adversas vacunales

Francisco José Álvarez García, Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 19.Inmunización materna

Manuel Baca Cots

Capítulo 20.Inmunización del niño inmunocomprometido/inmunodeprimido

David Moreno-Pérez, Jesús Ruiz Contreras

Capítulo 21.Inmunización del niño viajero

Rosa María López Gigosos

Capítulo 22.Vacunación del adolescente

Javier Álvarez Aldeán

Capítulo 23.La vacunación del niño y el adolescente desde el punto de vista de la salud pública

Sonia Tamames Gómez, Raúl Ortiz de Lejarazu Leonardo

Capítulo 24.Inmunología y vacunación frente al meningococo

Francisco José Álvarez García, Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 25.Inmunología y vacunación frente al neumococo

David López Martín, Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 26.Inmunología y vacunación con triple vírica

Antonio José Conejo Fernández, José Gómez Rial

Capítulo 27.Inmunología y vacunación frente a la poliomielitis

Francisco Giménez Sánchez, José Gómez Rial

Capítulo 28.Inmunología y vacunación frente a Haemophilus influenzae tipo b (Hib)

José Gómez Rial, Ana Isabel Dacosta Urbieta

Capítulo 29.Inmunología y vacunación frente a la hepatitis B

José Gómez Rial

Capítulo 30.Inmunología y vacunación de difteria-tetanos-tosferina (dtp)

José Gómez Rial, Ana Isabel Dacosta Urbietal

Capítulo 31.Inmunología y Vacunación frente al rotavirus

Francisco Giménez Sánchez, José Gómez Rial

Capítulo 32.Inmunología y vacunación frente al papilomavirus

Fernando Fariñas Guerrero, María José Álvarez Pasquín, Cristina de la Jara de Soroa

Capítulo 33.Inmunología y vacunación frente a la gripe

Raúl Ortiz de Lejarazu Leonardo, Sonia Tamames Gómez

Capítulo 34.Inmunidad y vacunación frente a la hepatitis A

Rosa María López Gigosos, Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 35.Inmunidad y vacunación frente a la varicela

Juan Luis Santos Pérez, Fernando Fariñas Guerrero

Capítulo 36.Futuras vacunas

Fernando González Romo, Paloma Merino Amador

CAPÍTULO 1

INMUNOLOGÍA BÁSICA

Alfredo Corell Almuzara

1.1 Reflexiones de partida

El sistema inmunitario surge durante la evolución para combatir las infecciones (virus, bacterias, protozoos, hongos, helmintos, etc.). Lo integra un conjunto de mecanismos que protege al organismo frente a diferentes amenazas para su integridad; tiene la capacidad de reconocer y reaccionar frente a lo dañino y tolerar lo inocuo, con independencia de que estas sustancias sean propias o extrañas (hasta hace relativamente poco se decía que reconocía y discriminaba lo propio de lo extraño).

1.1.1 ¿Cómo distingue el sistema inmunitario lo propio de lo extraño?

El sistema inmunitario se educa en diferentes tejidos en los que las células sufren un proceso de selección, de forma que las que son incapaces de diferenciar los elementos propios de los extraños son eliminadas y no se incorporan a la circulación. Los linfocitos T se educan y seleccionan en el timo, mientras que los linfocitos B se educan y seleccionan en la médula ósea (Figura 1).

1.1.2 ¿Qué aprenden los linfocitos en estas escuelas?

Los linfocitos aprenden qué es lo propio, adquiriendo así la capacidad de discriminar lo extraño. El aprendizaje permite eliminar las células inútiles o potencialmente autodestructivas. Tan solo un pequeño porcentaje de los linfocitos son útiles y, por ende, conservados.

La selección de los linfocitos útiles se lleva a cabo en diferentes etapas. La capacidad de un linfocito para unirse a un autoantígeno puede ser fatal y, en este caso, debe ser eliminado (selección negativa). En cambio, cuando la capacidad de un linfocito para unirse a un autoantígeno es necesaria, la célula se perpetúa (selección positiva).

Figura 1

Tejidos linfoides

En la imagen se muestran los principales tejidos linfoides, así como una representación de la circulación linfática.

Fuente: Realización propia

1.1.3 ¿Cómo es capaz el sistema inmunitario de reconocer tantos antígenos?

Los linfocitos T y B se organizan en clones. Un clon es un conjunto de células con un receptor de superficie único y específico para un determinado antígeno. Los clones están preformados y se activan únicamente cuando el antígeno capaz de activarlos se pone en contacto con ellos. Se calcula que tenemos más de 1015 clones de linfocitos T y B capaces de reconocer un número similar de antígenos. El conjunto de clones de un individuo se denomina el repertorio.

Solamente los clones capaces de identificar y unir específicamente un antígeno serán activados (mecanismo denominado selección clonal). Esta es una de las características esenciales de la respuesta inmunitaria específica o adquirida. Cuando se produce una infección, únicamente se movilizan los clones de linfocitos con receptores específicos para los antígenos del patógeno invasor, de forma que la mayoría de los clones preformados jamás serán activados.

1.2 Conceptos básicos

1.2.1 El sistema inmunitario se enfrenta a amenazas a la individualidad

El sistema inmunitario reacciona frente a elementos que suponen un peligro para la salud del individuo, como en el caso de las infecciones y parasitosis; pero, además, reacciona frente a elementos considerados potencialmente nocivos, como en el caso de los trasplantes o injertos. Además, considera como sustancias extrañas las variaciones antigénicas que se producen en los tumores. En líneas generales, el sistema inmunitario reacciona ante las siguientes situaciones:

• Infecciones de etiología bacteriana, vírica y fúngica.

• Infestaciones parasitarias, causadas por protozoos y helmintos.

• Alteraciones genotípicas o fenotípicas de las células, como las que acontecen en las neoplasias o tumores.

• Células ajenas al individuo, como en el caso de los trasplantes o injertos.

1.2.2 Las líneas de defensa

Podemos considerar que para hacer frente a los patógenos que amenazan la individualidad humana, el sistema inmunitario dispone de tres líneas de defensa que actúan secuencialmente a medida que fracasan las del nivel inferior (Tabla 1).

Tabla 1

Las líneas de defensa de nuestro organismo

Línea

Denominación

Ejemplos de mecanismos de defensa

1ª

Piel y epitelios mucosos

pH ácido, microvellosidades, péptidos antimicrobianos, microbiota

2ª

Inmunidad innata

Macrófagos, complemento, mastocitos

3ª

Inmunidad adaptativa

Linfocitos T, linfocitos B, anticuerpos

La primera línea de defensa (defensas externas) están constituidas por la piel y los epitelios mucosos, que suponen una triple barrera: mecánica, química y microbiológica frente a las infecciones. La función de estas barreras es impedir la entrada y proliferación de agentes patógenos en el interior del organismo (Figura 2). Ejemplos de estas barreras y algunas de sus armas son la piel y su pH, la lisozima de la saliva o la microbiota comensal (incorrectamente denominada flora intestinal).

