Hygiene in der Arzneimittelproduktion E-Book

Michael Rieth

• Herausgeber: Wiley-VCH
• Kategorie: Fachliteratur
• Sprache: Deutsch

Seitenzahl: 287

Veröffentlichungsjahr: 2016

Beschreibung

Sichere und kontaminationsfreie Arzneimittel dank intelligenter Hygienekonzepte und Produktionsabläufe: Dieser neue Praxisleitfaden zu Grundlagen und Verfahren der hygienischen Pharmaproduktion deckt alle gängigen Arzneiformen ab. Von der Personalhygiene über die Herstellungsverfahren der verschiedenen Arzneiformen (fest und flüssig, steril und nicht-steril), von den verwendeten Medien und Hilfsstoffen bis hin zur Verpackung und zur Reinigung der Anlagen werden alle potenziellen Quellen von Kontaminationen unter Berücksichtigung der aktuellen Standards und Prüfverfahren beschrieben und erklärt. Fertigungsleiter und Qualitätsprüfer in der betrieblichen Praxis sowie Sachverständige in Prüf- und Regulierungsbehörden finden hier zahlreiche in der Praxis bewährte Annleitungen zur Optimierung und Gewährleistung einer hygienisch einwandfreien Produktion der unterschiedlichsten Arzneiformen.

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

Cover

Titelseite

Autoren

Impressum

Vorwort

Abkürzungen

1 Einleitung

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

2.1 Personalhygiene

2.2 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring

2.3 Pest Control

Literatur

3 Herstellung flüssiger, steriler Arzneiformen

3.1 Hygienepläne

3.2 Zonenkonzept

3.3 Herstellung mit terminaler Sterilisation

3.4 Aseptische Herstellung

3.5 Einsatz und Prüfung von Packmitteln

3.6 Media Fill

Literatur

Weiterführende Literatur

4 Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen

4.1 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring

4.2 Konservierungsmittelbelastungstest

4.3 Herstellprozessvalidierung – Tropfenprodukte

Literatur

5 Herstellung fester Arzneiformen

5.1 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring

5.2 Wasseraktivität

Literatur

6 Reinigungsvalidierung

Literatur

7 Verpackung Tabletten/Glas

Weiterführende Literatur

8 Wasser

8.1 Musterzug

8.2 Trinkwasser

8.3 Aqua purificata

8.4 Highly Purified Water

8.5 Wasser für Injektionszwecke

8.6 Wasser zur Herstellung von Extrakten

8.7 Rouging

8.8 Biofilme

8.9 Qualifizierung/Validierung von Wassersystemen

8.10 Six Sigma im Wassermonitoring

8.11 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode

Literatur

9 Medien

9.1 Gase und Druckluft

9.2 Schmiermittel

9.3 Reinigungs- und Desinfektionsmittel

Literatur

10 Beschreibungen der Bakterien, Pilze und Hefen

Literatur

Anhang A: Formeln

A.1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreißern

A.2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks

A.3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit

A.4 Wasseraktivität

A.5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Körperoberfläche KOF [3]

A.6 Partikelkonzentrationen

A.7

F

0

-,

D

- und

Z

-Werte [4]

Literatur

Weiterführende Literatur

Stichwortverzeichnis

Endbenutzer-Lizenzvereinbarung

Guide

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Inhaltsverzeichnis

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Michael Rieth und Norbert Krämer

Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Sterile und nicht-sterile Arzneiformen

Autoren

Michael Rieth

Merck KGaA

Frankfurter Str. 250

64293 Darmstadt

Deutschland

Norbert Krämer

Merck KGaA

Frankfurter Str. 250

64293 Darmstadt

Deutschland

Titelbild

Veronika Emendörfer/VERO

www.veronika-emendoerfer.de

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Umschlaggestaltung Adam Design, Weinheim, Deutschland

Satz le-tex publishing services GmbH, Leipzig, Deutschland

Print ISBN 978-3-527-33801-6

ePDF ISBN 978-3-527-68476-2

ePub ISBN 978-3-527-68477-9

Mobi ISBN 978-3-527-68478-6

oBook ISBN 978-3-527-68475-5

Vorwort

„Die Theorie träumt, die Praxis belehrt.“

Karl von Holtei (1798–1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs Pharmazeutische Mikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren, ein Buch über die mikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduktion herauszugeben. Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobiologe nötig. Während die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive der Qualitätsprüfung/Qualitätssicherung geschrieben wurde, soll dieses Buch hauptsächlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln. Infolgedessen berichten beide Autoren, die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karl von Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen können, aus ihren langjährigen Tätigkeiten und Erlebnissen. Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygienischen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie, während der Apotheker mit seinem Arbeitsgebiet Sterilproduktion/keimarme Herstellung die Schwerpunkte auf die produktionstechnischen Abläufe sowie auf Validierung/Qualifizierung legt. Dazu werden auch Praxisbeispiele vorgestellt.