La segunda línea de defensa está constituida por las células y moléculas capaces de eliminar patógenos de forma inespecífica y rápida cuando estos franquean la primera línea de defensa. El conjunto de elementos celulares y moleculares que participa en esta línea de defensa (Tabla 2) se denomina inmunidad innata (natural o inespecífica).

La tercera línea de defensa está constituida por las células y moléculas capaces de eliminar patógenos de forma específica, tras el fracaso de la primera y de la segunda línea. El conjunto de células y moléculas que participa (Tabla 2) se denomina inmunidad adaptativa (adoptiva o específica) y se caracteriza por ser específica, lenta y con capacidad de generar memoria inmunológica.

Figura 2

La piel y las mucosas actúan a modo de barrera frente a la mayoría de los agentes infecciosos. Los ácidos grasos libres, el pH ácido y el ambiente seco de la piel crean condiciones desfavorables para la mayor parte de los microorganismos.

El epitelio mucoso que tapiza los orificios del organismo está protegido por secreciones mucosas y cilios.

En las secreciones de las mucosas (moco, saliva, lágrimas) también existen sustancias antimicrobianas, como los péptidos catiónicos, la lisozima, la lactoferrina y la inmunoglobulina A secretora.

El ambiente ácido del estómago, la vejiga y el riñón, la bilis y el flujo urinario permiten la inactivación y eliminación de numerosos virus y bacterias.

La temperatura corporal, en especial la fiebre, limita o impide el crecimiento de muchos microorganismos y permite que la respuesta inmunitaria sea más eficiente.

Fuente: Realización propia

Tabla 2

Comparación de la inmunidad innata y adaptativa

En la tabla se muestran las principales características diferenciales de las inmunidades innata y adaptativa, así como los elementos que participan en ellas

Inmunidad innata

Inmunidad adaptativa

Tiempo de respuesta

Horas

Días

Especificidad de patógeno

Limitada y fija

Diversa y perfeccionada

Respuesta a infecciones repetidas

Idéntica a la primera

Más rápida que la primera

Memoria inmunológica

No

Sí

Dirigida a…

Patrones moleculares

Antígenos

Origen evolutivo

Antiguo

Reciente (vertebrados)

Células

Inmediata: macrófagos y mastocitos

Inducida: linfocitos NK y granulocitos

Linfocitos T

Linfocitos B

Células plasmáticas

APC

Moléculas

Inmediata: complemento y lisozima

Inducida: citocinas, interferones, mediadores de inflamación, proteínas de fase aguda y péptidos catiónicos (defensina)

Citocinas

Anticuerpos o inmunoglobulinas

Citolisinas

Moléculas HLA

Lugar de contacto del sistema inmunitario con el Ag

Zona infectada (local)

Bazo, ganglios y MALT

Órganos y tejidos de producción

Hígado y médula ósea

Timo (T) y médula ósea (B)

Sistemas de circulación

Sanguíneo

Sanguíneo y linfático

1.2.3 La respuesta inmunitaria innata frente a la adaptativa

Cuando un patógeno consigue rebasar las líneas de defensa del organismo, el sistema inmunitario debe reconocerlo y eliminarlo. Para ello, como acabamos de ver, dispone dos tipos de respuesta: respuesta innata, natural o inespecífica, y respuesta adquirida, adaptativa o específica (Tabla 2). Ambas comparten idénticos mecanismos efectores de destrucción, pero difieren en las estructuras moleculares que reconocen en los patógenos.

Aunque la respuesta innata frente al patógeno se puede organizar en unas pocas horas, no todos los elementos se activan de inmediato, sino que son inducidos paulatinamente a medida que son requeridos. La respuesta innata permite reconocer patógenos de forma inespecífica y no genera memoria inmunitaria. En la respuesta inmunitaria innata participan células, que incluyen linfocitos NK, macrófagos, granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) y mastocitos; y moléculas, que incluyen proteínas del sistema de complemento, citocinas y péptidos catiónicas antimicrobianas (lisozima y defensinas, entre otros). La inmunidad innata utiliza distintos componentes para eliminar el patógeno en función de sus características, entre los que destacan el mecanismo de fagocitosis, el sistema de complemento y los linfocitos NK (Tabla 3).

Tabla 3

Mecanismos innatos en función del tipo de patógeno

En la tabla se muestran los mecanismos innatos efectivos frente los principales tipos de patógenos

A la par que actúa la respuesta inmunitaria innata se pone en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa (Tabla 2). Esta respuesta, a diferencia de la innata, tarda varios días en activarse completamente. La respuesta adaptativa, cuyo origen evolutivo es más reciente, reconoce patógenos específicos y genera memoria inmunitaria. En la respuesta adaptativa participan células, que incluyen linfocitos T, linfocitos B, células presentadoras de antígeno (APC) y células plasmáticas; y moléculas, que incluyen anticuerpos o inmunoglobulinas y citocinas.

Inflamación

El sistema inmunitario, para poder protegernos de las infecciones, tiene que reconocer a los microorganismos. Tenemos una gran colección de receptores, tanto de la inmunidad innata como de la inmunidad adaptativa, que se expresan en diferentes células de nuestras defensas y que van a reconocer en los patógenos y de un modo único, bien patrones moleculares (moléculas repetidas en diferentes microorganismos) o bien antígenos (estructuras o moléculas «únicas»).

Y, además, en situaciones concretas de daño, nuestro sistema inmunitario detecta señales emitidas por nuestras células (en situaciones de estrés físico o térmico, por ejemplo) que se han venido a llamar patrones moleculares asociados a daño o asociados a peligro, y que se abrevian DAMPs (del inglés «Danger associated molecular patterns»).

Frente a estas señales, los patrones moleculares que son estructuras/sustancias repetidas en distintos tipos de patógenos se denominan PAMPs (del inglés «Patogen associated molecular patterns»).

La inflamación es la respuesta fisiológica que se produce cuando el tejido está lesionado. Esta lesión puede suceder fundamentalmente por dos motivos: A causa de una infección (causas extrínsecas) o bien porque se hayan liberado las señales de peligro celular (causas intrínsecas o inflamación estéril). En ambos casos, el objetivo es proteger al resto de tejidos e iniciar la cicatrización, eliminando tanto las señales de daño como los componentes de los tejidos dañados.

La respuesta inflamatoria es uno de los mecanismos fundamentales del sistema inmunitario. Se liberan señales solubles, lo que fomenta el reclutamiento de células a la zona inflamada. Entre las células participantes destacan las de la inmunidad innata, como puedan ser los neutrófilos o los macrófagos.

1.2.4 Respuesta humoral frente a la respuesta celular

Como ya se ha descrito, el sistema inmunitario inicia una respuesta dirigida a la eliminación de los elementos extraños cuando estos penetran en el organismo. La respuesta inmunitaria se clasifica actualmente en innata y adaptativa, pero tradicionalmente según los elementos que participen también se puede clasificar en respuesta humoral y respuesta celular.

La respuesta humoral es el conjunto de mecanismos mediados por moléculas solubles que tienen como objetivo eliminar el patógeno. Son elementos de la inmunidad humoral los anticuerpos o inmunoglobulinas sintetizados por las células plasmáticas, las citocinas, las proteínas del sistema de complemento y los péptidos catiónicos antimicrobianos.

La respuesta celular es el conjunto de mecanismos mediados por células que tienen como objetivo eliminar el patógeno. Son de la inmunidad celular los linfocitos NK, los granulocitos, las células presentadoras de antígeno (linfocitos B, monocitos-macrófagos y células dendríticas) y los linfocitos T, entre otros.

La inmunidad humoral y celular son interdependientes y no pueden ser comprendidas si se estudian de forma aislada. En la actualidad se habla de la existencia de respuestas innatas y adaptativas y que ambas poseen componentes celulares y humorales (Tabla 2).

1.2.5 Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria

Los principales mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria innata celular son la fagocitosis y la citotoxicidad NK. Entre los mecanismos de la respuesta inmunitaria innata humoral destacan la aglutinación de antígenos y la liberación de mediadores inflamatorios, como factores del sistema de complemento y citocinas (Figura 3).

Los principales mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria adaptativa celular se fundamentan en la activación de los linfocitos T. La respuesta adaptativa humoral se basa principalmente en la activación de los linfocitos B y su diferenciación a células plasmáticas, que producen anticuerpos.

Figura 3

Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria

La mayor parte de los microorganismos no logran atravesar las defensas externas (primera línea, como la piel o las mucosas), pero si lo hacen se exponen a las defensas internas (segunda línea de defensa, rápida como los fagocitos, o tercera línea de defensa, lenta como los anticuerpos).

Cuando una bacteria atraviesa el epitelio que protege al organismo (primera línea) y accede al tejido conjuntivo subyacente, se encuentra con múltiples tipos celulares pertenecientes al sistema inmunitario (segunda línea). Los macrófagos presentan quimiotaxis bacteriana y se dirigen a las bacterias para fagocitarlas y destruirlas. Este hecho induce a los macrófagos a liberar citocinas, unos mediadores que incrementan la permeabilidad vascular y se comportan como quimiotácticos para otras células inflamatorias. El incremento de la permeabilidad vascular de la zona infectada es el responsable de la hinchazón, el enrojecimiento y el calor característicos de las infecciones locales. De esta forma, las bacterias son capaces de inducir respuestas innatas muy rápidas. Si al cabo de unos días estos mecanismos no consiguen eliminar al patógeno, al menos lo mantienen controlado hasta que se establece la respuesta adaptativa (tercera línea).

Fuente: Realización propia

1.2.6 La respuesta primaria frente a la secundaria

Una de las propiedades de la respuesta adaptativa es su capacidad de memoria inmunológica. Este hecho permite una respuesta más rápida, fuerte y eficaz frente a antígenos con los que ya había estado en contacto (reinfecciones por un patógeno concreto). Por esta razón, para cada antígeno se distingue una respuesta adaptativa primaria, que se establece como resultado del primer contacto de los antígenos del patógeno con el sistema inmunitario, y una respuesta adaptativa secundaria, que obedece a los sucesivos encuentros del sistema inmunitario con los antígenos del patógeno.

Las características más importantes de la respuesta adaptativa primaria, en la que los antígenos del patógeno entran en contacto por primera vez con el sistema inmunitario, se exponen a continuación (Figura 4):

• Es una respuesta lenta, que tarda una o dos semanas en desarrollarse.

• Incluye una respuesta celular y una respuesta humoral (anticuerpos).

• El anticuerpo predominante es la inmunoglobulina de isotipo M (IgM).

• Los anticuerpos aparecen tras un periodo de latencia y alcanzan la concentración plasmática máxima entre los 12 y 20 días post-infección, tras lo que decaen rápidamente.

Las características más importantes de la respuesta adaptativa secundaria, en la que los antígenos del patógeno ya han estado en contacto previamente con el sistema inmunitario, se exponen a continuación (Figura 4):

• Es una respuesta rápida, en virtud de la memoria inmunológica.

• Incluye una respuesta celular y una respuesta humoral (anticuerpos).

• El anticuerpo predominante es la inmunoglobulina de isotipo G (IgG).

• Los anticuerpos aparecen de forma temprana y en seguida alcanzan concentraciones plasmáticas mayores que en la respuesta primaria, que permanecen elevadas durante meses, aunque se haya eliminado al patógeno.

Figura 4

Respuesta adaptativa primaria y secundaria

El gráfico muestra la concentración plasmática de anticuerpos en función del tiempo. Nótese que la respuesta adaptativa primaria y secundaria es específica para cada antígeno y que pueden coexistir la respuesta adaptativa primaria de un antígeno y la respuesta adaptativa secundaria de otro.

Fuente: Realización propia

1.3 Características de la respuesta inmunitaria adaptativa

1.3.1 Especificidad

Las respuestas inmunitarias son específicas para cada uno de los antígenos y, en realidad, para cada una de las distintas regiones de una proteína compleja, polisacárido o macromolécula. Así, por ejemplo, se genera una respuesta específica para el antígeno hemaglutinina del Influenzavirus A (virus de la gripe A), distinta de la que se genera frente cualquier otro antígeno del virus.

1.3.2 Diversidad

Las respuestas inmunitarias son diversas, puesto que cada antígeno es reconocido específicamente por un clon de linfocitos. La diversidad de la respuesta inmunitaria confiere al organismo una gran capacidad de respuesta frente a los patógenos. Se calcula que el sistema inmunitario tiene un repertorio linfocitario capaz de discriminar más de 1015 determinantes antigénicos distintos.

1.3.3 Memoria

La memoria inmunológica se basa en el hecho de que la exposición a un patógeno extraño (respuesta primaria) aumenta la capacidad de del sistema inmunitario para generar una respuesta (respuesta secundaria) más rápida, eficaz y cualitativamente diferente.