Die Autoren möchten den folgenden Kollegen danken:

Dr. Michael Lohmeyer, Mikrobiologisches Labor, Münster, Dr. Armin Quentmeier, TU Dortmund, Prof. Dr. Manfred Rohde, HZI Braunschweig, Prof. Dr. Hans-Detlef Römermann, Fachhochschule Münster, Dipl.-Ing. Udo Zachert, Merck KGaA, für die freundliche Überlassung von Fotos und Abbildungen. Herzlicher Dank gebührt der Künstlerin VERO/Veronika Emendörfer, Darmstadt für die Gestaltung des Titelbilds.

Darmstadt, im November 2015

Norbert Krämer und Michael Rieth

Abkürzungen

A.

Aspergillus

AMG

Arzneimittelgesetz

AL

Aktionslimit

(action level)

AMWHV

Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung

AP

Aqua purificata

at

Atmosphäre

ATCC

American type culture collection

a

w

Wasseraktivität

B.

Bacillus

BAC

Benzalkoniumchlorid

BG

Berufsgenossenschaft Chemie

BI

Bioindikator

BIER

biological indicator evaluation resistometer

BP

British Pharmacopeia

, oder

bubble point

BSE

Bovine spongiforme Enzephalopathie

C.

Clostridium

oder

Candida

°C

Grad Celsius

CaSo

Casein-Sojamehl-Pepton

(tryptic soy

, TS)

CCIT

Container Closure Integrity Test

CDC

Centers for Disease Control and Protection

(amerikanische Gesundheitsbehörde in Atlanta, Georgia)

cft

cubic feet

CIP

cleaning in place

cm

Zentimeter

CSA

Casein-Sojamehl-Pepton-Agar

CSB

Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)

d

Tag oder Durchmesser

D.

Desulfotomaculum

DAB

Deutsches Arzneibuch

°dH

Grad deutsche Härte

D-Wert

dezimale Abtötungszeit (Destruktionswert)

DEHS

Diethylhexylsebacinsäure

DIN

Deutsche Industrie Norm

DoE

design of experiments

DQ

design qualification

DSMZ

Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen

E.

Escherichia

ELC

endotoxin limit concentration

ELISA

enzyme linked immune stimulation assay

EN

europäische Norm

EPA

Environmental Protection Agency

EtOH

Ethanol

EU

endotoxin unit

(= Endotoxineinheit)

F

0

Letalitätswert eines Sterilisationsverfahrens

FDA

Food and Drug Administration

G.

Geobacillus

GMP

good manufacturing practice

GVPC

Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximid

h

Stunde

HAA

haloacetic acids

HACCP

hazard analysis and critical control points

HDPE

Vliesstoff aus Polyethylen hoher Dichte

HEPA

high efficiency particulate airfilter

HPV

Herstellungsprozessvalidierung

HPW

highly purified water

ICH

International Council for Harmonisation

IfSG

Infektionsschutzgesetz

IPK

In-Prozess-Kontrolle

ISO

International Standardization Organization

IU

international unit

(= internationale Einheit)

JP

japanische Pharmakopöe

KBE

koloniebildende Einheiten (engl. CFU)

λ

Lysatempfindlichkeit Lambda

l

Liter

LAL

Limulus Amoebocyten Lysat

LF

laminar flow

(unidirektionale Verdrängungsströmung)

LKS

Luftkeimsammlung

(air sampling)

LPS

Lipopolysaccharid

LRW

low reagent water

(Endotoxinarnmes Wasser)

min

Minute

mm

Millimeter

μm

Mikrometer

μS

Mikrosiemens

MPN

most probable number method

NKG

nicht kondensierbare Gase

P.

Pseudomonas

OOL

out of limits

OOS

out of specification

Pa

Pascal

PAA

peracetic acid

(Peressigsäure)

PBS

phosphate-buffered saline

(phosphatgepufferte Kochsalzlösung)

PCD

process challenge device

PCR

polymerase chain reaction

(Polymerasekettenreaktion)

PDA

Parenteral Drug Association

PDE

permitted daily exposure

PE

Polyethylen

Ph. Eur.

Europäische Pharmakopöe

PP

Polypropylen

ppb

parts per billion

ppm

parts per million

PVC

Polyvinylchlorid

QRK

Qualitätsregelkarte

RABS

restricted area barrier system

RCA

reinforced clostridial agar

RD

Reindampf/Reinstdampf

REM

Rasterelektronenmikroskop

RKI

Robert Koch Institut

RRK

Reinraumklasse

RV

Reinigungsvalidierung

S.