1.3.4 Especialización

El sistema inmunitario genera respuestas especializadas frente a cada tipo de patógeno invasor, alcanzando así una eficacia óptima de la respuesta. De esta forma, por ejemplo, el organismo utiliza unos mecanismos especializados para eliminar un virus, diferentes de los que utiliza para eliminar un parásito, una bacteria o un hongo.

1.3.5 Autolimitación

Tras la exposición a un patógeno, el sistema inmunitario, además de activarse, pone en marcha procesos de regulación. La autolimitación de la respuesta inmunitaria permite consiste en el retorno a la homeostasis o niveles basales normales tras eliminar al patógeno, permitiendo que el sistema inmunitario no esté activado de forma continua.

1.3.6 No autorreactividad o tolerancia

El sistema inmunitario se caracteriza por la no autorreactividad o tolerancia en su respuesta, que consiste en no reaccionar frente a los antígenos del propio organismo. La tolerancia se mantiene mediante diferentes mecanismos, entre los que destaca la eliminación de los linfocitos que expresan receptores específicos para antígenos propios (linfocitos autorreactivos). Los defectos en los mecanismos que mantienen la tolerancia originan enfermedades autoinmunes.

1.3.7 Clonalidad

Los linfocitos T y B son los responsables del reconocimiento específico de los patógenos en la respuesta inmunitaria específica. De entre los más de 1015 clones de linfocitos que nunca han sido activados, o linfocitos vírgenes, cada antígeno activa de forma específica al clon de linfocitos que posee un receptor adecuado. Los receptores de los linfocitos T se denominan de forma genérica TcR (T-cell Receptor) y los de los linfocitos B, BcR (B-cell Receptor). De esta forma, la presencia de un antígeno concreto recluta los linfocitos específicos para el invasor. La selección de un TcR y un BcR específicos por parte de un antígeno se denomina selección clonal o fase de reconocimiento.

Tras la selección clonal o fase de reconocimiento, se produce la expansión clonal o fase de activación, en la que un clon de linfocitos T y un clon de linfocitos B específicos para un mismo antígeno comienzan a multiplicarse por mitosis. Mediante este procedimiento, el organismo se procura un ejército de linfocitos instruidos para hacer frente de manera específica al antígeno que los activó.

La proliferación de los clones de linfocitos permite que lleven a cabo su función efectora: eliminar el patógeno. Los linfocitos T median procesos de citotoxicidad que destruyen al patógeno y participan en la activación de los linfocitos B. Los linfocitos B, por su parte, se diferencian a células plasmáticas y secretan anticuerpos. Una pequeña proporción de los linfocitos T y B se diferencian a células de memoria, que permiten hacer frente a sucesivas exposiciones con mayor rapidez y eficacia (Figura 3).

Tabla 4

Características de la respuesta adaptativa

Especificidad

Garantiza que diferentes antígenos desencadenen respuestas específicas.

Diversidad

Permite al sistema inmunitario responder a una gran variedad de antígenos.

Memoria

Produce respuestas más intensas en reexposiciones al mismo antígeno.

Especialización

Genera respuestas óptimas frente a diferentes tipos de microorganismos.

Autolimitación

Permite al sistema inmunitario el retorno a su estado basal (homeostasis).

Tolerancia

Evita autolesiones en el huésped durante la respuesta a microorganismos.

Clonalidad

Organización de los linfocitos T y B. Es la base de la diversidad y la especificidad. Cada clon solo se activa por su patógeno diana.

1.4 Un poco sobre antígenos

Un antígeno es toda sustancia capaz de inducir una respuesta inmunitaria y convertirse en la diana de esta. Desde el punto de vista bioquímico, la mayor parte de los antígenos son glicoproteínas (aunque cualquier tipo de macromolécula puede tener propiedades antigénicas).

La porción más pequeña de un antígeno que puede ser reconocida por el sistema inmunitario se denomina epítopo o determinante antigénico. La conformación espacial de los distintos epítopos es variable (Figura 5). Se denomina epítopo lineal al epítopo constituido por una secuencia de aminoácidos correlativa en la estructura primaria de la proteína. Se denomina epítopo conformacional al epítopo formado por aminoácidos que no se encuentran en posiciones adyacentes en la estructura primaria de la proteína, pero que se encuentran próximos en el espacio como resultado de su plegamiento.

Figura 5

Epítopo lineal y conformacional

En el dibujo se representan las características de los epítopos lineales y conformacionales

Fuente: Realización propia

Un antígeno puede presentar múltiples regiones que se comporten como epítopos, denominándose antígenos multivalentes.

Los antígenos se clasifican en función de su capacidad antigénica en tres grupos:

•Los inmunógenos son los antígenos más comunes y se caracterizan por ser capaces de estimular la respuesta inmunitaria y convertirse en su diana, dando lugar a respuestas secundarias cuando se produce una reexposición. Los antígenos inmunógenos se denominan alérgenos cuando producen reacciones alérgicas, autoantígenos cuando están implicados enfermedades autoinmunes, aloantígenos cuando proceden de un individuo de la misma especie (injertos) y antígenos tumorales cuando son específicos de un determinado tumor.

•Los haptenos, cuya estructura química suele corresponder con estructuras aromáticas pequeñas, son antígenos incapaces de inducir una respuesta inmunitaria por sí mismos, pero son capaces de hacerlo cuando se unen a un inmunógeno mayor (como una proteína). En este caso, desencadenan una respuesta inmunitaria contra el complejo inmunógeno-hapteno, que será una respuesta secundaria en exposiciones sucesivas.

•Los tolerógenos son antígenos capaces de inducir una respuesta inmunitaria y convertirse en su diana. Sin embargo, las sucesivas exposiciones generan respuestas secundarias cada vez más débiles. Pertenecen al grupo de los tolerógenos, por ejemplo, los antígenos de la dieta.

El estado físico, la constitución genética de cada individuo y el pretratamiento de un antígeno con agentes químicos o físicos pueden determinar el comportamiento de este, ya sea como inmunógeno o como tolerógeno.

1.5 Colaboración entre los componentes del sistema inmunitario

Para poder eliminar completamente un patógeno, es necesaria la especialización y colaboración entre los distintos componentes del sistema inmunitario: tanto células como moléculas de la respuesta innata y de la adaptativa (Figura 6).

Figura 6

Colaboración entre células y moléculas inmunitarias

Colaboración y especialización para la eliminación de patógenos grandes o pequeños, extracelulares o intracelulares. Los anticuerpos ayudan a los agentes de la inmunidad innata a reconocer y eliminar patógenos o toxinas.

Fuente: Realización propia

En esta colaboración e interacción son piezas centrales los linfocitos T cooperadores (Th), de los que hay varios subtipos diferentes. Los subtipos Th1 y Th17 inducen respuestas donde la inflamación es el mecanismo más importante, y el subtipo Th2, en cambio, va a producir una producción elevada de anticuerpos como mecanismo efector.

Los diferentes subtipos Th se comunican con células (tanto de la inmunidad innata como de la inmunidad adaptativa) mediante la síntesis y secreción de diferentes citocinas. Se establece así una red de contactos intercelulares mediante estas moléculas (Figura 6).

Pero, además, el sistema inmunitario necesita de la participación de órganos y tejidos repartidos en diferentes localizaciones anatómicas, que se clasifican en órganos linfoides primarios y secundarios (Figura 1). Los órganos linfoides primarios son aquellos en los que maduran los linfocitos para adquirir la capacidad de reconocer antígenos e incluyen la médula ósea, donde maduran los linfocitos B, y el timo, donde maduran los linfocitos T. Los órganos linfoides secundarios son aquellos en los que tiene lugar el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos y, por tanto, es donde se pone en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa (3ª línea de defensa) la selección y expansión clonal, con la consiguiente fase efectora. Son órganos linfoides secundarios la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). La médula ósea es simultáneamente un órgano linfoide primario y secundario, puesto que en él maduran los linfocitos B (primario) y se producen anticuerpos (secundario).

Las células de la respuesta inmunitaria actúan en fases consecutivas, que se identifican habitualmente como «fase de reconocimiento» de la sustancia frente a la que reaccionar (ya sean PAMPs, DAMPs o Antígenos), fase de activación celular que sucede por una transducción de señales desde el receptor de reconocimiento hasta el núcleo celular donde se ponen en marcha la transcripción de unos genes concretos y específicos en cada célula (por ejemplo el de inmunoglobulinas en el linfocito B) y finalmente en la fase efectora, tienen lugar los efectos de la activación de los diferentes tipos celulares (Figura 7).

La respuesta adaptativa se inicia con la fagocitosis de los patógenos por las células presentadoras de antígeno (APC), cuya función es digerir el patógeno en fragmentos pequeños (antígenos) y presentarlos en la superficie de su membrana en el seno de una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC de clase II). Los antígenos así presentados son reconocidos por un tipo de linfocitos caracterizado por presentar la molécula CD4 en su membrana y que se denominan linfocitos T CD4+, T-helper cell (Th) o T-cooperadores. La interacción entre el complejo antígeno-MHC de clase II de la APC y el receptor de linfocito T (TcR) de un linfocito T CD4+ induce un mecanismo de transducción intracelular en ambas células que permite la liberación de factores que activan otros elementos de la respuesta adaptativa. Entre estos elementos, se encuentra el otro gran grupo de linfocitos T, caracterizado por presentar la molécula CD8 en su membrana y que se denominan linfocitos T CD8+, citotoxic T-cell (CTL) o T-citotóxicos; y los linfocitos B, que se diferencian a células plasmáticas productoras de anticuerpos.

Figura 7

Elementos y fases en la respuesta inmunitaria

Los linfocitos B y los linfocitos T difieren en la naturaleza de los antígenos que pueden reconocer (soluble los B, asociado a moléculas HLA los T) y en la segunda señal que requieren para activarse (de las células Th los B, de las APC los T). Los fagocitos reconocen, como los linfocitos B, antígenos o patógenos directamente, pero no necesitan segundas señales para activarse, si bien estas potencian su función. Además de eliminar patógenos, algunos fagocitos inician la inmunidad adaptativa.

Fuente: Realización propia

Una vez seleccionados los linfocitos específicos de cada patógeno, se produce la expansión clonal y se inicia la fase efectora (Figura 7). Los linfocitos T y B son capaces de reconocer y destruir moléculas y microorganismos ajenos a los propios, lo que junto con la memoria inmunológica constituye la principal diferencia de los linfocitos con el resto de las células efectoras del sistema inmunitario. Para llevar a cabo este reconocimiento, se valen del receptor de linfocito T (TcR) y del receptor de linfocito B (BcR) respectivamente. Los linfocitos T citotóxicos actúan fundamentalmente frente patógenos intracelulares, mientras que los linfocitos B lo hacen frente patógenos extracelulares.

1.6 Las inmunopatías

Las enfermedades del sistema inmunitario (Inmunopatologías o Inmunopatías) se agrupan en grandes grupos en base a diferentes criterios como el tipo de disfunción que se produce, y el tipo de antígeno frente al que se responde o se falla, o la etiología del proceso (heredadas, monogénicas, poligénicas, etcétera).

• Las inmunodeficiencias se producen cuando algún elemento de la respuesta inmunitaria falla parcial o totalmente. Pueden ser congénitas, como la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), o adquiridas, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Están infradiagnosticadas, y se conocen ya más de 300 fallos genéticos entre las heredadas (una de sus subcategorías es la de las denominadas autoinflamatorias).

• Las enfermedades autoinflamatorias sistémicas agrupan a un conjunto de enfermedades poco frecuentes. Todas ellas se caracterizan por la presencia de episodios inflamatorios agudos y recurrentes, consecuencia de una pérdida del control en la regulación del proceso inflamatorio. Parece haber un espectro continuo entre estas patologías autoinflamatorias (inmunodeficiencias) y las enfermedades autoinmunitarias. Incluyen enfermedades con clara etiología monogénica (fiebre mediterránea familiar), poligénica (enfermedad de Crohn) o incluso mixta.

• Las enfermedades autoinmunitarias son estados patológicos en los que el sistema inmunitario no discrimina entre lo propio y lo extraño, atacando a los componentes propios (autoantígenos). Hay un amplio espectro de patologías que abarcan desde las llamadas órgano específicas (diabetes de tipo 1) a las sistémicas (lupus eritematoso sistémico).

• Las reacciones de hipersensibilidad y alergias son respuestas desmesuradas del sistema inmunitario. En la hipersensibilidad el organismo responde sustancias extrañas de forma exagerada, dañando al huésped. En las alergias el organismo responde a estructuras antigénicas que para la mayor parte de la población son inocuas (como el polen o componentes de alimentos).

• El rechazo a injertos no es una patología en sí misma, sino una demostración de la capacidad del sistema inmunitario para reconocer lo extraño (órgano trasplantado). Esta situación no es previsible de forma natural, no tiene precedentes en la evolución y ha sido introducida por las modernas terapias médicas. El objetivo clínico en los trasplantes es reducir al mínimo la respuesta frente al tejido trasplantado, cuyos antígenos se denominan aloantígenos, y son habitualmente moléculas HLA.