Staphylococcus

s

Sekunde

Σ

Summe

SAL

sterility assurance level

SOP

standard operation procedure

(Standardarbeitsanweisung)

SPC

statistical process control

STA

slit-to-agar

t

Zeit oder Temperatur

TAMC

total aerobic microbial count

TOC

total organic carbon

THM

Trihalogenmethane

TSA

tryptic soy agar

TSB

tryptic soy broth

(oder

Bouillon)

TSE

transmissible spongiforme enzephalopathie

TÜV

Technischer Überwachungsverein

TVO

Trinkwasser-Verordnung

TYMC

total yeast and mould count

Upm

Umdrehungen pro Minute

USP

United States Pharmacopeia

VAH

Verband Angewandte Hygiene

VE

vollentsalzt

WfI

Wasser für Injektionszwecke

WHO

World Health Organization

VI

Vorbeugende Instandhaltung

Z.

Zygosaccharomyces

WL

Warnlimit (Warnlevel, engl.

alert level)

1Einleitung

In diesem Buch werden alle relevanten hygienischen Aspekte der Pharmaproduktion mit Schwerpunkt auf flüssige, sterile und nicht sterile Arzneiformen sowie auf feste Oralia beschrieben. Im Kapitel 2Hygiene in der Arzneimittelproduktion steht der Mitarbeiter im Vordergrund. Erläutert wird die medizinische Überwachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen und Guidelines (herausgegeben von WHO und EU). Des Weiteren werden Hygieneschulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt. Intensiv wird im Abschn. 2.1.6 auf den Menschen und seine Körperflora eingegangen. Abgeschlossen wird das Kapitel 2 von der pest control (Schädlingsbekämpfung).

Im Kapitel 3Herstellung flüssiger, steriler Arzneiformen wird auf das Zonenkonzept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring eingegangen. In der Herstellung der flüssigen, sterilen Arzneiformen wird zwischen aseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschieden. Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven) vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben. Im Teil Aseptische Herstellung werden verschiedene Indikationstests für die Filterintegrität diskutiert. Im Abschn. 3.5.2Qualifizierung eines Heißlufttunnels wird die mikrobiologische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen, die als Bioindikatoren eingesetzt werden, vorgestellt. Im Abschn. 3.6Media Fill wird ausführlich die Durchführung der Prozesssimulation dargelegt. Das Kapitel schließt ab mit einer grafischen Übersicht über die essenziellen Prozessschritte.

Kapitel 4Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen. Schwerpunkt ist hier der Konservierungsmittelbelastungstest mit mehreren Praxisbeispielen. Anhand eines Tropfenpräparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erläutert.

Im Kapitel 5Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit seinem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring für orale Darreichungsformen präsentiert. Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasseraktivität (aw), die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert. Vorgestellt werden Mikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte aw-Bereiche.

Kapitel 6 führt die Reinigungsvalidierung gemäß internationaler Vorschriften an. Die Akzeptanzkriterien werden vorgestellt. Beispielhaft werden die Durchführung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in der Wirkstoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschrieben.

Im Kapitel 7Verpackung Tabletten/Glas werden die Anforderungen für die Primärverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt. Weiterführende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelprüfung wird angegeben.

Im umfangreichen Kapitel 8Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeutischen Wasserqualitäten vorgestellt. Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikationen in Tabellen übersichtlich präsentiert. Auf die Besonderheiten des Musterzugs/Mustertransport für Wasserproben wird in den Abschn. 8.1.1 und 8.1.2 eingegangen. Die deutsche Trinkwasserverordnung einschließlich der neuen gesetzlich vorgeschriebenen Legionellenprüfung wird mit Praxisbeispielen beschrieben. Das Rouging-Phänomen wird in seiner Entstehung beschrieben und gängige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert. Als Praxisbeispiel wird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt. Im Abschn. 8.8Biofilme wird seine Entstehung erläutert und seine Bekämpfungsmaßnahmen werden vorgestellt. Eine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im Labor künstlich hergestellten Biofilms. Im Abschn. 8.9Qualifizierung von Wassersystemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigt und die kritischen Parameter diskutiert. Das Wasserkapitel schließt ab mit den Abschn. 8.10Six Sigma im Wassermonitoring und 8.11Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode. Diese PCR-Methode kann für die rasche Detektion von Mikroorganismen, insbesondere Bakterien, eingesetzt werden.

Kapitel 9Medien beschäftigt sich mit den in der pharmazeutischen Praxis eingesetzten Gasen, Schmier-, Reinigungs- und Desinfektionsmitteln. Im Abschn. 9.3.1 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigt.

Kapitel 10 listet alphabetisch über 50 Familien von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze und Hefen) auf, die häufig im Umgebungsmonitoring und als Kontaminanten identifiziert werden.

Am Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie eine Zusammenstellung wichtiger Formeln, die in der pharmazeutischen Praxis oft Anwendung finden.