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CAPÍTULO 2

INMUNOLOGÍA DE LA GESTACIÓN

Silvia Sánchez-Ramón

2.1 La paradoja inmunológica del embarazo

El sistema inmunitario ha sido considerado tradicionalmente como un sistema de defensa frente a microorganismos y toxinas causantes de enfermedad, para lo cual requiere discriminar entre lo propio y lo no propio (self/non-self) o bien entre lo potencialmente dañino o no dañino. Sin embargo, en las últimas décadas esta visión del sistema inmunitario se ha ampliado a la de un sistema esencial en el mantenimiento de la integridad del organismo (homeostasis), que incluye no solo funciones de defensa frente a agentes potencialmente nocivos, como microorganismos patógenos, toxinas o células cancerosas; sino también funciones de tolerancia frente a lo propio y frente a un gran número de microorganismos con los que establecemos una relación de simbiosis. Además, el sistema inmunitario ejerce una función esencial en la embriogénesis y en el desarrollo y, por ende, en la reparación y la regeneración tisular. Se puede afirmar, por consiguiente, que el sistema inmunitario está implicado y ha evolucionado para favorecer una ventaja selectiva en los dos motores esenciales de la evolución, la supervivencia y la reproducción del individuo y la supervivencia de la especie.

Desde el punto de vista inmunológico, el embarazo implica la coexistencia de dos individuos genética e inmunológicamente diferentes, situación fisiológica singular que requiere la adaptación y reorganización temporal del sistema inmunitario materno y embrionario en un contexto amplio de los cambios que se producen en la anatomía y fisiología dependientes de modificaciones endocrinas. Esta situación adaptativa especial del embarazo, en que la inmunidad debe encontrar un equilibrio entre combatir las infecciones y evitar un rechazo del embrión, es especialmente vulnerable a factores tanto genéticos como ambientales. A lo largo de la gestación se produce la generación de la diversidad de linfocitos T durante la educación tímica, que van a adquirir la madurez necesaria durante el periodo postnatal. Durante la gestación se va a producir un tráfico bidireccional continuo de ADN y de células entre madre e hijo que va a perdurar en forma de microquimerismo intergeneracional, lo que puede tener implicaciones sobre ambos a lo largo de su vida.

2.2 Componentes clave de las interacciones inmunitarias en la interfase materno-fetal

Son bien conocidas las modificaciones fisiológicas de la mucosa vaginal, cervical y uterina según el control hormonal del ciclo menstrual y a lo largo del embarazo, pero solo recientemente se ha descrito de forma paralela una modificación de la inmunidad vaginal, cervical y uterina conforme a estos cambios hormonales.

En las interacciones de los sistemas inmunitarios fetal y materno, la placenta desempeña una función activa esencial en la tolerancia inmunológica de la gestación. Debido a que la placenta está compuesta por tejido embrionario y contiene un 50 % del material genético de otro individuo (el padre), debería ser diana de la respuesta inmunitaria materna, si bien, generalmente, no lo es. El sistema de antígenos leucocitarios humano (human leukocyte antigens, HLA), particularmente el componente paterno, es clave en esta interacción. El principal determinante de la tolerancia materna, el denominado por Francesco Colluci «Código inmunológico del embarazo», se establece fundamentalmente mediante uniones estrechas entre los receptores de tipo inmunoglobulina (immunoglobulin-like receptors, KIR) en la superficie de las células natural killer (NK) maternas con antígenos HLA de clase I, en particular C del embrión (trofoblasto extravilloso o EVT). Por el contrario, las células de la capa externa de la placenta (sincitiotrofoblasto) carecen de moléculas de HLA de clase I y de clase II, lo que evita todo reconocimiento de antígenos HLA paternos por los linfocitos T maternos. Los KIR se expresan tanto las células NK del endometrio/decidua y de sangre periférica y algunas subpoblaciones de linfocitos T.

Los genes que codifican los receptores de tipo inmunoglobulina o KIR se localizan en el complejo de receptores de leucocitos en el cromosoma 19 (19q13.4) y consisten en 14 genes y 2 pseudogenes. Existen 8 genes KIR inhibidores (2DL1, 2DL2, 2DL3, 2DL4, 2DL5, 3DL1, 3DL2 y 3DL3), 6 KIR activadores (2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS4, 2DS5 y 3DS1) y dos pseudogenes (2DP1 y 3DP1). La nomenclatura depende de la estructura proteica de los KIR. Cada receptor está constituido por 2 (denominados KIR2D) o 3 (KIR3D) dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina, involucrados en la unión al ligando, un dominio transmembrana y una cola intracitoplasmática, que puede ser corto (S,short) o largo (L,long), seguido de un dígito que diferencia estructuras similares codificadas por diferentes genes. En general, la región intracitoplasmática define el tipo de señal transducida por la célula NK: la región citoplasmática larga se asocia con receptores inhibidores basados en tirosina (ITIM) y la corta a moléculas de señalización intracelular activadoras (ITAM). Tradicionalmente, se distinguen dos grupos de haplotipos: el haplotipo A, que presenta mayoritariamente receptores de inhibición centroméricos (KIR2DL3 y 2DL1) y un receptor activador telomérico (KIR2DS4); y el haplotipo B, con mayor carga de genes entre los que se identifican dos receptores inhibidores centroméricos (KIR2DL2 y 2DL1) y un receptor activador telomérico (KIR 2DS1). Las frecuencias de los distintos haplotipos KIR varían según las poblaciones, de manera que la presencia de combinaciones determinadas en la población entre receptores KIR y sus ligandos HLA-C en el embrión tiene dos lecturas: una lectura evolucionista, que favorece la selección de determinados KIR en la defensa frente a virus potencialmente letales, y una lectura inmunológica para el normal el desarrollo de la gestación. Se ha demostrado que la interacción entre determinados KIR de las células NK y el HLA-C del EVT induce la secreción de citocinas y de factores angiogénicos que van a regular el grado de invasión de la decidua por el trofoblasto y el remodelado de las arterias espirales uterinas. Además, la interacción de receptores KIR y HLA-C puede ser diferente en cada embarazo, incluso con la misma pareja.

Por otra parte, la inmunoglobulina (Ig) G materna atraviesa la placenta y se transfiere al feto mediante la unión de la IgG con receptores Fc neonatales (nFc) en la superficie de las células placentarias (trofoblasto). Estos anticuerpos maternos contribuirán a la protección del neonato durante los primeros meses de vida mientras va desarrollando sus propias Ig. La incompatibilidad inmunológica madre-hijo puede deberse a la presencia de anticuerpos IgG frente al antígeno D del factor Rhesus (Rh) de los eritrocitos, en madres Rh negativas que han generado anticuerpos anti-Rh con hijos Rh positivos en embarazos previos también pueden atravesar la placenta y destruir glóbulos rojos Rh-positivos fetales, causando anemia grave. El conocimiento de los mecanismos de esta enfermedad fetal ha conducido a un tratamiento preventivo con éxito mediante inmunoterapia.

2.3 Implantación y parto: inflamación en los extremos

La gestación constituye el paradigma en fisiología de la extraordinaria coordinación de la inmunidad, los cambios hormonales y la biología del desarrollo. En particular, las células de la inmunidad innata desempeñan un rol esencial en dos fases en los extremos de la gestación que requieren cambios proinflamatorios, la implantación del embrión y el trabajo del parto.

El semen desempeña un papel crítico en el acondicionamiento de la tolerancia en el sistema reproductivo femenino. Aunque los espermatozoides no expresan moléculas de HLA, los antígenos paternos contenidos en las células epiteliales y las partículas celulares en el líquido seminal representan la primera exposición de los componentes inmunes femeninos a los aloantígenos paternos. El líquido seminal contiene, además, hormonas esteroideas, principalmente estrógenos y testosterona, así como prostaglandinas, potentes moléculas inmunomoduladoras sobre las células presentadoras de antígeno mieloide que inducen la diferenciación de linfocitos T reguladores (TReg). El líquido seminal contiene factor de crecimiento tisular (TGF)-beta que estimula la producción de factor estimulante de colonias de granulocito-macrófago (GM-CSF) con efecto sinérgico sobre la promoción de la tolerancia inmunológica. El líquido seminal también induce la expresión de la quimiocina CCL19, que promueve el reclutamiento uterino de TReg. La gestación tiene una duración media de 40 semanas. En el intervalo entre los extremos de la gestación, implantación y parto, se ha descrito un predominio de citocinas inmunosupresoras como la interleucina (IL)-10 y el TGF-beta. Sin embargo, en caso de infección, la inmunidad materna debe estar preparada para responder de forma inmediata. En efecto, se ha demostrado que el trofoblasto expresa receptores de reconocimiento de patrones, al igual que las células de la inmunidad innata, capaces de reconocer la presencia de virus, bacterias, células apoptóticas y daño tisular. La activación de estos receptores induce la secreción de citocinas que, a su vez, activa y favorece el reclutamiento de células de la inmunidad, como las células NK, macrófagos y linfocitos TReg.

En el momento de la implantación del embrión, las células del trofoblasto embrionario se adhieren y posteriormente invaden el endometrio materno, mucosa uterina especializada y rica en células inmunitarias maternas y, finalmente, establecen la placentación. Simultáneamente, el endometrio se somete a una decidualización, esencial para el éxito del embarazo. La placenta está constituida por células del trofoblasto embrionario y la invasión de la decidua por parte de este asegura que el embrión en desarrollo adquiera el oxígeno y nutrientes que necesita a través del aporte vascular materno. El diálogo entre las células inmunitarias presentes en la decidua y las células del trofoblasto activan una serie de mecanismos encaminados a transformar las arterias uterinas en las denominadas arterias espirales, vasos alargados de paredes fláccidas que permiten alto flujo y baja resistencia, donde la circulación se enlentece. Las células de la inmunidad innata son un componente integral para la necesaria destrucción y regeneración de la mucosa uterina durante el ciclo menstrual y en la implantación. Las células clave en la remodelación de las arterias espirales en el útero materno son las células natural killer deciduales (dNK) y los macrófagos deciduales locales.

La placenta en la especie humana es hemocorial, lo que significa que el trofoblasto extravellositario (EVT) invade la decidua y en la que una serie de apéndices placentarios bordeados de vellosidades en su superficie están bañados en la sangre de las arterias espirales, que absorben nutrientes e intercambian gases necesarios para el crecimiento fetal. Las vellosidades están cubiertas de trofoblasto velloso (VT), mientras que una población de células de EVT invaden y transforman las arterias espirales del útero, permitiendo que la sangre fluya hacia la placenta a baja presión. En fases iniciales del desarrollo placentario, el TV ocluye por completo la luz de la región terminal de las arterias espirales impidiendo la perfusión del espacio vellositario. Alrededor de la décima semana de embarazo, esta oclusión desaparece, entrando en contacto directo la sangre materna y las vellosidades coriales, dando origen a la placenta hemocorial. Ambas poblaciones del trofoblasto están expuestas a las células inmunitarias maternas circulantes y presentan varias características para prevenir su reconocimiento y eliminación por estas células. Una invasión trofoblástica superficial se asocia con pre-eclampsia, CIR y aborto. Por el contrario, una invasión excesiva causa placenta accreta, que puede conducir a hemorragia grave e incluso mortal durante el parto. Las células de la inmunidad innata son las más abundantes en la decidua comparadas con otros tejidos. En concreto, las células dNK corresponden al 70 % de las células inmunitarias maternas, seguidas de los macrófagos (alrededor de un 20 %), así como células dendríticas (Figura 1). La participación de los macrófagos en la remodelación de las arterias espirales está mediada por la secreción de numerosos factores involucrados en la angiogénesis y la remodelación de los tejidos. La decidua basal se encuentra debajo del sitio de implantación placentaria, la decidua capsularis encierra las membranas fetales y la decidua parietalis recubre la pared opuesta del útero. Al cuarto mes de embarazo, la decidua capsular y la parietal se fusionan.

Figura 1

Representación esquemática de los cambios que tienen lugar en la interfase materno-fetal

Fuente: Adaptado de Davoudi V, Keyhanian K, Bove RM, Chitnis T. Immunology of neuromyelitis optica during pregnancy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Oct 7;3(6):e288.

La decidualización puede entenderse evolutivamente desde dos perspectivas complementarias: como la solución al conflicto materno-fetal y como la respuesta adaptativa de la inmunidad materna que controla que la inversión de portar un embrión único de buena calidad durante un periodo prolongado de tiempo. Cada vez parece más claro que el endometrio decidualizado actúa como un biosensor de la calidad embrionaria.

El parto se caracteriza por una modificación del estado antiinflamatorio (tolerancia inmunológica) propio del embarazo a un estado proinflamatorio. Esta modificación implica cambios fenotípicos desde las semanas previas al parto, que incluyen remodelación y dilatación cervical, aumento de las contracciones uterinas y ruptura de las membranas corioamnióticas, que conjuntamente permiten la expulsión del feto. El proceso del parto se ha considerado como un ejemplo de cooptación evolutiva, en el que los mecanismos moleculares desarrollados evolutivamente para la defensa del hospedador frente a la infección en organismos multicelulares primitivos (por ejemplo, receptores de reconocimiento de patrones en esponjas) han evolucionado en especies vivíparas a mecanismos para iniciar el parto y así privilegiar la supervivencia en el caso de infecciones maternas. En particular, en el embarazo a término (> 39 semanas de gestación) se inician una serie de cambios, como el estiramiento de la fibra muscular uterina, el ablandamiento o remodelación del cuello uterino, el adelgazamiento de las membranas fetales que recubren el cuello uterino (borramiento), acompañado de inflamación y pérdida de integridad estructural del tejido conectivo, mediado por colagenasas y elastasas leucocitarias producidas tras la migración de células inflamatorias hacia el estroma cervical; esta zona se denomina zona de morfología alterada (ZAM). Las células dNK se activan y los macrófagos residentes principalmente de tipo antiinflamatorio disminuyen de forma brusca. La membrana corioamnióticas, la decidua, el miometrio y la placenta producen prostaglandinas en respuesta a las citocinas, factores de crecimiento (EGF) y al cortisol. Todos estos cambios se producen simultáneamente, así como un cambio en la presentación de Ag HLA en la superficie del trofoblasto, en el que las moléculas de HLA-F pobremente polimórficas se reemplazan con moléculas clásicas, altamente polimórficas de HLA-A, -B y -C. Un trabajo reciente propone este desenmascaramiento del trofoblasto como entidad no propia, previo al parto, asociado con la activación de un programa similar al rechazo del injerto en la ZAM a término. Estas modificaciones inmunológicas preceden claramente al estallido de inflamación observado en el parto.

2.3.1 Alteraciones inmunológicas asociadas a morbilidad obstétrica

Las interacciones de la decidua con la placenta son fundamentales para entender una gran mayoría de las complicaciones obstétricas. Las complicaciones obstétricas tales como el aborto recurrente, muerte fetal, restricción del crecimiento intrauterino, preeclampsia o parto prematuro ocurren en aproximadamente en un 15 % de embarazos humanos. Se ha descrito que un embarazo previo sin complicaciones reduce el riesgo de complicaciones en embarazos posteriores. Y viceversa, un embarazo previo afectado por complicaciones obstétricas aumenta el riesgo de recurrencia. En un metaanálisis y revisión sistemática reciente, las mujeres con un embarazo previo con complicaciones asociadas a alteración inmunológica presentan un riesgo 2,2 a 3,2 veces superior de verse afectadas nuevamente en un embarazo posterior. En el caso de diabetes gestacional en el primer embarazo, el riesgo de recurrencia aumenta en 16,8 veces. Por el contrario, un embarazo primario que progresa normalmente reduce el riesgo de complicaciones en un embarazo posterior en un 35-65 %. Además, un primer embarazo sin complicaciones se asocia con un aumento del peso al nacer del 4,2 % en un embarazo posterior sin diferencia en la edad gestacional al momento del parto.

2.4 Células de la inmunidad implicadas en el éxito gestacional

A continuación, se van a describir brevemente las diferentes células de la inmunidad implicadas en el desarrollo normal del embarazo.

2.4.1 Células natural killer

Las dNK están implicadas en la homeostasis tisular más que en la citotoxicidad que caracteriza las células NK de sangre periférica (pNK). Las células dNK del ratón son necesarias para las adaptaciones vasculares durante el embarazo, controlan la invasión del trofoblasto y la transformación de las arterias espirales uterinas.

Clásicamente, las células NK se han dividido en dos grandes subpoblaciones según la intensidad de expresión de la molécula de adhesión celular CD56 y la presencia de CD16 (receptor tipo III de la región Fc de baja afinidad de la IgG). En sangre periférica, el 90-95 % de las NK presentan el fenotipo citotóxico CD56dim/CD16+, con liberación de interferón (INF)-γ tras su activación y granzima y perforina sobre la célula diana. El 5-10 % restante está constituido por NK CD56brightCD16−, similar al fenotipo dNK, que tienen una muy reducida capacidad citotóxica y muestran una función inmunorreguladora.

El fenotipo CD56brightCD16− es, asimismo, la subpoblación predominante en órganos linfoides secundarios y en diversos tejidos, incluyendo el endometrio y decidua. Las dNK producen citocinas, como INF-γ, factor de necrosis tumoral (TNF)-α, IL-12, IL-15 y factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), TGF-β e IL-10, CSF-1 y factor inhibidor leucémico (LIF) que desempeñan un papel determinante durante la implantación quimiocinas, que incluyen CXCL8 (IL-8), CCL3 (MIP1a), CCL4 (MIP1b), CCL5 (Rantes), CXCL10 (IP-10) y CXCL12 (SDF-1); así como factores angiogénicos como Ang-2, PLGF, EGF, VEGF-A, VEGF-C que pueden inducir la expresión de ligandos inhibitorios en el trofoblasto. Las dNK y las pNK poseen además un repertorio único de receptores similares a inmunoglobulina (Killer Imunoglobulin-like Receptors/KIR).

Las células dNK expresan marcadores de residencia en tejidos, como CD69, CD49a, la integrina β7 y CD9. Además, las células dNK expresan la mayoría de receptores de células NK (NKRs), que incluyen NKp46, NKp80, NKG2D, CD94/NKG2A. La expresión de estos NKRs es de vital importancia en la interfase maternofetal, permitiendo que las dNK interactúen con un conjunto de ligandos expresados de forma selectiva por el EVT: las moléculas de HLA-C, HLA-E y HLA-G. Esta capacidad recíproca de interacción ha llevado que se consideren a las dNK como células especializadas en la regulación del desarrollo placentario. Se han descrito hasta tres diferentes subpoblaciones de células dNK (dNK1, dNK2 y dNK3) con diferentes perfiles inmunomoduladores. Como se ha comentado previamente, durante la fase de implantación, las subpoblaciones de células dNK invaden el EVTs fetal y las células deciduales estromales (DSC), desempeñando un papel activo en la destrucción de la capa media de la musculatura lisa y en la sustitución del endotelio profundo del endometrio por trofoblasto mural, necesario para el desarrollo del tejido embrionario y para el éxito del embarazo. En condiciones normales, no se ha atribuido actividad citotóxica directa frente al embrión o al trofoblasto a las dNK, a pesar de que expresan varios receptores activadores, como NKp30, NKp44, NKp46, CD244, y de contener en su citoplasma gránulos de perforina, granzima y granulolisina, así como de mantener intacta su maquinaria citolítica. Evidencia creciente demuestra que las células dNK poseen un perfil de memoria innata (trained memory), ya que frente a la exposición a virus muestran un fenotipo de alta citotoxicidad y expresan CD94/NKG2C y el marcador CD57 de diferenciación terminal. Una observación clínica de este fenotipo memoria like podría explicar el éxito de las segundas y subsiguientes gestaciones tras una primera gestación sin complicaciones.

El origen de las dNK es controvertido y probablemente mixto, la magnitud real de diferenciación local y por quimiotaxis de células periféricas se desconoce. Se han demostrado progenitores CD34+ en la decidua maternal